Cort Johnson, Simmaron Research, 25 november 2019

Het immuunsysteem bij ME/cvs is een soort luchtspiegeling in de woestijn geweest. Gezien de manier waarop de ziekte begint en hoe de symptomen zich presenteren – wat zo sterk lijkt op het “ziektegedrag” dat door een infectie veroorzaakt wordt – lijkt het erop dat het immuunsysteem een belangrijke speler moet zijn in deze ziekte.

Krachtige immuunfactoren, cytokines genaamd, lijken betrokken te zijn bij ME/cvs, maar inconsistente resultaten hebben ervoor gezorgd dat ze elke keer, als een luchtspiegeling in de woestijn, wisten weg te glippen. (© Foto door TravelCoffeeBook van Pixabay)

Net als een luchtspiegeling in de woestijn lijken de krachtige aanvoerders van het immuunsysteem – de cytokines – keer op keer door onze vingers te glippen. Interessante bevindingen duiken op, om meteen weer onderuit gehaald te worden door een ander onderzoek.

Na meer dan dertig jaar onderzoek hebben we – volgens verschillende immuunreviews – nog akelig weinig vaste grond onder onze voeten op dit gebied. Een recente review suggereerde echter dat grotere studies eindelijk consistentere resultaten opleverden.

Nu hebben we het grootste “onderzoek” van allemaal – een metareview van eerdere cytokine (ontstekingseiwit)-studies – die ons een solide basis geeft, en nog wel vanuit een van de meest onverwachte plekken, Kings College in Engeland, dat beter bekend staat als het bastion van de cognitieve gedragstherapie.

De seniorauteur van dit artikel, de veel publicerende Anthony Cleare, heeft zich jarenland gefocust op de HPA-as in ME/cvs. Hij en de hoofdauteur, Rebecca Strawbridge, hebben een gemeenschappelijke interesse in de rol die ontstekingen spelen in problemen met de HPA-as en depressie. Strawbridges recent gepubliceerde paper over de effectiviteit van ontstekingsremmers bij depressie onderstreept duidelijk hoe vaak ontstekingen in plaats van psychologie aan de grondslag liggen van depressie.

De nogal nadrukkelijke titel van hun nieuwe paper “Ontstekingseiwitten zijn veranderd bij het chronisch vermoeidheidssyndroom – een systematische review en meta-analyse” leek aan te geven dat er iets veranderd was. ME/cvs is toch, in ieder geval deels, een ontstekingsziekte.

De review was breed: alle diagnostische criteria waren toegestaan en het belangrijkste uitsluitingscriterium was dat er geen sprake was van welke stimulatie dan ook; d.w.z. dit was een beoordeling van het immuunsysteem in rust. De 42 betrokken studies laten duidelijk zien hoe hard onderzoekers in dit kleine onderzoeksgebied hebben gezocht naar een immuungerelateerde oorzaak van ME/cvs.

De auteurs van de huidige paper gaven aan waarom het immuunsysteem zo’n aantrekkingskracht op dit gebied heeft gehad. “Fenomenologisch” merkten ze op, “wordt ME/cvs vaak beschreven als een ‘griepachtige ziekte’ en de diagnostische criteria lijken tot op zekere hoogte op de symptomen van ziektegedrag.” (Ziektegedrag beschrijft de symptomen die veroorzaakt worden door de hersenen gedurende een ontsteking (vermoeidheid, pijn, cognitieve problemen, etc.) die ertoe dienen om het individu te isoleren van de maatschappij – en daardoor dus de verspreiding van de ziekteverwekker te stoppen).

De review

De overgrote meerderheid van de studies gebruikten ofwel de Fukudacriteria ofwel de criteria uit 1994, opgesteld door de CDC. Beide criteria zijn grotendeels verworpen ten gunste van recentere criteria, maar er moet wel worden opgemerkt dat de meeste studies over ME/cvs – waaronder vele met positieve resultaten – een van deze definities gebruikten. (Slechts 8 van de 42 studies gebruikten de Canadese of Internationale criteria – die mogelijk hun eigen problemen hebben.)

