Cort Johnson , Health Rising | 30 juli 2017 

Er was een tijd dat de HPA-as [de Hypothalamus-Pituitary-Adrenal-as ofwel de Hypothalamus-Hypofyse-Bijnier-as, n.v.d.r.] ‘het van het’ was voor het chronisch vermoeidheidssyndroom. Er zijn meer studies gedaan naar het krachtige glucocorticoïde hormoon cortisol dan naar andere factoren bij ME/cvs en het is niet zo moeilijk te begrijpen waarom. Cortisol speelt niet alleen een grote rol bij de stress-respons en in het voorzien van de energiebehoefte van het lichaam, maar het is ook een belangrijke immuunregulator. De lage cortisolniveaus in ME/cvs leken perfect te passen; niet alleen rapporteerden personen met ME/cvs gevoelens van opgedraaid maar moe zijn, hun immuunsysteem leek ook precies in de verwachte richting te zijn verschoven.

De triggers die ME/cvs voor velen deden beginnen, zouden epigenetische veranderingen kunnen veroorzaken.

De cortisolniveaus bleken echter slechts licht verlaagd, en dan nog alleen in de ochtend, wat aangeeft dat de cortisol als zodanig niet het probleem was bij een ziekte die zo invaliderend is als ME/cvs. Andere studies gaven echter aan dat misschien andere problemen bestaan in de geweldig complexe HPA-as. Een studie die een gereduceerde responsiviteit op cortisol liet zien, suggereerde dat cortisolniveaus misschien niet laag hoeven te zijn om significante problemen te doen ontstaan.

Broderick’s model suggereerde toen dat HPA-as-problemen waarschijnlijk een grote rol spelen in deze ziekte. Zoals met de meeste metingen bij ME/cvs, lijkt het dat grove metingen zoals cortisolniveaus niet veel zeggen. Je moet iets stimuleren of zien hoe het samenwerkt, of zien hoe het netwerk verankerd is om het echte verhaal te zien.

Oh Canada Oh Canada

Dat is precies wat Patrick McGowan heeft gedaan. McGowan komt uit Canada – nog een land met een soort van Dr. Jekyll en Mr. Hyde-achtig verhaal omtrent ME/cvs. Canada, natuurlijk, gaf licht aan de Canadese Consensus Criteria – de meest invloedrijke criteria in ME/cvs’ recente verleden, en de eerste criteria die postexertionele malaise aangaven als een onderscheidend symptoom. (Bruce Carruthers, de hoofdauteur van de Criteria, is recent gestorven.)

Canada heeft ME/CVS tevens enkele notabele onderzoekers opgeleverd, zoals Patrick McGowan, Lasker Award winnaar Mark Houghton, de data-analysten en modelmakers van Dr. Klimas’ Institute for Neuroimmune Studies’ Gordon Broderick and Travis Crawhord, David Patrick en ook enkele prominente artsen: Dr. Byron Hyde, Dr. Bested, Dr. Kerr, Dr. Eleanor Stein en anderen.

Canada had ook haar Dr. Jekyll en Mr. Hyde-achtige kant. Brits Columbia heeft een van de zeldzame centra voor ME/cvs (goed) waar Dr. Bested redelijk snel ontslag nam (slecht). Canada gaf ook een subsidiepakket vrij voor ME/CVS (goed) en zette toen iemand aan het hoofd/roer van de beoordeling van de aanvragen die niet in ME/cvs geloofde (slecht).

McGowan, die voor het eerst in aanraking kwam met ME/CVS via een beurs van Solve ME/CVS Initiative, benadrukte in zijn eerdere studie over epigenetica immuunveranderingen. Daarna scoorde McGowan een grote subsidie van een privé stichting. Nu heeft hij samen met Wilfred de Vega, zijn doctoraatsstudent van de University of Toronto,, en Suzanne Vernon (die ME/cvs aan McGowan introduceerde) een fascinerende studie uitgebracht.

*********

De Studie

Epigenetic modifications and glucocorticoid sensitivity in Myalgic Encephalomyelitis/ Chronic Fatigue Syndrome (ME/CFS) Wilfred C. de Vega 1,2, Santiago Herrera 1,6, Suzanne D. Vernon 5,7 and Patrick O. McGowan 1,2,3,4. Medical Genomics (2017) 10:11 DOI 10.1186/s12920-017-0248-3

[Epigenetische veranderingen en glucocorticoïde gevoeligheid in myalgische encefalomyelitis/ chronisch vermoeidheidssyndroom (ME/CVS)]

Onderdeel van de manier waarop ervaringen worden opgenomen in onze biologie is door middel van directe wijzigingen in de werking van onze genen. Dit is een onderdeel van wat is uitgegroeid tot een paradigmaverschuiving in de manier waarop biologen naar ontwikkeling kijken. Patrick McGowan.

