Dit is het vakbladartikel dat we nodig hadden. Dat langdurige COVID een reëel en ernstig probleem is, staat vast. Artikelen in de media wijzen vaak op de gelijkenis tussen het ME/cvs en langdurige COVID. Bovendien hebben Avindra Nath en de Long COVID Alliance veel ophef gemaakt over ME/cvs en langdurige COVID. Het is echter moeilijk te zeggen of de brede onderzoeksgemeenschap de boodschap heeft begrepen.
Het is belangrijk voor ons dat onderzoekers dit snappen. We gaan een hoop leren over langdurige COVID, en als langdurige COVID verandert in zijn versie van ME/cvs, gaan we een hoop leren over “door COVID uitgelokte ME/cvs”. Dat is geweldig, maar het is niet noodzakelijkerwijs hetzelfde als leren over ME/cvs.
De eerste subsidiemogelijkheden voor langdurige COVID financieren meestal grote studies die langdurige COVID-patiënten volgen en bestuderen op manieren die we nauwelijks hadden kunnen bedenken, en zullen zeker indrukwekkende inzichten verschaffen in “door COVID uitgelokte ME/cvs”. Latere studies zullen nog meer opleveren. Neem klinische proeven. We zijn er niet in geslaagd om de NIH klinische studies in ME/cvs te laten ondersteunen, maar de NIH hebben zich wél al geëngageerd voor klinische studies – waarschijnlijk zeer grote klinische studies – naar langdurige COVID.
We hebben echter dringend behoefte aan studies die ook de andere langdurig zieke patiënten onderzoeken – de 1-2 miljoen mensen in de VS die al jaren ME/cvs hebben. De enige vermelding van ME/cvs die ik kon vinden in de subsidiebeschrijvingen van de NIH voor langdurige COVID, dook op in de 14-pagina’s tellende (!) lijst van FAQ’s die de subsidiebeschrijvingen begeleidde. Daarin werd gevraagd: “Zou de vorming van een ME/cvs-subcohort aanvaardbaar zijn om diepgaande fenotypische vergelijkingen mogelijk te maken?” d.w.z. is het mogelijk om dit subsidiegeld te gebruiken om mensen met ME/cvs te vergelijken met de langdurige COVID-patiënten?
Ik denk dat het antwoord ja was. De auteurs verwachtten dat het “onderzoekersconsortium” (wat dat ook moge zijn) protocollen en deelstudies zou ontwikkelen die ME/cvs-patiënten (niet noodzakelijk ME door COVID) zouden vergelijken met de langdurige COVID-patiënten.
“We verwachten dat aanvragers zullen voorstellen om specifieke hypotheses in de totale groep en subgroepen van PASC-deelnemers [postacute sequelae van COVID-19, n.v.d.r.] aan te pakken en dat het onderzoekersconsortium een algemeen protocol en deelstudies zal ontwikkelen om deze vragen aan te pakken.”
Dat was goed om te horen. Maar toch werd in een subsidiekans die financiering biedt voor studies die het risico op het ontwikkelen van andere ziekten beoordelen, de ziekte niet vernoemd die het meest in verband wordt gebracht met langdurige COVID – chronisch vermoeidheidssyndroom. (Het omvatte wel dysautonomie, neurocognitieve stoornissen, en inspanningsintolerantie).
Dat deed een paar alarmbellen rinkelen. De gloednieuwe website RECOVER (Researching COVID to Enhance Recovery, Onderzoeken van COVID om Herstel te Verbeteren) van de NIH die gisteren opdook, deed hen echter voorlopig het zwijgen opleggen. (RECOVER is de nieuwe naam die aan het NIH-initiatief gegeven is om langdurige COVID te bestuderen). ME/cvs, in een of andere vorm, werd tweemaal genoemd op de kleine website van één pagina.
