We hebben net gezien hoe NIH-onderzoekers een mogelijke mitochondriale afwijking in de spieren van personen met het chronischevermoeidheidssyndroom (ME/cvs) aan het licht brachten. Met een haast perfecte timing is Yves Jammes – een van de weinige spieronderzoekers bij ME/cvs – helemaal terug!  Jammes is professor in de fysiologie in Aix-Marseille, Frankrijk en hij is erin geslaagd om sinds 2005 8 studies te publiceren over voornamelijk de spieren bij het chronischevermoeidheidssyndroom (ME/cvs).

Het zou merkwaardig zijn als de spieren niet zouden zijn aangetast bij ME/cvs – en Franse en Italiaanse onderzoekers hebben zich er dan ook op toegespitst.

In Italië onderzoekt Stephania Fulle al meer dan 20 jaar de spierproblematiek bij ME/cvs. In de zeer kleine sectie spierstudies van het ME/cvs-onderzoek zijn zij een lichtpuntje in de duisternis.

Lees ook: NIH Researchers Find New Mitochondrial Abnormality in ME/CFS

Het is tijd om de draad weer een beetje op te pakken.

Twee verschillende soorten vermoeidheid

Er zijn twee verschillende soorten vermoeidheid – centrale en perifere vermoeidheid – aangetoond. Het is misschien niet verrassend voor iemand met ME/cvs dat beide zijn gevonden bij deze ziekte.

Centrale vermoeidheid ontstaat in de hersenen en betekent dat de hersenen niet in staat zijn signalen naar de spieren te sturen om ze te laten werken. Minstens vier studies hebben bewijs gevonden dat centrale vermoeidheid aanwezig is bij ME/cvs. Beide soorten spierfalen – perifere en centrale vermoeidheid – zijn gevonden bij ME/cvs.

“Perifeer spierfalen” ontstaat in het lichaam. Het kan optreden als de spieren niet genoeg zuurstof krijgen, als de spieren niet reageren op signalen van het zenuwstelsel en/of als er sprake is van een beschadigd spiermembraan. Perifere spiervermoeidheid is vaak nauw verbonden met hoge niveaus van vrije radicalen of reactieve oxidatieve stoffen. Minstens 4 studies hebben bewijs gevonden dat perifere vermoeidheid aanwezig is bij ME/cvs.

Deze blog gaat over perifeer ontstane vermoeidheid.

Beschadigde spiercelmembranen

Fulle en Jammes richten zich al bijna 20 jaar op mogelijke problemen in de spiercelmembranen bij ME/cvs. Ze hebben vaak de M-golven geanalyseerd die de spieren produceren als ze samentrekken en hun vorm opnieuw aannemen tijdens inspanning.

De M-golfanalyses die Fulle en Jammes doorgaans gebruiken, evalueren hoe goed de spieren geactiveerd worden tijdens een vermoeiende oefening. Verminderde M-golfactiviteit wordt meestal geassocieerd met problemen die te maken hebben met schade aan het sarcoplasmatisch reticulum – de membranen die de calciumionen opslaan die ervoor zorgen dat de spieren kunnen samentrekken.

Stephanie Fulle heeft de discussie over spieren bij ME/cvs goed op gang gebracht in 2000 toen ze bewijs vond van beschadiging door oxidatieve stress (vrije radicalen) aan het DNA en lipiden (lees spiercelmembranen) in de spieren van ME/cvs-patiënten. Dat klonk logisch omdat studies hebben aangetoond dat lichaamsbeweging veel meer oxidatieve stress veroorzaakt bij personen met ME/cvs. Bovendien hebben talloze onderzoeken ook verhoogde oxidatieve stressniveaus in rust gevonden bij ME/cvs. Wat ME/cvs ook moge zijn, het is een ziekte van verhoogde oxidatieve stress.

In 2003 vond Fulle bewijs dat de membranen van het sarcoplasmatisch reticulum – die het calcium opslaan dat spieren nodig hebben om te functioneren – beschadigd waren. Wanneer het calciumniveau in de spiercellen stijgt, trekken ze samen. Wanneer het calcium terugstroomt naar het sarcoplasmatisch reticulum, ontspannen de spiercellen. Het is dit contractie-relaxatieproces dat spieractiviteit en -kracht produceert.

Ze vond ook problemen met zowel de natrium-kalium-ionenpomp (Na(+)/ K(+)) die betrokken is bij de prikkeling en samentrekking van spiercellen als bij de calciumpomp Ca(2+) die betrokken is bij de samentrekking van spiercellen bij ME/cvs. Op een heel fundamenteel niveau zagen de spiercellen bij ME/cvs er dus niet goed uit.

Jammes’ kleine onderzoek uit 2005 was de start van zijn lange belangstelling voor oxidatieve stress, de prikkelbaarheid van spiermembranen (amplitude m-golf) en lichaamsbeweging bij ME/cvs. Zijn bevinding – dat hoge percentages oxidatieve stress geassocieerd waren met verminderde prikkelbaarheid van de spiermembranen (het vermogen van de spiercellen om te reageren) bij ME/cvs bracht hem tot de conclusie dat deze twee “objectieve tekenen van spierdisfunctie voldoende zijn om de gerapporteerde spierpijn en malaise na inspanning” bij ME/cvs te verklaren.