Ondanks de ruime criteria (Oxford-definitie, CDC-definities inbegrepen) die gebruikt werden in de meeste studies, vond deze metareview feitelijk bewijs voor een inflammatoire toestand in ME/cvs. De auteurs stelden de hypothese dat de niveaus van pro-inflammatoire cytokines en van acutefase-eiwit significant hoger zouden moeten zijn bij mensen met ME/cvs dan de controles, en ziedaar, dat waren ze inderdaad.

Cytokines en andere ontstekingseiwitten zetten het immuunsysteem aan (of uit). Hoge niveaus van pro-inflammatoire cytokines zorgen voor een ontsteking. © http://www.scientificanimations.com/wiki-images/ [CC BY-SA 4.0]

Ongeveer 22 cytokines/immuunfactoren werden onderzocht in 42 studies daterend van 1989 tot 2016. De review suggereerde dat ongeveer een kwart van deze onderzochte immuunfactoren in ME/cvs verhoogd zijn.

Verhogingen van twee cytokines (tumornecrosefactor-alfa (TNF-a), C-reactief proteïne (CRP)), die beide uiteenlopende effecten hebben, suggereerden dat ME/cvs vergelijkbaar was met andere “chronische immuunaandoeningen” die een vergelijkbaar cytokineprofiel hebben.

Synchroniciteit

Ook een recent genexpressieonderzoek benadrukte zowel de TNF-α als de TGF-β. Sterker nog, dat onderzoek identificeerde precieze reactiepaden geassocieerd met TNF- α die mogelijk het doelwit kunnen zijn in ME/cvs. Het feit dat deze cytokines opduiken in onafhankelijke onderzoeken suggereert dat we misschien eindelijk dichterbij de cytokines komen die een sleutelrol spelen in de vermoeidheid, pijn en andere symptomen van ME/cvs.

Cytokines die betrokken zijn bij het reguleren van ontstekingen (IL-2, IL-4 en TGF-β), bleken in het bijzonder betroffen te zijn. Drie cytokines (IL-6, IL-1 en IL-12) die betrokken zijn bij de vroege reactie op infectie (wat misschien suggereert dat virale reactivatie aanwezig was) waren veelal ook verhoogd, maar waren minder consistent verhoogd. Gezien de hypothese dat immuunuitputting in de loop van de tijd voorkomt bij ME/cvs, is het interessant dat er geen trends gevonden werden met verlaagde cytokineniveaus.

Een onmogelijke opdracht

De auteurs merkten op dat sommige vergelijkbare (maar niet dezelfde) bevindingen gevonden zijn bij fibromyalgie en depressie, en dat het lastig is om te onderscheiden wat er door wat veroorzaakt wordt, gezien deze drie aandoeningen gelijktijdig kunnen voorkomen. Hierbij opmerkend dat vermoeidheid gevonden wordt bij zowel ME/CVS als bij depressie, en dat ontstekingen “invaliderende vermoeidheid” kunnen veroorzaken, raden de auteurs toekomstige onderzoekers aan om de omvang van aanwezige depressies duidelijker af te bakenen. Activiteitenniveaus en geneesmiddelengebruik – die beide de HPA-as of het immuunsysteem kunnen beïnvloeden – moeten in kaart gebracht worden.

De review merkte ook op, net als Elzakkers eerder vernietigende recente review van cytokinestudies, dat het meten van cytokines zo’n beetje een onmogelijke opdracht is. De niveaus fluctueren constant en kunnen beïnvloed worden door activiteitenniveaus, voeding, geneesmiddelengebruik, gewicht, leeftijd, geslacht en “talloze andere factoren”.

Het is bijvoorbeeld duidelijk dat activiteitenniveaus, voeding, geneesmiddelengebruik – allemaal factoren die de cytokinebevindingen zouden kunnen scheeftrekken – waarschijnlijk anders zullen zijn bij ME/cvs-patiënten. Daardoor zouden die factoren op zichzelf al de veranderde niveaus kunnen verklaren. Daarbij kunnen nog een heleboel andere factoren (ernst en duur van de ziekte, uitlokkende factoren, ziektegeschiedenis, monsterafname, verwerking, opslag) de cytokineniveaus veranderen.

