Hoe een studie naar het coronavirus licht werpt op reactivatie van het Epstein-Barrvirus bij ME/cvs.
Van alle mogelijkheden die het SARS-CoV-2-virus onbedoeld heeft geopend voor ME/cvs, is dit misschien wel de meest creatieve tot nu toe. Deze studie belicht de nieuwe manieren waarop onderzoekers de long COVID-pandemie gebruiken om ME/cvs beter te begrijpen.
Deze Zweedse studie, “Saliva antibody-fingerprint of reactivated latent viruses after mild/asymptomatic COVID-19 is unique in patients with myalgic-encephalomyelitis/chronic fatigue syndrome” [Antilichaam-vingerafdruk in speeksel van gereactiveerde latente virussen na milde/asymptomatische COVID-19 is uniek bij patiënten met myalgische encefalomyelitis/chronisch vermoeidheidssyndroom], contrasteerde de immuunrespons tussen mensen met ME/cvs en gezonde controles, voor en nadat ze een mild geval van COVID-19 hadden opgelopen.
De vraag was of een behoorlijk krachtig virus een andere antilichaamrespons zou veroorzaken bij mensen met ME/cvs die immuun zijn. Omdat dit onderzoek de antilichaamrespons beoordeelde bij mensen met “milde” infecties (d.w.z. mensen die niet in het ziekenhuis waren opgenomen), kan het ons vertellen hoe zelfs mildere infecties de immuunrespons kunnen beïnvloeden.
Antilichamen – geproduceerd door B-cellen – spelen een belangrijke rol in de adaptieve immuunrespons die pas na enkele dagen op gang komt, maar die grotendeels verantwoordelijk is voor het uitroeien van ziekteverwekkers. Ze kunnen ook een belangrijke rol spelen bij auto-immuniteit, wanneer antilichamen – die een virus proberen aan te vallen – in plaats daarvan menselijk weefsel aanvallen.
Omdat ziekteverwekkers de productie van een reeks antilichamen uitlokken, kan de beoordeling van die antilichamen ons de aard van de reactie vertellen. In dit geval waren de onderzoekers vooral geïnteresseerd in antilichamen tegen herpesvirussen en hun mogelijke reactivering tijdens de COVID-19-infectie. Reactivering va het Epstein-Barrvirus (EBV) en andere herpesvirussen zijn in overvloed aangetroffen bij mensen met ernstige coronavirusinfecties, en EBV-reactivering werd in een paar studies in verband gebracht met langdurige COVID.
EBV heeft zeker een lange geschiedenis in ME/cvs. Studies in het midden van de jaren negentig, waaronder een van de CDC, suggereerden dat ME/cvs, tenminste gedeeltelijk, “chronische infectieuze mononucleose” of “chronisch mononucleosesyndroom” was. Zelfs Stephen Straus – niet vaak gezien als vriend van ME/cvs – schreef op een gegeven moment een artikel over “het chronische mononucleosesyndroom”. In 1998 concludeerde Peter White dat infectieuze mononucleose/klierkoorts een bijzonder sterke trigger was van ME/cvs en hij geloofde dat het waarschijnlijk verantwoordelijk was voor ongeveer 3000 nieuwe gevallen van ME/cvs per jaar in het Verenigd Koninkrijk.
Recente studies suggereren dat EBV mogelijk neuro-inflammatie veroorzaakt, pathogene genen aanzet en de productie van autoantilichamen bij ME/cvs in gang zet.
De onderzoekers beoordeelden IgG-, IgM- en IgA-antilichaamresponsen op het coronavirus, op zes herpesvirussen (HHV1-6, HSV1, HSV2, VZV, EBV, CMV, HHV6A), en op een humaan endogeen retrovirus-K (HERV-K) voor en 3 – 6 maanden na COVID-19 bij 95 mensen met ME/cvs en 110 gezonde controles.
Resultaten
“Onze bevindingen tonen aan dat SARS-CoV-2-infectie, zelfs in haar milde/asymptomatische vorm, een krachtige trigger is voor de reactivering van latente herpesvirussen en endogene retrovirussen. Dit is bijzonder relevant voor personen die lijden aan ME/cvs.” De auteurs
Coronavirus
De hoge percentages van een asymptomatische infectie door het coronavirus (42% ME/cvs; 31% gezonde controles) zetten het idee dat veel mensen met ME/cvs die geen bewijs hadden van een infectieuze trigger, er in feite wel een hadden, in schril daglicht. Symptomen zijn met andere woorden niet vereist.
Interessant genoeg toonde deze studie aan dat geen van de asymptomatische gezonde controles die besmet waren met het coronavirus, antilichamen tegen het coronavirus in hun plasma (bloed) vertoonden – alleen in hun speeksel. Dat wees erop dat hun eerste lijn van afweer – in neus en mond – waarschijnlijk het coronavirus uitgeschakelde voordat het in hun bloedbaan terechtkwam.