De studie onderzocht potentiële epigenetische wijzigingen in 480.000 loci in de PBMC (immuuncellen) van ongeveer 75 ME/cvs- patiënten (die voldoen aan de Fukuda en de Canadase criteria, n.v.d.r.) en gezonde controles. Dat was al een heel goed project, maar wat daarna kwam was veel beter. De Vega en McGowan stimuleerden en onderdrukten glucocorticoïde genen, en gecontroleerden deze vervolgens om te zien of epigenetische aanpassingen een factor waren.

Epigenetisch onderzoek verkent veranderingen die invloed hebben op welke genen worden uitgedrukt of niet uitgedrukt. Het blijkt dat genetica veel ingewikkelder is dan eerst gedacht. We hebben een genetisch sjabloon dat ongewijzigd blijft gedurende ons leven, maar andere factoren kunnen wijzigen welke genen worden uitgedrukt of niet. Het is alsof wij in de tijd evolueren tot heel andere mensen.

Epigenetica is met name belangrijk voor ME/cvs vanwege de triggers die vaak geassocieerd worden met het begin ervan. Elke gebeurtenis, elke infectie, krachtige stress of toxine heeft het potentieel om iemands epigenetica te veranderen– en derhalve het aan of uitschakelen van enkelen van hun genen. Als u op zoek bent naar een soort systeemreset – het plotseling en permanent wijzigen van iemands biologie – zou een door infectie geactiveerde epigenetische verandering dit doel zeer waarschijnlijk kunnen vervullen.

Resultaten

Uit de studie bleek dat ongeveer 12.000 of 2½% van de epigenetische loci veranderd waren in de ME/cvs- patiënten in vergelijking met de controles. Een lineaire regressieanalyse die aangaf dat de epigenetische veranderingen impact hebben op de kwaliteit van leven van ME/cvs- patiënten, suggereerde dat McGowan inderdaad iets klinisch belangrijks had gevonden.

Een reactiepadanalyse gaf aan dat de epigenetisch gemodificeerde genen meestal een rol speelden in de cellulaire regulatie en stofwisselingsroutes (neuronale celontwikkeling, signaaltransductie, metabole regulatie en transcriptieregulatie). McGowans studie is, uiteraard, slechts de laatste in een reeks van onderzoeken naar metabolisme in ME/cvs. Het onderzoek suggereert dat een epigenetische gebeurtenis (infectie?, toxine?, stress?) de mogelijkheid van de immuuncellen om energie te produceren wellicht heeft afgezwakt in ME/cvs-patiënten.

Metabole problemen dagen weer op.

Naast de vanzelfsprekende opwinding over het eventueel vinden van een sleutelfactor (lage energieproductie) dat zo goed lijkt te passen bij ME/cvs, wordt de keten van studies met metabole bevindingen gekenmerkt door de uiteenlopende manieren waarop conclusies worden getrokken. Van eerdere genexpressiestudies tot aan McGowans epigenetische studie, de Naviaux en Armstrong metabolomica bevindingen, de Stanford mitochondriale studie of de Workwell bewegingsstudies – onderzoekers lijken te cirkelen rond hetzelfde fascinerend eenvoudige en tevens dwingende idee: dat afgezwakte energieproductie achter de vermoeidheid, postexertionele malaise en andere problemen van ME/cvs zit.

Hoe de energieproblemen ontstaan is nog niet duidelijk. Citerend uit Maes’ werk- en daarmee ook Shungu’s- suggereert McGowen dat oxidatieve stress erbij betrokken moet worden. Shungu’s dubbele bevindingen van zowel verminderde niveaus van antioxidanten (glutathion) en verhoogde niveaus van vrije radicalen in de hersenen van ME/cvs- patiënten, zijn op zichzelf genoeg reden om het vermogen tot energieproductie in de immuuncellen van ME/cvs-patiënten te belemmeren.

De subgroep van overgevoelige glucocorticoïde

De glucocorticoïde gevoeligheidstest suggereerde dat er twee soorten ME/cvs bestaan: een subset van de patiënten reageert overdreven op glucocorticoïden zoals cortisol, terwijl de andere subset normaal reageert.

Diverse analyses suggereerden dat dertien loci of plekken die epigenetische veranderingen hadden ondergaan, te maken hadden met de glucocorticoïde overgevoelige groep – een bevinding waarvan McGowan verklaarde dat deze met voorzichtigheid moet worden behandeld. De functie van zeven van deze plekken was onduidelijk, maar van de zes anderen was twee derde betrokken, opnieuw, bij het cellulaire metabolisme (bijvoorbeeld de productie van energie).

Gegeven hoe belangrijk glucocorticoïden zijn voor immuunregulatie, is het mogelijk dat McGowan een immuungerelateerde deelverzameling van ME/cvs- patiënten heeft ontdekt. De gevonden overgevoeligheid – voor een T-cel-mitogeen – suggereert ook dat T-cellen zich wellicht misdragen – ze werden lang veronachtzaamd in ME/cvs maar nu intens bestudeerd door Mark Davis, die naar verluidt iets heeft gevonden, en door Dervya Unutmaz van het Jackson Hole lab.

