Dysautonomia International. Vertaling ME-gids.
Australische onderzoekers hebben een spannende, nieuwe studie uit over epigenetische bevindingen in Posturaal Orthostatisch Tachycardiesyndroom (POTS). Het is erg ingewikkeld, maar hier is een eenvoudige versie van hun bevindingen, door Dysautonomia International. NET is een gen dat het norepinefrine transporteiwit (NET) maakt. Dit eiwit helpt onze autonome zenuwen met het recycleren van norepinefrine, een substantie die zenuwen gebruiken om berichten naar elkaar te sturen. Als er niet genoeg NET-eiwitten gemaakt worden, wordt er minder norepinefrine gerecycleerd, en sijpelt er meer van door in de bloedstroom. Dit verhoogt het algeheel van het sympathische zenuwstelsel, wat tot POTS-symptomen kan leiden of ze verslechteren.
De Australische onderzoekers hebben gevonden dat het NET-gen “stilgelegd” wordt (niet genoeg NET-eiwit maakt) bij sommige POTS-patiënten. De studie bevatte 9 POTS-patiënten.
De onderzoekers denken dat dit “stilleggen” gebeurt omwille van een complex epigenetisch mechanisme. Epigenetisch verwijst naar factoren die de genexpressie regelen zonder een verandering in het gen zelf.
De onderzoekers namen witte bloedcellen af van POTS-patiënten, die verminderd NET-eiwit hadden, en behandelden de cellen met vorinostat, een medicijn dat erom bekend staat het epigenetische mechanisme dat wordt gevonden, terug te draaien. Wanneer de witte bloedcellen van POTS-patiënten met vorinostat behandeld waren, steeg het gehalte van het NET-proteïne, wat erop wijst dat het epigenetisch mechanisme behandelbaar is!
Nu alsjeblieft niet de deur uitrennen en zelf proberen aan een dosis vorinostat te geraken. Het is een serieus geneesmiddel dat gebruikt wordt om lymfoom te behandelen dat een aantal vrij nare bijwerkingen kan veroorzaken, en we weten nog niet hoe het werkt bij POTS-patiënten, als het al werkt. Er zijn misschien andere geneesmiddelen of niet-farmacologische behandelingen die ook het epigenetisch mechanisme kunnen omkeren.
We hebben hoop dat dit tot meer onderzoek zal leiden, en misschien op een dag tot nieuwe behandelopties voor een subgroep of alle POTS-patiënten.
Sprekend van meer onderzoek…als je tot zo ver gelezen hebt, zouden we jullie graag een geheim verklappen. We plannen een NET epigenetische studie voor de jaarlijkse conferentie in 2017 met onderzoekers aan drie grote autonome laboratoria, omdat we NET epigenetische data nodig hebben van een grotere groep van patiënten. Details komen binnenkort!
© Dysautonomia International. Vertaling Zuiderzon, redactie NAHdine en tanto, ME-gids.
https://insight.jci.org/articles/view/90183
NET silencing by let-7i in postural tachycardia syndrome
Abdul Waheed Khan, Mark Ziemann, Susan J. Corcoran, Harikrishnan K.N, Jun Okabe, Haloom Rafehi, Scott S. Maxwell, Murray D. Esler, and Assam El-Osta
First published March 23, 2017 | Received: September 14, 2016 | Accepted: February 8, 2017
Abstract
While strongly implicated in postural tachycardia syndrome (POTS), considerable controversy exists regarding norepinephrine transporter ( NET) loss of function. POTS is characterized by the clinical symptoms of orthostatic intolerance, lightheadedness, tachycardia, and syncope or near syncope with upright posture. Abnormal sympathetic nervous system activity is typical, of a type which suggests dysfunction of the NET, with evidence that the gene responsible is under tight epigenetic control. Using RNA of isolated chromatin combined with massive parallel sequencing (RICh-seq) we show that let-7i miRNA suppresses NET by methyl-CpG-binding protein 2 (MeCP2). Vorinostat restores epigenetic control and NET expression in leukocytes derived from POTS participants.
JCI Insight. 2017;2(6):e90183. doi: 10.1172/jci.insight.90183.
http://www.dysautonomiainternational.org/page.php?ID=253
Epigenetisch onderzoek in studie naar POTS
Dysautonomia International. Vertaling ME-gids.
De studie tijdens de conferentie van 2017 zal geleid worden door Dr. Satish Raj, een lid van de Medische Adviesraad van Dysautonomia International. Dr. Raj is een universitair docent Cardiale Wetenschappen aan de Universiteit van Calgary en een adjunct universitair docent Geneeskunde aan de Vanderbilt University. “Met deze studie willen we de epigenetische bevindingen van Professor Murray Esler en collega’s aan het Baker IDI Heart & Diabetes Institute bevestigen in een grotere groep van POTS-patiënten, en we willen een gemakkelijkere screeningsmethode voor deze epigenetische afwijking valideren met behulp van een bloedtest in plaats van de huidige benadering, een aderbiopt, die niet beschikbaar is buiten een paar grote onderzoekscentra,” legt Dr. Raj uit.
Wat is NET?
Norepinefrine transporteiwit (NET) is een pomp die de zenuwen helpt met het recycleren van norepinefrine, een catecholamine die boodschappen tussen zenuwen overbrengt. Norepinefrine wordt vrijgegeven door het zenuwuiteinde tot naar de synaps (de ruimte tussen de zenuw). Een deel van de norepinefrine wordt opgenomen door de alfa en beta-adrenerge receptoren op de tweede zenuw. Een deel van de norepinefrine wordt terug gerecycleerd tot naar de eerste zenuw door de NET-eiwitpomp. De overblijvende norepinefrine lekt in de bloedstroom. Onderzoekers denken dat sommigen POTS-patiënten een NET-tekort hebben waardoor er te veel norepinefrine in hun bloedstroom lekt, wat resulteert in POTS-symptomen.
