Een blog over het door teken overgedragen Krim-Congo-hemorragische-koorts virus (CCHFV) is misschien niet wat je verwacht op een website over het chronischevermoeidheidssyndroom (ME/cvs), fibromyalgie (FM), langdurige COVID. Terwijl CCHFV een groot probleem is in Afrika, het Midden-Oosten en Azië, is het dat niet in Noord-Amerika of Europa. Een recente studie suggereert echter dat het misschien niet uitmaakt waar een virus vandaan komt als het gaat om postvirale ziekten.
Met dank aan Kajsa voor het opdiepen van dit onderzoek – anders had ik het nooit gezien. Het enige woord in de titel “Systems-level temporal immune-metabolic profile in Crimean-Congo hemorrhagic fever virus infection” [Temporeel immuun-metabool profiel op systeemniveau bij infectie met het Krim-Congo-hemorragische-koortsvirus”] dat een aanwijzing geeft voor de inhoud is het woord “temporeel”: de onderzoekers volgden de CCHFV-patiënten in de tijd en dat maakte het verschil.
De studie
In dit Zweeds/Brits/Turkse onderzoek lijken de Zweedse (Karolinska-Instituut) en Britse onderzoekers diep in de biologie te hebben gedoken, terwijl de Turkse onderzoekers voor de zieke patiënten zorgden. Goed van de Zweedse Onderzoeksraad voor het financieren van een interessante studie.
Met een sterftecijfer variërend van 5% (Turkije) tot wel 50% in sommige Afrikaanse landen, is CCHVF een nare ziekte die het coronavirus – althans in sommige landen – doet lijken op een relatieve peulschil. Alle patiënten in dit onderzoek werden in het ziekenhuis opgenomen en hadden koorts plus hoofdpijn (97%), spierpijn (93%), zwakte (90%) en misselijkheid en/of braken (70%). Bij de helft van de patiënten werd een of ander bloedingsprobleem waargenomen.
Deze studie beoordeelde de transcriptomica (genexpressie) van immuuncellen van 30 gehospitaliseerde patiënten en 30 gezonde controles vanaf het begin van de infectie tot ongeveer een maand later. Er werden enkele gegevensanalyses op hoog niveau gebruikt, waaronder netwerkgebaseerde systemen, analyse, digitale celkwantificering (DCQ) en temporele pathogene veranderingen door tijdreeksclustering.
Bevindingen
De resultaten waren fascinerend. De gebruikelijke verdachten – voornamelijk aangeboren immuuncellen (myeloïde cellen, monocyten, NK-cellen, neutrofielen, dendritische cellen en T-cellen) – kwamen tijdens de infectie in overvloed naar voren, maar het echte hoogtepunt zat in de metabole bevindingen.
De energiebehoefte steeg in de vroege stadia van de infectie en creëerde een “hypermetabole toestand” in de immuuncellen terwijl ze hun motoren opvoerden om de ziekteverwekker te bestrijden. De verhoging van de ATP-productie, het verhoogde gebruik van aminozuren en een verschuiving naar de oxidatie van vetzuren tijdens de infectie toonden aan dat de cellen onder enorme energie- en cellulaire stress stonden.
De patiënten van wie de immuuncellen de metabole eisen niet konden bijhouden, werden gedwongen om zich te wenden tot alternatieve anaerobe energieroutes (glycolyse/pyruvaatmetabolisme) om energie te genereren. Deze patiënten waren er slechter aan toe – wat suggereert dat het onvermogen van hun cellen om de juiste hoeveelheden energie te genereren, resulteerde in een meer ernstige ziekte.
Die vroege hypermetabole periode had zijn prijs. Dertig dagen later, nadat de ziekteverwekker blijkbaar was overwonnen (of grotendeels was overwonnen), suggereerden verschillende bevindingen dat hun immuuncellen niet waren hersteld. Hun energieproductie (glycolyse, TCA-cyclus, OXPHOS) daalde zo sterk dat de onderzoekers concludeerden dat er een “energieverstoring” had plaatsgevonden en dat ze zich in een staat van “metabole insufficiëntie” bevonden.
De patiënten zagen er zo uit. De overgrote meerderheid van de patiënten (83%) ervoer vermoeidheid die sterk genoeg was om hun dagelijkse activiteiten te belemmeren, waardoor de auteurs concludeerden dat ze zich in een postvirale vermoeidheidstoestand bevonden. Naast vermoeidheid werden pijn in het bewegingsapparaat (75%), anorexia (50%), gewichtsverlies (50%), hoofdpijn (38%), hartkloppingen (38%) en zweten (38%) gevonden.
De auteurs concludeerden dat “metabole herbedrading tijdens de herstelfase mogelijk leidt tot postvirale vermoeidheid”. Toen ze het chronischevermoeidheidssyndroom (ME/cvs) in de mix brachten, merkten ze op dat de verschillende virale infecties (denguevirus (knokkelkoorts), SARS-CoV-2, het westnijl-, ebola- en marburgvirus) allemaal neuropsychiatrische symptomen veroorzaken (vermoeidheid/zwakte, hoofdpijn, duizeligheid, pijn aan het bewegingsapparaat en cognitieve en slaapstoornissen) die vergelijkbaar zijn met die van ME/cvs. (Ze hadden meer ziekteverwekkers kunnen noemen: herpesvirussen, Giardia, Coxsackie B).