Een eerdere studie vond dat T-cel cytotoxiciteit, zoals NK-cel cytotoxiciteit, verlaagd was. Zowel Ron Davis en Dr. Koroshetz van NINDS, wezen onlangs op de spannende voorlopige T-cel- bevindingen van Mark Davis’ lab aan Stanford. Gezien Derya Unutmaz’ expertise in T-cellen is het mogelijk dat de T-cel-gegevens hem ook hielpen zijn grote NIH-beurs te krijgen. Zou het kunnen dat McGowan de epigenetische aanpassingen achter de bevindingen van Davis en Unutmaz heeft ontdekt?

Indien McGowans werk wordt gevalideerd, zou dit erop kunnen duiden dat er ergens iets gebeurd is (een infectie, toxine, stressor) dat het cellulaire metabolisme in zowat iedereen met ME/CVS belemmert. Daarbij komt dat bij sommige mensen het immuunsysteem niet goed wordt geregeld. McGowans resultaten zouden ook kunnen verklaren waarom de HPA-as resultaten zo slap waren (ze bevatten niet de juiste patiënten). Het zou uiteindelijk ook biomarkers kunnen bieden voor de subset die gevoelig is aan glucocorticoïden.

De volgende stap is om te zien of de glucocorticoïdegevoeligheid in het “echte leven” voorkomt: in gewijzigde mRNA- en proteïneniveaus bij aanvang, en vervolgens nadat de cellen zijn beïnvloed door glucocorticoïde stressoren en/of door inspanning.

Als dat lukt, dan heeft McGowan misschien een doelwit gevonden dat kan worden aangepakt met medicijnen. Doelwitten zijn precies waaraan het tot nu toe ontbreekt in de grote studies van “omics” (metabolomica, genomica, proteomica). Deze complexe studies kunnen grote hoeveelheden data doorzoeken om belangrijke reactiepaden of groepen van genen te identificeren, maar het goud aan het einde van de regenboog voor ME/cvs-patiënten zijn specifieke doelwitten waarvoor medicijnen kunnen worden gevonden of ontwikkeld.

Dat is wat er tot nu toe ontbrak, met uitzondering van Bob Naviaux. Naviaux is uniek omdat zijn metabolomicaresultaten wijzen op een hypothese, een doel én een geneesmiddel (Suramin). Binnenkort verschijnt er een blog over de spannende resultaten van de kleine autismestudie van Naviaux.

© Health Rising. Vertaling tanto, redactie Abby, eindredactie Zuiderzon, ME-gids.

Epigenetic modifications and glucocorticoid sensitivity in Myalgic Encephalomyelitis/ Chronic Fatigue Syndrome (ME/CFS)

Wilfred C. de Vega, Santiago Herrera, Suzanne D. Vernon and Patrick O. McGowan

BMC Medical Genomics BMC series – open, inclusive and trusted 2017 10:11

https://doi.org/10.1186/s12920-017-0248-3

Abstract

Background

Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome (ME/CFS) is a debilitating idiopathic disease characterized by unexplained fatigue that fails to resolve with sufficient rest. Diagnosis is based on a list of symptoms and exclusion of other fatigue-related health conditions. Despite a heterogeneous patient population, immune and hypothalamic-pituitary-adrenal (HPA) axis function differences, such as enhanced negative feedback to glucocorticoids, are recurring findings in ME/CFS studies. Epigenetic modifications, such as CpG methylation, are known to regulate long-term phenotypic differences and previous work by our group found DNA methylome differences in ME/CFS, however the relationship between DNA methylome modifications, clinical and functional characteristics associated with ME/CFS has not been examined.

Methods

We examined the DNA methylome in peripheral blood mononuclear cells (PBMCs) of a larger cohort of female ME/CFS patients using the Illumina HumanMethylation450 BeadChip Array. In parallel to the DNA methylome analysis, we investigated in vitro glucocorticoid sensitivity differences by stimulating PBMCs with phytohaemagglutinin and suppressed growth with dexamethasone. We explored DNA methylation differences using bisulfite pyrosequencing and statistical permutation. Linear regression was implemented to discover epigenomic regions associated with self-reported quality of life and network analysis of gene ontology terms to biologically contextualize results.

Results

We detected 12,608 differentially methylated sites between ME/CFS patients and healthy controls predominantly localized to cellular metabolism genes, some of which were also related to self-reported quality of life health scores. Among ME/CFS patients, glucocorticoid sensitivity was associated with differential methylation at 13 loci.

Conclusions

Our results indicate DNA methylation modifications in cellular metabolism in ME/CFS despite a heterogeneous patient population, implicating these processes in immune and HPA axis dysfunction in ME/CFS. Modifications to epigenetic loci associated with differences in glucocorticoid sensitivity may be important as biomarkers for future clinical testing. Overall, these findings align with recent ME/CFS work that point towards impairment in cellular energy production in this patient population.

Keywords

Chronic fatigue syndrome Myalgic encephalomyelitis Epigenetics Dna methylation Glucocorticoid Hpa axis Immune cells