Eens in de zoveel tijd krijgen we in de wereld van het chronischevermoeidheidssyndroom (ME/cvs) een echt grote studie, en dit is er zo een. Ten eerste bekrachtigt en breidt het de bevindingen van eerdere, kleinere 2-daagse inspanningsstudies uit, en dat is heel belangrijk. De 2-daagse inspanningsstudies nemen immers een unieke plaats in, niet alleen voor ME/cvs, maar ook in de medische onderzoekswereld – en dat brengt problemen met zich mee.
Het is moeilijk om paradigma’s op hun kop te zetten, maar dat was het doel van de 2-daagse inspanningsstudies die de Workwell Foundation meer dan twee decennia geleden startte voor ME/cvs.
Zoek 2-daagse CPET op in PubMed en je vindt veel ME/cvs-onderzoeken en niet veel anders. Daar is een reden voor: de 2-daagse inspanningsstudies werden tientallen jaren geleden grotendeels stopgezet nadat onderzoekers tot de conclusie kwamen dat zelfs mensen met ernstige medische aandoeningen in staat waren om de resultaten van hun eerste dag op de tweede dag te herhalen. Het lijkt erop dat mensen, zelfs als ze erg ziek zijn, van dag tot dag dezelfde hoeveelheid energie kunnen produceren.
Dat was tenminste het idee totdat Staci Stevens en de Workwell Foundation in een baanbrekend onderzoek aantoonden dat dit niet het geval was voor ME/cvs. De resultaten waren zo schokkend dat de wereld van de inspanningsfysiologie ze in feite negeerde.
Sindsdien hebben ME/cvs-onderzoekers, meestal in kleine studies, getracht de oorspronkelijke bevindingen van Workwell te valideren, hoewel je het gevoel hebt dat ze buiten ME/cvs nooit echt ingang hebben gevonden. Aan de andere kant hebben we nooit een grote, echt rigoureus uitgevoerde 2-daagse CPET-studie gehad die gegarandeerd de aandacht zou trekken. Dat wil zeggen, tot nu dan.
De studie
Het onderzoek “Cardiopulmonaire en metabole reacties tijdens een 2-daagse CPET bij myalgische encefalomyelitis/chronischvermoeidheidssyndroom: vertaling naar overwegingen voor behandeling van een verminderd zuurstofverbruik tot een verslechterde toestand“, geleid door inspanningsfysioloog Betsy Keller, is zonder twijfel het grootste (en beste) 2-daagse cardiopulmonaire inspanningsonderzoek voor ME/cvs dat tot nu toe is uitgevoerd.
De 2-daagse CPET-test is uniek in die zin dat, terwijl 1-daagse CPET- en invasieve cardiopulmonaire inspanningsstudies ons kunnen vertellen wat er tijdens de inspanning gebeurt, de 2-daagse CPET-onderzoeken ons hebben kunnen laten zien hoe de inspanning van de ene dag het vermogen om de volgende dag energie te produceren beïnvloedt, d.w.z. het valideert postexertionele malaise op een fundamenteel niveau.
Deze onderzoeken – waarbij patiënten twee keer in twee dagen tot uitputting moeten trainen – moeten tot de moeilijkste behoren om voor elkaar te krijgen. Niet alleen moet de patiënt twee korte maar intensieve trainingssessies doen gedurende twee dagen – een grote uitdaging voor iemand met ME/cvs – maar als ze zich ver hebben moeten verplaatsen, zullen ze waarschijnlijk een aantal rustdagen moeten inplannen voordat ze kunnen terugkeren.
Deze restricties maakten de omvang en reikwijdte van deze studie (n=151 over 3 locaties – Ithaca College (Gerald Moore MD), Weill Cornell Medicine (Susan Levine MD), en Dr. John Chia – uitzonderlijk. De reden dat deze complexe studie – die zich over vier jaar uitstrekte – zo groot kon worden, was simpel: ze kreeg een zeer mooie NIH-financiering via Maureen Hansons Cornell ME/CFS Collaborative Research Center.