Geschiedenis van NET-onderzoek in POTS
In 2000 ontdekten onderzoekers van Vanderbilt een mutatie op het SLC6A2-gen , die het norepinefrine transporteiwit (NET) in een POTS-patiënt encodeert. Deze mutatie was geassocieerd met een tekort van NET-eiwit, een overvloed van norepinefrine het bloed en symptomen van POTS. De onderzoekers dachten dat deze mutatie ook bij anderen POTS kon veroorzaken. Echter, na het testen van vele andere POTS-patiënten voor deze mutatie over een periode van jaren, werd deze NET-mutatie nooit in een andere familie gevonden.
In 2008 publiceerden onderzoekers van het Baker IDI Heart & Diabetes Research Institute in Melbourne, Australië, onder leiding van Profesoor Murray Esler, een paper die keek naar de NET-eiwitexpressie in POTS-patiënten. Met behulp van aderbioptsen die rijk geïnnerveerd zijn met sympathische zenuwen, vond het Baker IDI team dat sommige POTS-patiënten verminderde of bijna geen NET-eiwit hadden in hun sympathische zenuwen, zelfs hoewel hun NET-gen geen mutatie had. Dit suggereerde dat het probleem niet het gen was, maar de manier waarop het gen getranscribeerd is om het NET-eiwit te maken.
In 2012 deed de Baker IDI-groep een grotere studie op zoek naar het identificeren van het NET-transcriptieprobleem. Bij het bestuderen van de sympathische zenuwen in aderbiopten vonden ze verschillende epigenetische wijzigingen die een impact hebben op het transcriptieproces dat een functioneel NET-tekort veroorzaakte bij sommige POTS-patiënten.
Image Credit: Bayles R et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2012;32:1910-1916 .
In 2017 stelde de Baker IDI-groep studies van een kankergeneesmiddel voor die zich mogelijk richten op het epigenetisch mechanisme dat gezien wordt bij sommige POTS-patiënten. Als onderdeel van dit werk volgen ze de NET-expressie met behulp van een bloedtest voor het messenger RNA (mRNA) dat voor NET codeert. Dit mRNA wordt gewonnen uit volledig bloed, en vereist geen invasieve weefselbiopsie.
Het gebruik van mRNA analyse uit volledig bloed voor de bepaling van de NET-expressie biedt meerdere voordelen boven de aderbiopsie, inclusief het gemak van collectie en minder trauma voor de patiënt. Tot op heden is het niet aangetoond dat NET mRN bloedtesten correleren met NET-functie.
Over de studie tijdens de conferentie van 2017
Dysautonomia International nodigde onderzoekers uit om voorstellen in te dienen om een onderzoeksstudie naar POTS uit te voeren op de jaarlijkse conferentie van 2017. Ze ontvingen talrijke voorstellen voor onderzoek van hoge kwaliteit. Dit project werd geselecteerd na review van alle voorstellen door hun Medische Adviesraad, Patiëntenadviesraad, een onafhankelijke arts en patiëntenexperts die niet in hun raad zitten. Om de onafhankelijkheid van het reviewproces te handhaven, maakten de aanvragers en reviewers die aangesloten waren bij het instituut van de aanvragers, geen deel uit van het reviewproces.
Onderzoekers van de Vanderbilt University zullen 150 POTS-patiënten en gezonde controles van 13 tot en met 80 jaar uitnodigen om vrijwillig deel te nemen aan een studie die hun catecholaminegehalte in het bloed en de urine zal vergelijken met hun mRNA uit volledig bloed, en ze zullen ook andere informatie verzamelen. Als we kunnen aantonen dat mRNA-analyse uit volledig bloed op een betrouwbare manier de NET-expressie bepaalt en dat dit correleert met NET-functie (catecholaminegehaltes), is het onze hoop dat dit zal leiden tot een mRNA bloedtest die uiteindelijk beschikbaar zou zijn voor klinisch gebruik in de beoordeling van POTS-patiënten.
De studie is alleen toegankelijk voor personen die geregistreerd zijn voor de conferentie in 2017 van Dysautonomia International. De studie zal plaatsvinden op zaterdag en zondag tijdens de conferentie en zal ongeveer 30-45 minuten in beslag nemen voor de studievrijwilligers.
De studie zal bevatten:
- Een online enquête
- Een gedetailleerde medische geschiedenis
- Een lichamelijk onderzoek dat de orthostatische vitale parameters bevat en een bepaling van de gewrichtshypermobiliteit
- Bloedtesten (minder dan 2 theelepels bloed) die zal screenen op catecholamines in het plasma in zowel liggende als staande positie, NET mRNA, en bloed dat bewaard zal worden voor toekomsitge analyses van hormonen, peptiden en cytokines.
- Een ochtendurinestaal
Dysautonomia International zal een webcollege hosten met Dr. Raj op 21 juni 2017 (tussen 1 en 2u ‘s nachts Belgisch/Nederlandse tijd) om meer informatie over de studie te verstrekken voor degene die geïnteresseerd zijn om deel te nemen, en voor degene die meer willen leren over de relevantie van NET in POTS-onderzoek in het algemeen. Geregistreerde conferentiegasten zullen ook een e-mail met informatie over de studie ontvangen vóór de conferentie, en de onderzoekers zullen beschikbaar zijn om vragen te beantwoorden voor geïnteresseerde studiedeelnemers op vrijdagavond tijdens de conferentie.
© Dysautonomia International. Vertaling Zuiderzon, redactie tanto, ME-gids.