Een van de vier FAQ’s op de pagina vroeg of het onderzoek naar langdurige COVID ook de miljoenen Amerikanen met postvirale ziekten zal helpen. RECOVER verklaarde: “Het kan ook bijdragen tot een beter begrip van andere postvirale syndromen, zoals het chronisch vermoeidheidssyndroom en auto-immuunziekten of aandoeningen waarbij het immuunsysteem van het lichaam gezonde cellen aanvalt.” RECOVER meldde ook dat de studies naar langdurige COVID deelnemers zullen omvatten van “reeds bestaande door NIH ondersteunde studies van andere ziekten en aandoeningen“.
Dat was goed, maar nu komt de taak om de onderzoeksgemeenschap bekend te maken met de vele intrigerende inzichten die ME/cvs-onderzoekers hebben blootgelegd. Zoals Emily Taylor van het Solve ME/CFS Initiative gisteren zei in haar toespraak tijdens Community Advocacy (parafraserend), “We willen niet dat onderzoekers naar landurige COVID het wiel opnieuw uitvinden – we willen dat ze gebruiken wat we hebben geleerd om vooruit te sprinten.”
De paper
Wat hen zal helpen om dat te bereiken, is het wetenschappelijk artikel “Insights from Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome May Help Unravel the Pathogenesis of Post-Acute COVID-19 Syndrome” [Inzichten van van ME/cvs zullen de pathogenese van postacuut COVID-19-syndroom helpen ontrafelen]. Dit is het eerste artikel in een vakblad, voor zover ik weet, dat expliciet de potentieel belangrijke rol beschrijft die ME/cvs-onderzoek zou kunnen spelen in het begrijpen van langdurige COVID. Het zal ook zeker een openbaring zijn voor velen. De paper werd geschreven door Anthony Komaroff, al lange tijd ME/cvs-pleitbezorger en onderzoeker, en de “virusjager” in hoogsteigen persoon, Ian Lipkin.
Het artikel valt meteen met de deur in huis door onderzoekers eraan te herinneren dat langdurige COVID gewoon de laatste en grootste is in een lange rij van postinfectieuze ziekten. Opmerkend dat de infecties “goed gedocumenteerd” waren, gaven de auteurs een lijst van 16 pathogene gebeurtenissen (Epstein-Barrvirus, humaan cytomegalovirus, humane herpesvirussen 6A en 6B, SARS-COV-1, Ebolavirus, westnijlvirus, denguevirus, Ross Rivervirus, Borrelia burgdorferi, enterovirussen, humaan parvovirus B19, Mycoplasma pneumoniae, Giardia lamblia, Coxiella, en Candida sp.), waarvan is aangetoond dat zij postinfectieuze ziekten veroorzaken.
Bovendien vermeldden ze een nieuwe en, zo blijkt, een zeer actuele uitlokker, die opmerkelijk genoeg naar voren is gebracht door een lid van de ME/cvs-gemeenschap, – een verblijf op een intensievezorgafdeling [IC]. In een reeks blogs op Health Rising, en vervolgens in een reeks vakbladartikelen met Lars Larson en Jonas Bergquist, identificeerde Dominic Stanculescu voor de eerste keer de mogelijke verbanden tussen het post-IC-syndroom en ME/cvs.
“Neither Dying, nor Recovering”: Learning from ICUs to Solve ME/CFS and Fibromyalgia – A Synopsis [in het Engels]
Oorzaken
Vervolgens identificeerden Komaroff en Lipkin inzichten van ME/cvs die langdurige COVID zouden kunnen helpen verklaren.
De darmen – De darmen zijn een intrigerende plaats om naar te kijken gezien hun rol in het reguleren van het immuunsysteem (en hun mogelijke verband met zeer ernstige ME/cvs). Naast groeiend bewijs van ontregelde darmflora, suggereren studies dat een verhoogde permeabiliteit van de darmwand ervoor kan zorgen dat darmbacteriën in de bloedsomloop terecht kunnen komen.
Het immuunsysteem – verschillende problemen met het immuunsysteem zijn naar voren gekomen (NK- en T-celwerking; verhoogde pro-inflammatoire cytokinen), problemen met T-celregulatie, verhoogde autoantilichaamniveaus), waarbij de auteurs zich richten op het verschijnen van immuunuitputting in de loop van de tijd.