De beslissing van Maureen Hanson om regelmatig inspanningsstressoren te gebruiken in haar door de NIH gefinancierd centrum heeft zijn vruchten ruimschoots afgeworpen met deze studie en andere die het ME/cvs-vakgebied aanzienlijk vooruit hebben geholpen. Opnieuw zien we hoe waardevol de NIH-gefinancierde onderzoekscentra en NIH-gefinancierde studies kunnen zijn. Er zijn maar weinig groepen die studies financieren van de omvang en complexiteit die de NIH regelmatig financiert.
Rigoureuze inspanning
De auteurs deden veel moeite om de puntjes op de i te zetten. De patiënten voldeden aan de Canadese criteria voor ME/cvs en, wat belangrijk was, de gezonde controles waren sedentair. De hoofdauteur, Betsy Keller, had een ontmoeting met de inspanningstechnici om “het testprotocol te oefenen, de kalibrering te bevestigen en om de kwaliteitscontrole en -garantie op de lange termijn met biokalibrering van metabole meetsystemen op te zetten”.
Dit is belangrijk omdat CPET-machines erg gevoelig kunnen zijn. AI CoPilot meldde dat CPET-machines “zorgvuldig gehanteerd en juist gekalibreerd” moeten worden en gevoelig kunnen zijn voor zaken als “beweging van de patiënt, onjuiste plaatsing van sensoren en omgevingsomstandigheden”. CPET-apparaten moeten bijvoorbeeld worden gekalibreerd voor hoogte. Voor Betsy Keller en de inspanningsfysiologen bij Workwell (Staci en Jared Stevens in dit onderzoek) betekent kalibrering meestal dat de machines getest moeten worden met een menselijke proefpersoon met gekende waarden om er zeker van te zijn dat ze nauwkeurig meten.
Kortom, we kunnen ervan uitgaan dat de ME/cvs-patiënten echte ME/cvs-patiënten waren en dat de cardiopulmonaire inspanningstest correct is uitgevoerd.
Een beetje controverse
De twee belangrijkste ME/cvs-inspanningsgroepen in de VS – de Workwell/Keller-groep die samenwerkt met Maureen Hanson, en de groep van Dane Cook die samenwerkt met de CDC – liggen al jaren met elkaar in de clinch.
In het begin beweerde Workwell dat Cooks submaximale testprocedure: a) niet effectief was in het blootleggen van de aerobe beperkingen die gevonden worden bij ME/cvs; en b) ME/cvs-patiënten blootstelde aan verhoogde stressniveaus. Van zijn kant beweert Cook al bijna 20 jaar dat Workwell, Keller, Vermeulen, (iedereen behalve hij, eigenlijk) hun inspanningsresultaten verkeerd beoordeelden. Hun resultaten, beweerde Cook, moesten worden gematcht voor aerobe fitheid.
Cook kreeg soortgelijke resultaten als de andere studies totdat hij controleerde voor aerobe conditie. Toen hij dat eenmaal had gedaan – met name in een recent groot CDC-onderzoek naar lichaamsinspanning – verdwenen alle problemen met energieproductie…
Cook had een verklaring voor inspanningsproblemen bij ME/cvs, maar die was beduidend verschillend. Hij stelde dat metabole problemen op cellulair niveau de ademhalingspatronen van ME/cvs-patiënten verstoorden. Zijn bewering dat het vroege begin van de anaerobe energieproductie, het verminderde zuurstofverbruik, het verminderde vermogen om arbeid te verrichten enz. tijdens inspanning allemaal onjuist waren, raakte de kern van wat we dachten te weten over ME/cvs.
Zowel op fysiologisch als op persoonlijk niveau leken deze bevindingen zo logisch, maar hier zaten we met een probleem dat moest worden aangepakt – en dat deed dit onderzoek uiteindelijk, door te controleren voor aerobe fitheid.
Lees ook: A Gas Exchange Disease? Huge CDC Exercise Study Puts New Slant on ME/CFS
Waren de resultaten van de energiebeperking tijdens inspanning een statistische toevalstreffer of waren ze echt?