Interessant is dat het immuunsysteem van de mensen met ME/cvs sneller op het virus leek te springen omdat veel meer mensen met ME/cvs antistoffen in hun speeksel hadden, maar niet in hun plasma, in vergelijking met de gezonde controles. Deze “hyperinflammatoire reactie” op een ziekteverwekker lijkt te wijzen op een immuunsysteem dat alert was en klaar om zich te storten op bewijs (zoals een pathogeen-geassocieerd moleculair patroon of PAMP) van een indringer.
De auteurs suggereerden dat de immuuncellen bij ME/cvs in een staat van senescentie verkeren – zoiets als een staat van verdoving – wanneer ze problemen hebben met repliceren. Iets dergelijks hebben we eerder gezien in de suggesties dat onze cellen in een hypometabole, of Dauer-toestand verkeren en/of dat NK-cellen en T-cellen in een staat van uitputting verkeren. Blijkbaar schieten immuuncellen in deze toestand veel losse flodders: ze vuren, maar raken hun doel niet. Dit zou de “hyperinflammatoire” immuunrespons op het coronavirus bij ME/cvs kunnen verklaren, evenals de moeilijkheden die ME/cvs-patiënten kunnen hebben om een EBV-infectie onder controle te houden.
Herpesvirussen
Hoewel de coronavirusinfecties “mild” waren, waren ze toch in staat om EBV, HHV6 en HERV-K te reactiveren bij zowel de mensen met ME/cvs als de gezonde controles. Zoals hierboven opgemerkt, is EBV de bron van veel interesse in ME/cvs, en is EBV-reactivering gevonden, maar er bestaat geen consensus over de vraag of EBV-reactivering de ziekte aanstuurt, er op een of andere manier aan bijdraagt, of slechts een bijrol heeft.
De auteurs wezen erop dat dezelfde problemen multiple sclerose en andere ziekten al tientallen jaren achtervolgen. Omdat vrijwel iedereen ooit besmet raakt met EBV, was het moeilijk te bestuderen. Niet iedereen raakt echter besmet.
Eerder dit jaar bleek uit een studie van het Ministerie van Defensie van Harvard dat mensen die nooit met EBV zijn besmet “vrijwel nooit multiple sclerose krijgen”. Alles bij elkaar lijkt het hebben van een EBV-infectie het risico om MS te krijgen met een factor dertig te verhogen. En soldaten die MS kregen, kregen het ongeveer vijf jaar nadat ze ermee besmet waren. Het lijkt er nu op dat een EBV-infectie multiple sclerose veroorzaakt. Een recente hypothese stelt dat EBV en B-cel-disfunctie samenkomen in de darm om MS te veroorzaken.
De MS-saga kan op meer dan één manier verhelderend zijn. Een recente studie in Nature bestempelde een EBV-transcriptiefactor genaamd EBV-nuclear antigen 1 (EBNA1), als een mogelijke boosdoener bij MS. Transcriptiefactoren zetten een breed scala aan genen aan en uit. Bij MS lijkt EBNA1 een menselijk eiwit na te bootsen dat gliaal celadhesiemolecuul (GlialCAM) heet en dat het lichaam bij MS aanvalt – waardoor een auto-immuunreactie ontstaat.
Het verband tussen EBV en auto-immuniteit kreeg een grote impuls toen een studie uit 2018 aantoonde dat EBV een andere transcriptie (EBNA2) doorgeeft in het genoom van cellen die genen bleek aan te zetten die geassocieerd waren met auto-immuniteit bij een breed scala aan auto-immuunziekten.
Opmerkelijk genoeg waren het EBNA1 IgG-antilichamen die opdoken bij de ME/cvs-patiënten in de Zweedse studie – wat suggereert dat EBNA1 actiever is dan normaal bij ME/cvs. Dat suggereert natuurlijk dat een bepaalde gevoeligheid voor EBV-reactivering aanwezig zou kunnen zijn bij ME/cvs. We weten niet wat EBNA1 doet bij ME/cvs, maar we weten wel dat het een krachtig eiwit is dat een cruciale rol speelt in het succes van EBV en zijn vermogen om in cellen rond te hangen.
EBNA1 is het enige virale eiwit dat tot expressie komt wanneer het virus zich in zijn latente toestand bevindt. Het is ook het enige virale eiwit dat onderzoekers tot expressie hebben gebracht in alle EBV-geassocieerde kankers. Bovendien kan het de pogingen van T-cellen om EBV-geïnfecteerde cellen te vernietigen, uitschakelen. De vraag is nu wat EBNA1 doet bij ME/cvs.