Omdat het onderzoek 30 dagen duurde, weten we niet of de metabole veranderingen behouden bleven of dat ze geassocieerd werden met de ontwikkeling van “langdurige CCHF”.
De metabole herbedrading die werd waargenomen bij deze patiënten met een kortere duur lijkt echter een afspiegeling te zijn van die bij mensen met ME/cvs en langdurige COVID; d.w.z. neerwaartse regulatie van aerobe energieproductie en toegenomen gebruik van een vuile brandstofbron – aminozuren.
Recapitulatie
Hier hebben we dus een interessant scenario. In de acute of vroege fase van de infectie ervaren de immuuncellen een dramatische toename in de vraag naar energie – een vraag die de cel metabolisch herconfigureert, waardoor de ATP-productie toeneemt via de OXPHOS-route in de mitochondriën en er meer vetzuren en aminozuren worden verbrand.
Hoe effectiever de immuuncellen zijn in het voldoen aan hun energiebehoefte, hoe beter ze de infectie kunnen bestrijden en hoe beter de patiënten eraan toe zijn. Bij sommige mensen raken de cellulaire energiereserves uitgeput en nemen ze hun toevlucht tot een alternatieve energiebron (pyruvaat/glycolyse). Mensen in deze groep zijn vaak zieker.
Tijdens de herstelfase werden de energieproducerende reactiepaden neerwaarts gereguleerd – maar niet tot normale niveaus – neerwaarts gereguleerd tot het punt van “metabole insufficiëntie”. Op dit moment, ongeveer 30 dagen na de oorspronkelijke infectie, meldden veel patiënten dat ze moe zijn, pijn hebben, niet goed kunnen slapen, cognitieve problemen hebben, enz.
De belangrijkste bevinding is dat het allemaal om energie draait! Hoe goed iemand een ziekteverwekker kan afweren, hangt af van het vermogen van de immuuncellen om grote hoeveelheden energie te produceren. Als de immuuncellen dat niet goed kunnen, worden ze zieker.
De grote vraag is natuurlijk waarom de immuuncellen zich 30 dagen of zelfs jaren later in een hypometabole toestand bevinden bij ME/cvs.
Het postvirale energieverlies
Een soortgelijk energieverlies kan optreden in de NK-, T- en B-cellen bij ME/cvs. Het ME/cvs-onderzoek van Vishnu Shankar (niet gepubliceerd) suggereerde dat overbelaste mitochondriën in T-cellen werden afgebroken en hoge niveaus van vrije radicalen/reactieve zuurstofcomponenten vrijgaven. Deze hoge niveaus beschadigden vervolgens de mitochondriën – wat nog meer oxidatieve stress veroorzaakte – en mensen met ME/cvs in een vicieuze cirkel bracht. Mark Davis suggereerde zelfs dat het wegzuigen van energie uit de immuuncellen energie uit de hersenen zou kunnen onttrekken, wat resulteert in hersenmist.
Iets soortgelijks is mogelijk aan de hand in de B-cellen. Uit een studie uit 2018 bleek dat deze cellen ook metabolisch opnieuw bedraad waren. Hoe meer glycolyse werd gebruikt om energie te produceren en hoe groter de lactaatproductie (een bijproduct van glycolyse), hoe waarschijnlijker het was dat de B-cellen bij ME/cvs-patiënten in een “naïeve” of minder actieve functionele staat bleven. Een studie uit 2024 suggereerde dat de B-cellen bij ME/cvs zich voortsleepten. Eenmaal gestimuleerd vertoonden de B-cellen van ME/cvs-patiënten lagere mitochondriale massa’s dan de gezonde controlecellen en ook zij gingen essentiële aminozuren gebruiken voor energie.
In een andere postpathogene aandoening – chronische Lyme (PTLDS) – bracht een metabolomische studie veranderingen aan het licht in een reeks factoren (glycerofosfolipidenmetabolisme, galzuur, carnitine) die globaal betrokken zijn bij vetzuurmetabolisme en energieproductie. De auteurs merkten de dramatische overlap op tussen PTLDS en ME/cvs:
De in deze studie geïdentificeerde klassen van metabolieten zijn vergelijkbaar met die beschreven bij patiënten met het chronischevermoeidheidssyndroom (CVS). Vergelijkbaar met onze bevindingen zijn veranderingen in het glycerofosfolipiden-, aromatische en aminozuren met een vertakte keten-, carnitine-, galzuur-, vetzuur- en sfingolipidenmetabolisme beschreven in onderzoeken waarbij patiënten met ME/cvs betrokken waren.
Er lijkt vroeg in een infectie iets te gebeuren waardoor het vermogen (of de behoefte?) van deze immuuncellen om energie te produceren, wordt aangetast. Het kan zijn dat ze zich terugtrekken om schade te vermijden, ook wel Naviaux’ Dauer-voorstel genoemd, en/of dat ze te beschadigd zijn om goed te functioneren. In elk geval is het opzienbarend om energieproblemen te zien opduiken in zoveel immuuncellen.