Resultaten
De eerste CPET
Uit dit onderzoek bleek dat ze uiteindelijk toch echt waren. Zelfs na controle voor aerobe fitheid, ontdekte de Keller-groep dat ME/cvs-patiënten tijdens inspanning over het algemeen een lagere capaciteit hadden om arbeid te verrichten, er korter over deden om een piekinspanning te bereiken, een verminderde ventilatoire functie, zuurstofverbruik, CO2-productie en zuurstoftoevoer hadden in vergelijking met de gezonde controles.
Met andere woorden, in tegenstelling tot de resultaten van Cook, bleek uit dit onderzoek dat ME/cvs-patiënten niet zoveel energie konden produceren, niet zoveel zuurstof konden gebruiken, het niet zo lang uithielden of niet zoveel werk konden verrichten als de sedentaire gezonde controles.
Wat geeft het? Keller et. al stelden dat Cook zijn eigen matchingsprobleem had. Ze merkten op dat ongeveer 10% van Cooks monsters mannen met vrouwen matchte en stelden daarom dat seksespecifieke verschillen in zuurstofdragend vermogen, bloedstromen, bloedvolume enzovoort ervoor konden gezorgd hebben dat Cook de verminderde niveaus van oxygenatie en energieproductie niet had vastgesteld.
Polsdruk
Vervolgens richtte de Keller-groep zich op de polsdruk: het verschil tussen de diastolische en systolische bloeddruk tijdens piekbelasting; dat wil zeggen het punt waarop de systemen van de deelnemers het meest belast werden. De polsdruk is een belangrijke indicator voor de gezondheid van hart en bloedvaten. Terwijl een verhoogde polsdruk kan wijzen op een verharding van de bloedvaten, kan een verlaagde polsdruk wijzen op problemen met de bloedstroom.
De verlaagde polsdruk die werd gevonden bij ME/cvs-patiënten suggereerde dat er sprake was van “totale perifere weerstand” (d.w.z. weerstand in de bloedvaten tegen bloedstromen). Een reeks bevindingen uit het verleden zou kunnen helpen verklaren waarom dit zo zou kunnen zijn bij ME/cvs. Hypoperfusie (het onvermogen om voldoende bloed te laten stromen), endotheeldisfunctie (problemen met de bloedvaten), verminderd slagvolume (bloed dat uit het hart stroomt), preload-falen [falen van de voorbelasting](onvermogen om het hart met voldoende bloed te vullen) en kleinere hartomvang zouden allemaal kunnen bijdragen aan problemen met de bloedstroom.
Dit suggereerde dat verminderde bloedstromen en zuurstoftoevoer bijdragen aan de verminderde energieproductie tijdens inspanning die ze vonden bij ME/cvs-patiënten. Met de focus op energiemetabolisme en bloedstromen zijn we weer terug waar we begonnen vóór de publicatie van het Cook-onderzoek.
Inspanningsvoorkeur?
Met het Cook-onderzoek klaarblijkelijk van de baan, namen ze vervolgens het Intramurale onderzoek van Nath onder handen. Ze merkten op dat de resultaten van het kleine CPET-gedeelte van de studie overeenkwamen met die van anderen en waren het eens met de conclusie van de auteur dat problemen met het autonome zenuwstelsel bijdroegen aan de resultaten, maar daar eindigden de overeenstemmingen.
Keller et al. noemden het gebruik van de Effort Preference Reward Test (EPRT) en de conclusie dat verminderde “inspanningsvoorkeur” bijdroeg aan de CPET-bevindingen “misleidend”. Ze merkten op dat de EPRIT-test was ontwikkeld voor depressie en dat de testresultaten nooit in hoge mate in verband zijn gebracht met zuurstof, en ze beweerden ook dat het kleine CPET-onderzoek (n=19) te kampen had met zijn eigen problemen met het matchen van patiënten (!).
De sprong van de resultaten met betrekking tot de inspanningsvoorkeur naar de conclusie van het onderzoek dat het probleem lag in gebroken signaalpaden in de hersenen en dat er niets mis was met de spieren, was een van de neteligere delen van het onderzoek. Het leek in tegenspraak met verschillende onderzoeken die spierproblemen hadden gevonden bij ME/cvs.