Een verdere wending in het verhaal rond ME/cvs en EBV kwam toen bij mensen met ME/cvs die niet met het coronavirus waren geïnfecteerd, toch bewijzen van EBV-reactivering werden gevonden (hogere EBV VCA-antilichamen).
Antilichaamresponsen op het HERV-K endogene retrovirus waren ook verhoogd bij de ME/cvs-patiënten, ongeacht of zij met het coronavirus waren geïnfecteerd of niet. HERV-K’s zijn van tijd tot tijd opgedoken bij ME/cvs, en één onderzoeker kreeg zelfs een grote subsidie van de NIH om ze te beoordelen bij ME/cvs. Dat project is blijkbaar mislukt, maar een recente hypothese stelt dat EBV, HERV-W/-K en HHV-6 de ontstekingscascade aansturen die bij multiple sclerose wordt aangetroffen.
Het resultaat
Het resultaat van dit alles is dat mensen met ME/cvs op een zeer merkwaardige manier immunologisch anders reageerden op het coronavirus dan de gezonde controles. Ten eerste vertoonden zij hoge niveaus van antilichamen tegen een door het Epstein-Barrvirus geproduceerde transcriptiefactor die betrokken is bij multiple sclerose (MS). Verder waren er aanwijzingen voor EBV-reactivering voordat zij met het coronavirus werden besmet. Antilichamen tegen het HERV-K endogene retrovirus waren ook verhoogd. Tot slot merkten de auteurs op dat het cruciaal was om te testen op EBV-antilichamen in het speeksel – niet in het bloed.
Het verband tussen infectieuze mononucleose/klierkoorts bij ME/cvs, het verband tussen auto-immuniteit en EBV, de sterke mogelijkheid dat EBV-infecties MS veroorzaken, de upregulatie van het EBNA1-antilichaam bij MS en het verband tussen ME/cvs, de opkomst van EBV bij langdurige COVID, lijken EBV steeds meer in het vizier te brengen.
De toekomst
De auteurs meldden dat hun onderzoek naar ME/cvs en EBV zal worden voortgezet. Eirini Apostolou, hoofdonderzoeker en hoofdauteur van de studie, vertelde aan Medical Express:
“We willen nu doorgaan en meer gedetailleerde onderzoeken doen naar de immuunrespons bij ME/cvs, en op die manier de verschillen begrijpen tussen de antilichaamreacties tegen latente virussen,”.
Natuurlijk zal de tijd leren wat er gaat gebeuren met EBV, ME/cvs, en langdurige COVID. Opgemerkt moet worden dat andere studies niet de EBNA1-verhoging hebben gevonden die deze studie wel vond. Maar wat te doen als EBV-reactivatie uiteindelijk een kritische factor blijkt te zijn bij ME/cvs en langdurige COVID? De belangstelling voor EBV-therapieën lijkt de laatste tijd sterk te zijn toegenomen door de bevindingen bij MS en langdurige COVID.
Eén idee dat in de MS-wereld de ronde doet, is de ontwikkeling van een “therapeutisch vaccin” voor mensen die al MS hebben, dat de immuunrespons tegen EBV kan versterken. Andere opties zijn antivirale therapieën en therapieën tegen B-cellen die EBV herbergen.
Rituximab – een auto-immuungeneesmiddel – faalde natuurlijk bij ME/cvs, maar sommigen denken dat de studie werd belemmerd door een gebrek aan financiering, en er zijn nu betere auto-immuungeneesmiddelen. De recente ontdekking van nieuwe antilichamen die het lichaam aanmaakt om EBV te bestrijden, kan helpen om effectievere geneesmiddelen te produceren. Nieuwe monoklonale antilichamen waren onlangs in staat om EBV effectief te blokkeren om cellen te infecteren in het labo. Sommige geneesmiddelen kunnen ook enkele transcriptiefactoren blokkeren die EBV in B-cellen heeft ingebracht.
Een interessante optie zijn antiretrovirale geneesmiddelen, omdat het erop lijkt dat HIV-medicijnen het risico op het krijgen van MS kunnen verminderen. In een recente paper over klierkoorts staat: “er is grote belangstelling voor de ontwikkeling van antivirale middelen voor de behandeling van infectieuze mononucleose” en wordt opgemerkt hoe slecht de huidige middelen zijn. Eén studie schatte dat een behandeling met valacyclovir minstens 11 jaar zou duren om een EBV-infectie te genezen.
In ieder geval lijkt er veel werk aan EBV te worden verricht – en dat is mogelijk goed nieuws voor ME/cvs en langdurige COVID.
De kernpunten
- Een slimme Zweedse studie vergeleek wat er gebeurde wanneer mensen met ME/cvs of gezonde controles werden besmet met het coronavirus.