Gezien het feit dat maar weinig studies over ME/cvs de meeste van deze factoren meenamen in hun onderzoek (en meestal verouderde criteria gebruikten), lijkt het opmerkelijk dat de review überhaupt consistente resultaten heeft gevonden.

Een pleidooi voor een cytokinestudie (de ultieme cytokinestudie)

En weer, voor de zoveelste keer, lijkt het erop dat de auteurs afsluiten met een pleidooi voor grotere, strenger gecontroleerde studies. De auteurs lijken te pleiten voor één grote, ultieme cytokinestudie. Dat onderzoek zou patiënten in groepen onderverdelen, alle verstorende factoren beoordelen en dan de patiënten gedurende langere tijd volgen (longitudinale studie).

De auteurs hoopten “vurig” dat een grote, rigoureuze cytokinestudie de cytokines zou kunnen identificeren die met geneesmiddelen bestreden kunnen worden.

Een zeer grote studie die gebruik maakt van de beste criteria die er zijn, zou definitieve immuunbiomarkers kunnen ontdekken en de weg vrijmaken voor mogelijke behandelingen. Het groeiende aantal biologische medicijnen die ontwikkeld worden om zich op specifieke cytokines te richten, zorgt ervoor dat de geneesmiddelenwereld mogelijk veel zou kunnen betekenen voor ME/cvs.

Dr. Klimas is het er zeker mee eens. Haar studies met Enbrel (samen met mifepristone) bij ME/cvs en GWI geven aan dat ze al een doelwit denkt te hebben gevonden. Enbrel is, interessant genoeg, gericht op TNF-α – een van de cytokines die volgens de review verhoogd zijn bij ME/cvs.

Helemaal aan het einde van het artikel laten de auteurs hun typisch Britse reserve toch een beetje los en verklaarden dat ze “vurig” wachten op betere onderzoeken zodat ze een meer omvattende meta-analyse kunnen uitvoeren – en de rol die ontstekingseiwitten spelen bij ME/cvs, beter kunnen begrijpen.

Zouden het kunnen dat we misschien maar één of twee hele grote, rigoureuze en uitgebreide cytokinestudies verwijderd zijn van een het vinden van een door de FDA-goedgekeurd geneesmiddel dat velen zou kunnen helpen? Deze review zal zeker ondersteuning bieden voor dergelijke studies.

© Simmaron Research. Vertaling Noëlle, redactie Zuiderzon en Abby, ME-gids.

Inflammatory proteins are altered in chronic fatigue syndrome—A systematic review and meta-analysis

Rebecca Strawbridge, Maria-Laura Sartor, Fraser Scott, Anthony J.Cleare

https://doi.org/10.1016/j.neubiorev.2019.08.011

Highlights

• 42 studies meta-analysed, testing 20 proteins between patients with CFS and controls.
• Patients had higher levels of 5 cytokines than controls (TNF, IL-2, IL-4, TGFb, CRP).
• Group differences were not significant for 12 proteins.
• Results are heterogeneous but provide some support for an inflammatory role in CFS.

Abstract

Immune dysfunction has been posited as a key element in the aetiology of chronic fatigue syndrome (CFS) since the illness was first conceived. However, systematic reviews have yet to quantitatively synthesise inflammatory biomarkers across the literature.

We undertook a systematic review and meta-analysis to quantify available data on circulating inflammatory proteins, examining studies recruiting patients with a CFS diagnosis and a non-affected control group.

Results were meta-analysed from 42 studies. Patients with CFS had significantly elevated tumour necrosis factor (ES = 0.274, p < 0.001), interleukin-2 (ES = 0.203, p = 0.006), interleukin-4 (ES = 0.373, p = 0.004), transforming growth factor-β (ES = 0.967, p < 0.001) and c-reactive protein (ES = 0.622, p = 0.019). 12 proteins did not differ between groups.

These data provide some support for an inflammatory component in CFS, although inconsistency of results indicates that inflammation is unlikely to be a primary feature in all those suffering from this disorder. It is hoped that further work will elucidate whether there are subgroups of patients with clinically-relevant inflammatory dysfunction, and whether inflammatory cytokines may provide a prognostic biomarker or moderate treatment effects.

© Strawbridge et al., 2019.