Keller et al. stelden dat problemen in de spieren (slechte signalering door problemen met de nervus vagus, ophoping van spiermetabolieten, schade aan de hersenstam) ook de verminderde spieractiviteit zouden kunnen verklaren die in de Nath-studie werd gevonden. Als we de zaken meer systemisch bekijken, stelden ze dat zowel een laag bloedvolume als een disfunctie van de bloedvaten de hersenstam het signaal zouden kunnen geven om inspanning bij ME/cvs af te remmen.
Bovendien laten hun CPET-onderzoeken geen afname in piekinspanning zien. In plaats daarvan stellen ze dat de vroege overgang van ME/cvs-patiënten naar de anaerobe energieproductie tijdens inspanning de training van nature zwaarder maakt voor hen.
De tweede CPET-inspanningstest
De resultaten van de tweede CPET-inspanningstest lagen in het verlengde van de resultaten van de eerste test. Van de al lage eerste inspanningstest gaven de resultaten (verdere verlagingen van piekarbeid (- 5,5%), tijd tot piekinspanning (- 6,6%), ventilatiemetingen (- 4,9% tot – 7,8%), hartslag (- 2,6%), O2-puls (- 4,0%) en rate-pressure product (- 3,4%) aan dat de eerste inspanningstest het vermogen van ME/cvs-patiënten om energie te produceren, inderdaad had aangetast.
Dit in tegenstelling tot de sedentaire maar gezonde controles die een normaal herstel van de inspanning vertoonden en geen verandering in energieproductie (piekzuurstofverbruik of piekarbeid).
Uit het onderzoek bleek ook dat de eerste trainingssessie het vermogen van het hart van ME/cvs-patiënten om normaal te reageren tijdens de tweede trainingssessie aantastte; d.w.z. de ME/cvs-patiënten (maar niet de gezonde controles) vertoonden chronotrope incompetentie.
In tegenstelling tot Cooks focus op piek-VO2 – die de maximaal aanwezige aerobe capaciteit beoordeelt (of iemands piekvermogen om energie te produceren) – hebben Workwell en Keller altijd het belang benadrukt van het beoordelen van ME/cvs-patiënten op hun ventilatie-/anaerobe drempel. Dit is het punt waarop iemand meer en meer vertrouwt op anaerobe energieproductie. Het is ook het punt waarop toxische bijproducten van anaerobe energieproductie pijn, vermoeidheid en andere symptomen beginnen te veroorzaken. Met andere woorden, het is het punt waarop mensen stoppen met zich in te spannen. In hun onderzoek bereikten ME/cvs-patiënten dat punt bij lagere niveaus van energieproductie, werkbelasting en hartslag.
Cook heeft zich meer toegespitst op de aerobe piekcapaciteit – het punt in de test waar iemand zijn maximale energieniveaus produceert. Die focus is enigszins logisch bij gezonde controles, maar negeert de mogelijkheid dat sommige mensen met ME/cvs normale of zelfs hoge piekniveaus van energie kunnen produceren op een bepaald punt in de test, maar deze niet kunnen aanhouden. Ik ken een ME/cvs-patiënt die een abnormaal hoge aerobe piekcapaciteit had, maar die zeer beperkt functioneert. Ze kan tijdelijk hoge hoeveelheden energie produceren, maar haar aerobe venster vermindert snel – waardoor ze erg verzwakt achterblijft.
Conclusie
De grootste en meest rigoureuze 2-daagse cardiopulmonaire test tot nu toe zorgde voor een aantal belangrijke dingen. Ten eerste valideerde het, hopelijk voor eens en altijd, het hoogst ongebruikelijke probleem met lichaamsbeweging dat mensen met ME/cvs hebben. Lichaamsbeweging maakt mensen bijna altijd sterker, maar bij mensen met ME/cvs doet intensieve lichaamsbeweging dat niet. In plaats daarvan beschadigt het hen. Bij geen enkele andere ziekte tot nu toe heeft een korte maar intensieve inspanning het energieproductiesysteem van een persoon op zijn kop gezet.
Deze bevinding verklaart natuurlijk mogelijk een heleboel over een ziekte die gekarakteriseerd werd als een “systemische inspanningsintolerantiestoornis”. Het helpt te verklaren waarom studies hebben aangetoond dat mensen met ME/cvs aanzienlijk minder functioneel zijn dan mensen met andere ernstige ziekten.
