De relatie tussen het microbioom en het immuunsysteem bij ME/cvs krijgt steeds meer aandacht.
Het microbioom bestaat uit miljarden microben die zich grotendeels in de darm bevinden, en het speelt een cruciale rol bij gezondheid en ziekte. Maar ondanks het belang ervan, is verder onderzoek nodig om te begrijpen of het microbioom betrokken is bij de ontwikkeling van ME/cvs. Bovendien worden mensen met ernstige en zeer ernstige ME/cvs onevenredig over het hoofd gezien en zijn ze ondervertegenwoordigd in onderzoek. Daarom is het recente onderzoek van Dr. Seton en collega’s van het Quadram Instituut bijzonder welkom.
Het werven van personen met ernstige en zeer ernstige ME/cvs voor studies is essentieel voor het begrijpen van het volledige spectrum van ME/cvs en het onderzoeken van mogelijke variaties in ziektemechanismen. Aan de andere kant is het een uitdaging omdat dit, ongeacht of individuen bereid zijn deel te nemen, niet altijd mogelijk is. Dit kan te wijten zijn aan functionele beperkingen die hun vermogen om deel te nemen aan onderzoeksactiviteiten belemmeren, de logistieke moeilijkheid om mensen te bereiken die vaak niet in staat zijn hun huis te verlaten, en de aanwezigheid van meerdere comorbiditeiten die het moeilijker maken om de effecten van ME/cvs te onderscheiden van die van andere gezondheidsproblemen.
Om stappen te zetten in de richting van meer onderzoek naar ernstige ME/cvs, kozen Dr. Seton en collega’s ervoor om de reactiviteit van antilichamen tegen het darmmicrobioom te onderzoeken bij personen met ernstige ME/cvs in vergelijking met gematchte huishoudelijke controles (mensen zonder de aandoening die in hetzelfde huishouden wonen). Hun pilootstudie onderzocht in wezen de relatie tussen het darmmicrobioom en immuundisfunctie in relatie tot ME/cvs.
Hoewel de studie bijdraagt aan het beperkte onderzoek naar ernstige ME/cvs, maken de uitdagingen van het rekruteren van patiënten met ernstige ME/cvs, naast andere beperkingen, het moeilijk om stevige conclusies te trekken uit de onderzoeksresultaten. Niettemin zou dit toekomstige onderzoekers er niet van moeten weerhouden ernstige en zeer ernstige ME/cvs te bestuderen, aangezien deze subgroepen aandacht verdienen, en het begrijpen van de ernstige kant van het spectrum waardevolle inzichten zou kunnen opleveren over ME/cvs als geheel.
Wat heeft de studie gedaan?
De pilootstudie had tot doel de hypothese te testen dat ME/cvs zich ontwikkelt als gevolg van een verhoogde darmpermeabiliteit – d.w.z. een lekkende darm – wat leidt tot de verplaatsing van microben vanuit de darm naar de bloedcirculatie, waardoor het immuunsysteem wordt aangezet tot de productie van antilichamen tegen de lichaamseigen darmmicroben.
Specifiek onderzochten de onderzoekers de reactiviteit van bepaalde antilichamen in het bloed op microben in de ontlasting, waarbij ze personen met ernstige ME/cvs vergeleken met gezonde controles. De onderzochte antilichamen waren immunoglobuline A (IgA) en immunoglobuline G (IgG), die beide een essentiële rol spelen in immuunreacties.
Een secundair doel van de studie was om “de haalbaarheid te beoordelen en potentiële belemmeringen te identificeren voor het betrekken van ernstige ME/cvs-patiënten in onderzoek”.
De rekrutering begon in oktober 2017, met als doel tien ernstige huis- of bedgebonden personen met ME/cvs te rekruteren; de rekrutering werd echter in april 2020 beëindigd vanwege de COVID-19-pandemie, waarbij slechts de helft van het beoogde aantal personen werd gerekruteerd.
In totaal rekruteerde de studie vijf paar deelnemers – vijf met ernstige ME/cvs en vijf huishoudelijke controles. Volgens de onderzoekers hadden de deelnemers met ME/cvs een bevestigde diagnose gebaseerd op een hybride van de NICE-richtlijn uit 2007 en de Fukuda-criteria. Opgemerkt moet worden dat geen van beide criteria de aanwezigheid van postexertionele malaise (PEM) vereist, het belangrijkste kenmerk van ME/cvs; dit wil echter niet zeggen dat de deelnemers geen last hadden van PEM, maar het werd niet vermeld in de paper.
De reden voor het gebruik van personen die in dezelfde omgeving wonen als de controlegroep was dat het hierdoor gemakkelijker zou zijn om veranderingen in het microbioom te identificeren die gerelateerd zijn aan ME/cvs door externe invloeden zoals leefomstandigheden en voeding te minimaliseren. De studie erkent echter dat deze aanpak beperkingen met zich meebracht, waaronder het niet matchen van leeftijd en geslacht, wat potentieel verwarrende factoren zijn in immunologisch en microbioomgerelateerd onderzoek. Bovendien werd het prikkelbaredarmsyndroom (PDS) gerapporteerd bij alle personen met ME/cvs, maar bij geen van de huishoudelijke controles.