Gezien de kennis die we hebben over ME/cvs en langdurige COVID, is zoiets wel logisch. In een volgende blog “What’s Up Doc?” zal Nancy Klimas opmerken dat het immuunsysteem zoveel reservesystemen heeft dat er meerdere treffers nodig zouden zijn om de virale reactivatie die wordt gevonden bij ME/cvs en langdurige COVID, te laten plaatsvinden.
De auteurs van de CCHRF-paper eindigden met de volgende uitspraak: “Een beter begrip van het immunometabole mechanisme van postvirale vermoeidheid bij CCHF-patiënten kan therapeutische doelen identificeren voor een beter en sneller herstel.” Men vraagt zich af of de zin niet beter zou luiden “Een beter begrip van het immunometabole mechanisme van postvirale vermoeidheid kan therapeutische doelen identificeren voor een beter en sneller herstel”.
De kernpunten
- Een blog over het Krim-Congo-hemorragische-koortsvirus (CCHFV) (CCHFV) dat door teken wordt overgedragen, is misschien niet wat je verwacht op een website over ME/cvs, fibromyalgie (FM) en langdurige COVID. Een recent onderzoek suggereert echter dat het misschien niet uitmaakt waar een ziekteverwekker vandaan komt als het gaat om postvirale ziekten.
- CCHFV – een grote bedreiging in Afrika, het Midden-Oosten en Azië – kan in sommige delen van Afrika een hoog sterftecijfer veroorzaken. Dit Zweeds/Turkse onderzoek beoordeelde de genexpressie van immuuncellen om te bepalen hoe de immuuncellen van gehospitaliseerde CCHFV-patiënten in de loop van de tijd op de infectie reageerden.
- De energiebehoefte steeg in de vroege stadia van de infectie en creëerde een “hypermetabole toestand” in de immuuncellen terwijl ze hun energie opvoerden om de ziekteverwekker te bestrijden. De verhoging van de ATP-productie, het verhoogde gebruik van aminozuren en de verschuiving naar vetzuuroxidatie tijdens de infectie toonden aan dat de cellen onder enorme energie- en cellulaire stress stonden.
- Het vermogen om energie op te wekken was cruciaal: patiënten van wie de cellen alternatieve energiebronnen moesten gebruiken om het virus te bestrijden, waren zieker.
- Die vroege hypermetabole periode had zijn prijs. Dertig dagen later, nadat de ziekteverwekker blijkbaar was overwonnen (of grotendeels was overwonnen) suggereerden verschillende bevindingen dat er zich een “energieverstoring” had voorgedaan en dat de immuuncellen van de patiënt zich in een staat van “metabole insufficiëntie” bevonden.
- Ondanks het feit dat ze het virus blijkbaar hadden bevochten, had de overgrote meerderheid van de patiënten (83%) last van vermoeidheid en pijn en velen hadden ook last van gewichtsverlies, hoofdpijn, hartkloppingen en zweten; met andere woorden, ze verkeerden in een toestand van postvirale ziekte die vergelijkbaar was met de toestand die werd gezien bij ME/cvs en langdurige COVID.
- De auteurs concludeerden dat “metabole herbedrading” d.w.z. problemen met de cellulaire energieproductie “mogelijk leidt tot postvirale vermoeidheid” en merkten op dat veel verschillende virale infecties (knokkelkoorts, SARS-CoV-2, het westnijl-, ebola- en marburgvirus) symptomen veroorzaken (vermoeidheid/zwakte, hoofdpijn, duizeligheid, pijn aan het bewegingsapparaat en cognitieve en slaapstoornissen) die lijken op die van ME/cvs.
- De belangrijkste bevinding is dat als het gaat om postvirale ziekten, het allemaal te maken kan hebben met het vermogen (of onvermogen) van onze cellen om energie te produceren. Er bleek vroeg in de infectie iets te gebeuren dat de energieproductie 30 dagen later beïnvloedde. Hoewel we niet weten of dit probleem blijft bestaan, lijken de bevindingen van dit onderzoek naar het Krim-Congovirus erg op wat we zien bij aandoeningen zoals langdurige COVID en ME/cvs.
- Er zijn aanwijzingen gevonden voor uitputting van NK-, T- en B-cellen bij ME/cvs en een recente Stanford-presentatie toonde aan dat overbelaste mitochondriën in T-cellen van ME/cvs-patiënten werden afgebroken waardoor ze hoge niveaus van vrije radicalen/reactieve zuurstofcomponenten vrijgaven. Metabolomische studies in een andere postvirale ziekte – het syndroom van de ziekte van Lyme na behandeling – hebben ook problemen met energieproductie benadrukt.
- De grote vraag is wat er tijdens de infectie gebeurt om de energieproducerende elementen van de cel te vernietigen, waardoor deze uitgeput raakt.
© Health Rising, 30 april 2024. Vertaling admin, redactie NAHdine, ME-gids.
_Virus_(40689899455).jpg){kind=link}