Ik kan me nog herinneren dat ik in 2009 stomverbaasd was over de eerste 2-daagse CPET-studie van Workwell. Het is waarschijnlijk nog steeds mijn meest opwindende ME/cvs-moment en ik herinner me levendig de titel van de blog die ik schreef “A Crack in the Foundation” [Een barst in de fundering]. Ik dacht, mijn god, dit is het! Alles gaat veranderen na dit onderzoek. De legitimering stond voor de deur en we zouden grootschalige studies te zien krijgen om meer te weten te komen over deze vreemde bevinding – maar dat gebeurde niet. De rest van de wereld werd niet wakker geschud.
Er is echter wel wat veranderd. ME/cvs-onderzoekers besloten meer 2-daagse studies te doen en nu hebben we eindelijk de grote studie die alle bezwaren van tafel veegt. Zal het dingen veranderen? Ik ben er zeker van. Hoe snel? Ik heb geen idee.
Ik denk echter dat het tijd is om alle pioniers te bedanken die zich jarenlang hebben ingezet om deze moeilijke tests nieuw leven in te blazen en zo de weg hebben vrijgemaakt voor dit onderzoek. Het zijn moedige mensen die het systeem hebben getrotseerd, misschien ten koste van zichzelf. Dus, heel erg bedankt Staci en Jared Stevens, Chris Snell, Mark VanNess en Todd Davenport (Workwell), bedankt Betsy Keller en haar Ithaca-groep, en Maureen Hanson (Cornell), bedankt aan het team van Van Campen, Rowe en Visser, bedankt Ruud Vermeulen en jouw groep, en bedankt, meer recent, aan Jong-Han Leem en zijn Koreaanse groep. (Met dank ook aan Yvette die me attendeerde op dit onderzoek en zo veel meer…)
We zullen zien wat er hierna gebeurt.
- Binnenkort deel 2 – de behandelaanbevelingen van de auteurs, rekening houdend met de lage energietoestand waarin mensen met ME/cvs zich bevinden.
De kernpunten
- Eens in de zoveel tijd krijgen we in de wereld van het chronischevermoeidheidssyndroom (ME/cvs) een echt groot onderzoek, en dit is er zo een. Ten eerste valideert en breidt het de resultaten uit van eerdere, kleinere 2-daagse inspanningsstudies en dat is heel belangrijk. De 2-daagse inspanningsstudies nemen immers een unieke plaats in, niet alleen voor ME/cvs, maar ook in de medische onderzoekswereld.
- Dit soort studies werden tientallen jaren geleden grotendeels stopgezet nadat onderzoekers concludeerden dat zelfs mensen met ernstige medische aandoeningen in staat waren om de resultaten van hun eerste dag te dupliceren op de tweede dag. Het lijkt erop dat mensen, zelfs als ze erg ziek zijn, in staat zijn om van de ene dag op de andere dezelfde hoeveelheid energie te produceren.
- Tenminste, dat dachten ze, totdat Staci Stevens en de Workwell Foundation in een baanbrekende studie aantoonden dat dit niet gold voor ME/cvs. De resultaten waren zo verbijsterend dat de wereld van de inspanningsfysiologie ze in wezen heeft genegeerd. Sindsdien zijn er kleinere onderzoeken gedaan, maar wat we echt nodig hadden was een MOOI, GROOT ONDERZOEK, en dat is er nu.
- Dankzij Maureen Hanson en haar door de NIH gefinancierde ME/cvs-onderzoekscentrum hebben we een mooie, grote, goed gefinancierde (door de NIH), rigoureus opgezette 2-daagse CPET-studie.
- Deze 2-daagse CPET-studies zijn van cruciaal belang omdat het de enige studies zijn die met zekerheid hebben aangetoond dat intensieve inspanning op de ene dag op de een of andere manier de energieproductie de volgende dag ondermijnt bij mensen met ME/cvs; m.a.w. ze valideren het symptoom van post-exertionele malaise bij ME/cvs.