Metabolomica – geen enkel gebied is intrigerender bij ME/cvs dan het metabolisme. De auteurs identificeerden drie belangrijke bevindingen:
- verminderde energieproductie (ATP) uit vetzuren, glucose, aminozuren en zuurstof met verlaagde aminozuurgehalten
- een algemene hypometabole toestand, gekenmerkt door verlaagde niveaus van de meeste metabolieten, zoals voorkomt bij dieren in winterslaap.
- redoxonevenwicht – verhoogde niveaus van vrije radicalen/verlaagde niveaus van antioxidanten.
Neurologisch – waarbij wordt opgemerkt dat als depressie voorkomt bij ME/cvs, het een gevolg is van de ziekte, en het er geen risicofactor voor is. De auteurs wijzen op de vele neurologische bevindingen waaronder: cognitieve problemen, overgevoeligheid voor pijn, functionele tekorten aangetoond door fMRI’s, wijdverspreide neuro-inflammatie, verstoorde werking van de HPA-as, ontregelde werking van het autonome zenuwstelsel (AZS), verhoogde niveaus van auto-antilichamen die het AZS aanvallen, verlaagde anaerobe drempel, verhoogd melkzuur en andere problemen gevonden in tweedaagse inspanningsstudies, en dat er meer hersengebieden geactiveerd moeten worden tijdens cognitieve taken.
Een verband met langdurige COVID?
We zijn nog maar net begonnen met het leren over langdurige COVID, maar er zijn al enkele mogelijke verbanden opgedoken. Naast de grote overlapping in symptomen, suggereren de gemengde resultaten van pogingen om bewijs te vinden van het virus in het centrale zenuwstelsel dat de symptomen waarschijnlijk veroorzaakt worden door de “gastheerreactie op het virus en de microvasculaire schade” die daaruit voortvloeit – en niet door de directe effecten van het virus. Zij zijn namelijk van mening dat het virus waarschijnlijk veel van zijn schade toebrengt via zijn effecten op het vaatstelsel (bloedvaten). De wijdverspreide “micro-infarcten” die in COVID-19 werden aangetroffen, zouden kunnen bijdragen tot de cognitieve problemen die werden aangetroffen.
Deze bevindingen alleen al vertonen veel potentiële overlappingen met ME/cvs, waarbij verschillende studies suggereren dat met name de microcirculatie verstoord is. Wirth en Scheibenbogen hebben voorgesteld dat vasculaire problemen de sleutel zijn tot ME/cvs.
Could Poor Microcirculation Be Causing Chronic Fatigue Syndrome (ME/CFS)? [in het Engels]
Het is intrigerend dat die “micro-infarcten”, gevonden in langdurige COVID, erg lijken op één van de eerste neurologische bevindingen bij ME/cvs – de wijdverspreide hyperintensiteiten in witte stof die meer dan 30 jaar geleden gevonden werden in de hersenen van ME/cvs-patiënten.
Het kernprobleem bij ME/cvs
Wat verbindt al deze problemen met elkaar? Bob Naviaux glimlachte zeker toen hij de “Hoogleraar Geneeskunde aan de Leerstoel Simcox-Clifford-Higby van Harvard Medical School” (Anthony Komaroff) en de internationaal erkende viroloog (Ian Lipkin) – met een vinger recht naar zijn hypothese over celgevaarreactie en hibernatie zag wijzen.
Dat zal zeker enkele ogen openen. Men kan zich afvragen hoeveel langdurige COVID-onderzoekers het idee hebben gehad dat een hypometabole respons en “hibernatie” langdurige COVID zouden kunnen helpen verklaren? Waarschijnlijk niet veel.
De auteurs stelden dat de “ongecontroleerde aanhoudende reactie” op een stressor een celgevaarreactie van de cellen op cellulair niveau en een “geïntegreerde stressrespons” op organisatieniveau in gang had gezet. Die aanhoudende reactie zette ME/cvs-patiënten in een winterslaapachtige toestand waar “essentiële energieverbruikende processen” werden “teruggedrongen” – waardoor slechts kleine hoeveelheden energie overbleven om te worden gebruikt voor de basis van het in stand houden van het leven.