- Zij richtten zich op antilichamen – de door B-cellen geproduceerde immuunfactoren die een belangrijke rol spelen in de adaptieve immuunrespons die pas na enkele dagen op gang komt, maar die grotendeels verantwoordelijk is voor het uitroeien van ziekteverwekkers. Zij richtten zich op antilichamen tegen het coronavirus en tegen herpesvirussen en hun mogelijke reactivering.
- De eerste nogal opzienbarende bevinding was dat een verrassend hoog percentage mensen (42% ME/cvs; 31% gezonde controles) met het coronavirus was besmet zonder het te weten! Dat betekent dat sommige mensen met ME/cvs die dachten dat ze geen postinfectieus begin hadden, dat misschien wel hadden.
- Ironisch genoeg bleken de immuungecompromitteerde mensen met ME/cvs sneller het coronavirus aan te vallen dan de gezonde controles. Nog ironischer is dat deze “hyperinflammatoire” reactie wordt geassocieerd met immuuncellen die in een staat van “senescentie” zijn of in hun kinderschoenen staan. Blijkbaar vuren cellen in deze toestand veel losse flodders af die hun doelwit missen.
- Een andere intrigerende bevinding was dat de onderzoekers ontdekten dat de asymptomatische controles antilichamen tegen het coronavirus hadden in hun speeksel, maar niet in hun plasma. Dat wees erop dat zij het coronavirus hadden kunnen uitschakelen voordat het in hun bloed terechtkwam.
- Het coronavirus was in staat te reageren op herpesvirussen en het HERV-K endogene retrovirus in zowel de ME/cvs-patiënten als de gezonde controles.
- Epstein-Barrvirus – een herpesvirus – is het onderwerp geweest van veel onderzoek bij ME/cvs – en hoewel er geen consensus bestaat over de effecten ervan, kregen veel mensen ME/cvs na infectieuze mononucleose/klierkoorts – die typisch wordt veroorzaakt door EBV. Sommige studies suggereren dat het een belangrijke rol zou kunnen spelen in de ziekte van sommige mensen. Hetzelfde verwarrende scenario bestaat al vele jaren bij multiple sclerose (MS).
- EBV is moeilijk te bestuderen omdat het bijna overal voorkomt. Uit een recente studie van het Ministerie van Defensie van Harvard bleek echter dat vrijwel niemand die nog nooit met EBV is besmet, MS krijgt en dat mensen die met EBV zijn besmet, ongeveer 30 maal meer kans hebben om MS te krijgen. Velen denken nu dat EBV waarschijnlijk de belangrijkste oorzaak van MS is.
- Dat is een intrigerende bevinding, aangezien hetzelfde EBV-eiwit (EBNA1) dat betrokken is bij MS, tevoorschijn kwam bij de ME/cvs-patiënten in deze Zweedse studie. Niveaus van antilichamen tegen EBNA1 waren veel hoger bij de ME/cvs-patiënten nadat ze waren geïnfecteerd met het coronavirus dan bij de gezonde controles – wat suggereert dat EBNA1 actiever was bij ME/cvs. Dat suggereert natuurlijk dat een bepaalde gevoeligheid voor EBV aanwezig zou kunnen zijn bij ME/cvs. Inderdaad, vóór de coronavirusinfectie hadden mensen met ME/cvs ook meer kans om EBV-reactivering te ervaren dan de gezonde controles.
- EBNA1 is een behoorlijk krachtig eiwit. Het is het enige eiwit dat wordt geproduceerd tijdens de latentiefase van EBV, het is betrokken bij EBV-geassocieerde kankers en het is in staat T-cellen ervan te weerhouden EBV-geïnfecteerde cellen te doden.
- Mensen met ME/cvs hadden ook meer kans op reactivering van het HERV-K endogene retrovirus.
- De tijd zal leren wat er zal gebeuren met EBV en ME/cvs, maar het coronavirus, de bevinding rond multiple sclerose, langdurige COVID, en onderzoek als dit hebben een grotere nadruk gelegd op EBV.
- Een idee is om een “therapeutisch vaccin” te ontwikkelen dat de immuunrespons op EBV zou kunnen versterken bij mensen die er al mee geïnfecteerd zijn. Andere opties zijn antivirale therapieën en therapieën tegen B-cellen die EBV herbergen.
- De recente ontdekking van nieuwe antilichamen die het lichaam produceert om EBV te bestrijden, kan helpen bij de productie van effectievere geneesmiddelen. Nieuwe monoklonale antilichamen waren onlangs in staat om in het laboratorium EBV tegen te houden bij het infecteren van cellen. Sommige geneesmiddelen kunnen ook enkele van de transcriptiefactoren blokkeren die EBV in B-cellen heeft ingebracht.
- Er lijkt veel werk aan de gang te zijn aan EBV – en dat is mogelijk goed nieuws voor ME/cvs en langdurige COVID.
© Health Rising, 27 november 2022. Vertaling admin, redactie NAHdine, ME-gids.