- De studie komt op een goed moment. Een andere inspanningsfysioloog, Dane Cook, ontdekte dat na controle voor aerobe fitheid, alle problemen met energieproductie die de andere studies vonden, verdwenen – mogelijk de doodsteek voor een kernbegrip van ME/cvs.
- Deze studie, die gebruik maakte van sedentaire gezonde controles, nam Cooks uitdaging aan, maar na het controleren voor aerobe fitheid, vond het dezelfde energieproductieproblemen die de studies die Cook verwierp, hadden gevonden. Dat wil zeggen, wanneer mensen met ME/cvs gevraagd werd om een intensieve maar korte inspanning te leveren, konden ze niet zoveel energie produceren, niet zoveel zuurstof gebruiken, het niet zo lang volhouden en niet zoveel werk verzetten als de sedentaire gezonde controles.
- De auteurs stelden ook dat Cooks studie, die een aantal van zijn vrouwelijke met mannelijke deelnemers matchte, de bestaande energieproductieproblemen onderschatte.
- De “polsdruk”-resultaten suggereerden dat een verminderde bloedstroom en zuurstoftoevoer naar de spieren waarschijnlijk een belangrijke rol spelen in de inspanningsproblemen bij ME/cvs.
- De bevindingen van de tweede CPET-inspanningstest lagen in het verlengde van de bevindingen van de eerste. Hieruit bleek dat de eerste inspanningstest het vermogen van ME/cvs-patiënten om energie te produceren inderdaad op een aantal manieren had aangetast. Dit in tegenstelling tot de sedentaire maar gezonde controles die een normaal herstel van de inspanning vertoonden en geen verandering in energieproductie (piekzuurstofverbruik of piekarbeid).
- De studie vond ook dat de eerste trainingssessie het vermogen van het hart van ME/cvs-patiënten om normaal te reageren tijdens de tweede trainingssessie, beschadigde; dat wil zeggen dat de ME/cvs-patiënten (maar niet de gezonde controles) chronotrope incompetentie vertoonden.
- De auteurs namen ook de conclusies van het intramurale onderzoek van Nath onder vuur door te stellen dat de bevindingen van de inspanningsvoorkeur niet toegepast hadden moeten worden op de resultaten van de inspanningstest en dat problemen met de spieren bij ME/cvs (in plaats van met de hersenen) bijgedragen zouden kunnen hebben aan de lage inspanningsresultaten.
- Dit grote onderzoek valideerde, hopelijk voor eens en altijd, de bevindingen van alle voorgaande 2-daagse CPET-onderzoeken. Ik herinner me nog steeds dat ik stomverbaasd was over de implicaties van de 2-daagse CPET-bevinding van Workwell in 2009. Toen ik de blog “A Crack in the Foundation” [Een barst in het fundament] schreef, dacht ik dat dit alles zou veranderen. Het heeft alles veranderd, maar veel langzamer dan ik had gedacht.
- Nu we een groot, rigoureus onderzoek hebben waarvan de resultaten niet kunnen worden genegeerd, dank ik de pioniers die de afgelopen 25 jaar het voortouw hebben genomen. Het zijn moedige mensen die het systeem hebben getrotseerd, misschien ten koste van zichzelf. Dus, heel erg bedankt Staci en Jared Stevens, Chris Snell, Mark Van Ness en Todd Davenport (Workwell), bedankt Betsy Keller en haar Ithaca-groep, en Maureen Hanson (Cornell), bedankt aan het team van Van Campen, Rowe en Visser, bedankt Ruud Vermeulen en jouw groep, en bedankt, recenter, aan Jong-Han Leem en zijn Koreaanse groep.
- Dank ook aan de meer dan 250 mensen die voor Health Rising zo’n 80% van het doel hebben bereikt, nu we op het punt staan de inzameling binnenkort af te ronden!
© Health Rising, 10 juli 2024. Vertaling Els, redactie admin, ME-gids.
Citeren?
Keller, B., Receno, C.N., Franconi, C.J. et al. Cardiopulmonary and metabolic responses during a 2-day CPET in myalgic encephalomyelitis/chronic fatigue syndrome: translating reduced oxygen consumption to impairment status to treatment considerations. J Transl Med 22, 627 (2024). https://doi.org/10.1186/s12967-024-05410-5