Zij speculeerden dat neuronen in de hypothalamus de “sloomheid” hadden veroorzaakt die bij ME/cvs en langdurige COVID wordt aangetroffen. De hypothalamus verbindt het zenuwstelsel met het endocriene systeem, en reguleert zowel de HPA-as als het autonome zenuwstelsel. Door zijn link met het limbisch systeem zou het kunnen bijdragen tot een brede waaier van symptomen waaronder vermoeidheid, metabole problemen, problemen met het autonome zenuwstelsel, cognitieve en slaapproblemen, overgevoeligheden, enz.
Zij zijn niet de enigen die hun focus leggen op de lagere delen van de hersenen. In 2014, na haar bijdrage aan het ME/CVS-panel van het Institute of Medicine, stelde Lucinda Bateman voor dat een “limbische encefalitis” of ontsteking in de lagere hersenen (hypothalamus, thalamus, en hypofyse) waarschijnlijk veel van de symptomen van ME/cvs uitlokte.
A Mystery No Longer? The Big Picture Emerging In Chronic Fatigue Syndrome? Dr. Bateman Talks [in het Engels]
In 2018 opperde Angus Mackay, een andere ME/cvs-patiënt en onderzoeker, dat ontsteking ervoor zorgde dat de paraventriculaire nucleus (PVN) van de hypothalamus een geïntegreerde stressrespons in gang zette bij ME/cvs.
Komaroff en Lipkin stelden voor dat de “vermoeidheidsnucleus” in de hypothalamus waarschijnlijk werd geactiveerd door ontstekingen in de hersenen.
A Novel Neuroinflammatory Paradigm for Chronic Fatigue Syndrome (ME/CFS) [in het Engels]
Neuro-inflammatie
Maar waar komt die neuro-inflammatie in hemelsnaam vandaan? Komaroff en Lipkin suggereerden dat ze ofwel direct veroorzaakt wordt door infectie of letsel, ofwel indirect door ontsteking in het lichaam, of door autoantilichamen (zoals die gevonden door Scheibenbogen). (Directe infectie lijkt onwaarschijnlijk, maar het zou kunnen).
Er moet op worden gewezen dat Jarred Younger in een door ME Research UK gefinancierde studie nagaat of immuuncellen van het lichaam hun weg vinden naar de hersenen.
Invasion: The Source of the Neuroinflammation in Chronic Fatigue Syndrome? [in het Engels]
Belangrijkste componenten
Helaas heeft het artikel – een preprint – schijnbaar geen sectie “Openstaande Vragen” , maar de auteurs eindigen door te benadrukken wat volgens hen de belangrijkste componenten van ME/cvs zijn – chronische ontsteking, onevenwicht in redox (oxidatieve stress)-, gebrekkig energiemetabolisme – en ze laten verschillende manieren zien waarop combinaties van deze factoren de symptomen bij ME/cvs zouden kunnen veroorzaken.
Ze beweren ook dat “de onderliggende biologie” van langdurige COVID “lijkt op die van andere postinfectieuze vermoeidheidssyndromen in het verleden, op het postkritiekeziektesyndroom en op ME/cvs – “het omvat het centrale en autonome zenuwstelsel en een aanhoudende, ontregelde immuun- en metabole reactie op één van meerdere infectieuze agentia”.
Ik kan me voorstellen dat het immuunsysteem bovenaan de lijst van verdachten staat van de meeste onderzoekers naar langdurige COVID. En niet zozeer de metabole respons, de winterslaap en het autonome zenuwstelsel. Laten we hopen dat dit artikel veel gelezen wordt en dat metabolisme en neuro-inflammatie een centrale plaats krijgen in het onderzoek naar langdurige COVID.
© Health Rising, 10 juni 2021. Vertaling Zuiderzon, redactie Abby, ME-gids.