Tijdens een huisbezoek werden van elke deelnemer ontlastings- en bloedmonsters afgenomen. Het serum (vloeibare deel van bloed) werd afgescheiden om antilichamen te isoleren voor beoordeling. Ontlastingsmonsters van de ME/cvs-patiënten werden vergeleken met gezonde controlemonsters om het aandeel met IgA-antilichaam gecoate microben te bepalen. De aanwezigheid van met antilichamen gecoate microben in de ontlasting laat zien dat het immuunsysteem microben in de darm herkent en erop reageert.
Vervolgens onderzochten de onderzoekers hoe serum IgG-antilichamen van personen met ME/cvs reageerden op hun eigen ontlastingsmicroben en die van hun huishoudelijke controles, en vice versa. Na de blootstelling bepaalden de onderzoekers het aandeel van met IgG-antilichaam gecoate microben.
Daarnaast beoordeelden ze de consistentie van de ontlasting en onderzochten ze het microbioom van de ontlasting, zowel in termen van microbiële speciesdiversiteit als genetische samenstelling.
Wat hebben ze gevonden?
De belangrijkste bevinding van de studie was dat, in vergelijking met gezonde controles, personen met ernstige ME/cvs verschillen in hoe hun immuunsysteem reageert op hun eigen darmmicroben en de darmmicroben van anderen.
Reageren op eigen ontlastingsmicroben
- Deelnemers met ME/cvs hadden minder IgG-antilichamen die reageerden op hun eigen ontlastingsmicroben in vergelijking met huishoudelijke controles. De onderzoekers vermelden dat deze verminderde reacties niet te wijten waren aan lagere niveaus van serum IgG in het algemeen bij personen met ME/cvs.
Reageren op ontlastingsmicroben van anderen
- Deelnemers met ME/cvs hadden minder IgG-antistoffen die reageerden op ontlastingsmicroben van hun gematchte huishoudelijke tegenhanger in vergelijking met gezonde controles.
- Over het geheel genomen hadden gezonde controles meer IgG-antistoffen die reageerden op ontlastingsmicroben dan personen met ME/cvs. Bovendien reageerden IgG-antilichamen van controles meer op ontlastingsmicroben van ME/cvs dan antilichamen van ME/cvs reageerden op hun eigen ontlastingsmicroben.
Overeenkomsten
Personen met ernstige ME/cvs en hun huishoudelijke controles vertoonden ook overeenkomsten. Ondanks de aanwezigheid van PDS in het ME/cvs-cohort, waren er geen significante verschillen in de consistentie van de ontlasting vergeleken met de controles. Analyse van IgA-antilichamen in de ontlasting toonde aan dat er geen substantieel verschil was tussen de twee groepen, wat erop zou kunnen wijzen dat bepaalde aspecten van de immuunrespons vergelijkbaar zijn bij ME/cvs in vergelijking met gezonde personen. Bij ME/cvs was, ondanks een verminderde hoeveelheid IgG-binding aan elke microbe, het aandeel microben gebonden door antilichamen (d.w.z. de totale dekking van het microbioom) vergelijkbaar met dat van de controlegroep.
In het algemeen lijken deze resultaten te impliceren dat, hoewel het immuunsysteem van mensen met ernstige ME/cvs een vergelijkbaar deel van de microben herkent als gezonde personen, de opgewekte immuunrespons zwakker is.
Discussie
In tegenstelling tot de initiële hypothese geeft de pilootstudie aan dat personen met ernstige ME/cvs een immuundisfunctie vertonen die een verminderd vermogen van bepaalde antilichamen (IgG) laat zien om te reageren op microben in de darm. Hoewel dit deel uitmaakte van de hypothese, stellen de onderzoekers dat “de aanwezigheid van verhoogde darmpermeabiliteit binnen het cohort van ernstige ME/cvs-patiënten niet werd onderzocht in de huidige studie”.
Deze studie is niet zonder beperkingen en verstorende factoren die een zorgvuldige afweging rechtvaardigen. De kleine steekproefomvang beïnvloedt de generaliseerbaarheid van de bevindingen, en de inclusie van deelnemers met comorbiditeiten voegt complexiteit toe aan het isoleren van ME/cvs-specifieke effecten. De beperkte controlegroep, bestaande uit slechts één huishoudelijke controle per deelnemer met ME/cvs, kan de mogelijkheid, beperken om bredere vergelijkingen te maken. Daarnaast waren er uitdagingen in het bereiken van nauwkeurige matching (bijv. leeftijd en geslacht) tussen personen met ME/cvs en hun huishoudelijke controles – factoren waarvan bekend is dat ze de bevindingen kunnen verstoren.
De onderzoekers erkennen zelf verschillende beperkingen van het onderzoek en de uitdagingen van het bestuderen van personen met ernstige ME/cvs, en onderstrepen bovendien het belang van het verfijnen van methoden voor toekomstig onderzoek om het begrip van ernstige ME/cvs te verbeteren.
ME Research UK financiert momenteel meer onderzoek in het Quadram Instituut naar het microbioom bij ME/cvs.
© ME Research UK, 8 januari 2024. Vertaling admin, redactie NAHdine, ME-gids.
Citeren?
Seton KA, Defernez M, Telatin A, Tiwari SK, Savva GM, Hayhoe A, Noble A, de Carvalho-KoK ALS, James SA, Bansal A, Wileman T, Carding SR. Investigating Antibody Reactivity to the Intestinal Microbiome in Severe Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome (ME/CFS): A Feasibility Study. Int J Mol Sci. 2023 Oct 18;24(20):15316. doi: 10.3390/ijms242015316. PMID: 37895005; PMCID: PMC10607161.