In 2008 beweerde Fulle dat “specifieke kritieke punten in de spier” werden aangetast door vrije zuurstofradicalen (ROS) bij ME/cvs. Haar studie uit 2009 vond ook dat een omschakeling naar “vermoeiingsgevoelige, energetisch kostbare” spiervezels had plaatsgevonden bij ME/cvs. (Een soortgelijke omschakeling is gevonden bij fibromyalgie).

De eerste genexpressieanalyse (of transcriptoomanalyse) van spierweefsel bij ME/cvs in 2009 gaf aan dat de spiercelstudies op het goede spoor zaten. Gewijzigde genen hadden betrekking op mitochondriale en oxidatieve stress, energieproductie, spierstructuur en spiervezeltype.

In 2009 vroeg Jammes zich af waarom oxidatieve stress zo’n effect had op de spiermembranen bij ME/cvs. Zijn zeer kleine studie uit 2009 suggereerde dat er lage niveaus waren van de ‘heat-shock’-eiwitten (HSP) die de membranen beschermen. Daarnaast leverde hij meer bewijs dat beschadigde spiercelmembranen eveneens aanwezig waren bij ME/cvs. Zijn veel grotere studie uit 2012 (73 patiënten) valideerde zijn resultaten uit 2009.

In 2020 stelde Jammes iets radicaals voor. Terwijl men zou kunnen verwachten dat lichamelijke inspanning – die veel oxidatieve stress veroorzaakt – de celmembranen bij ME/cvs zou beschadigen, zou dat bij rust zeker niet het geval moeten zijn. Jammes vond echter een gewijzigde M-golfactiviteit, niet alleen bij spieren die aan het werk waren bij ME/cvs, maar ook bij spieren die in rust waren.

Bovendien leverde zijn onderzoek bewijs dat oxidatieve stressniveaus inderdaad verband hielden met het vermogen van de spieren van ME/cvs-patiënten om te reageren op inspanning. Zowel voor als na inspanning reageerden de spieren van ME/cvs-patiënten met hogere oxidatieve stressniveaus slechter.

Het was dan ook geen verrassing dat Jammes stelde dat hoge oxidatieve stressniveaus een “systemische stoornis in de prikkelbaarheid van spiermembranen” veroorzaakten bij ME/cvs. In navolging van Fulle stelde hij dat de cruciale Na+/K+-pomp, die het samentrekkingsproces van de spieren reguleert, het liet afweten. (Deze pompen komen voor in cellen in het hele lichaam en zijn gevoelig voor oxidatieve stress. Jammes beweerde dat dit “sterk suggereert dat oververmoeidheid van het sarcolemma (lees spiermembraanproblemen) verantwoordelijk is voor de uitval van spierkracht na fysieke inspanning” bij ME/cvs.

In de publicatie van Jammes uit 2023, “Consequences of sarcolemma fatigue on maximal muscle strength production in patients with myalgic encephalomyelitis/chronic fatigue syndrome” [Gevolgen van de oververmoeidheid van het sarcolemma op de maximale spierkrachtproductie bij patiënten met myalgische encefalomyelitis/chronischevermoeidheidssyndroom], werd de vraag gesteld of de verminderde M-golfactiviteit (verminderde spieractiviteit) ook leidde tot verminderde spierkracht bij ME/cvs. In een eerdere studie toonde Jammes aan dat verminderde handgreepkracht bij ME/cvs geassocieerd was met een verminderde maximale energieproductie tijdens inspanning.

In dit onderzoek vond men twee groepen patiënten – één met normale EMG-metingen en één met abnormale EMG-metingen. Personen met abnormale M-golfwaarden hadden meer symptomen en meer malaise na de inspanning in vergelijking met ME/cvs-patiënten met normale M-golfactiviteit.

Bovendien was een verminderde handgreepkracht geassocieerd met een verminderde M-golfactiviteit; d.w.z. met een verminderde activering van de spieren van ME/cvs-patiënten bij een grote subgroep van patiënten. Met deze nieuwe studie was Jammes in staat om mogelijk een verband te leggen tussen een verminderd vermogen van ME/cvs-patiënten om kracht te produceren en een verminderd vermogen om hun spieren te activeren. Zowel Fulle als Jammes geloven dat schade aan de spiermembranen wordt veroorzaakt door verhoogde niveaus van reactieve zuurstofcomponenten (ROS), oftewel vrije radicalen.

Oxidatieve stress en membraanschade

Hoge niveaus van oxidatieve stress zijn misschien wel de meest consistente bevinding bij ME/cvs. Elk onderzoek dat ik ken dat hiernaar heeft gezocht, heeft zowel verhoogde niveaus van oxidatieve stress als verlaagde niveaus van antioxidanten gevonden. Ze zijn met name interessant omdat de mitochondriën er zoveel van produceren en beschadigde mitochondriën er zelfs nog meer kunnen produceren.

Paul en Lemle stellen bijvoorbeeld dat een mitochondriale verstoring als gevolg van een infectie, bij langdurige COVID en ME/cvs de redoxbalans (oxidatieve stress) ontregelt en enorme hoeveelheden vrije radicalen produceert, die vervolgens een ontstekingsproces aanwakkeren dat vooral de bloedvaten beïnvloedt, maar ook de hersenen, de spieren, enz.

Zij geloven dat na verloop van tijd, bij ziekten zoals ME/cvs met verminderde hoeveelheid antioxidanten, een positieve terugkoppelingslus tot stand komt: de hoge niveaus van mitochondriaal geproduceerde ROS (reactieve zuurstofverbindingen) beschadigen de endotheelcellen die de bloedvaten bekleden – waardoor ontstekingen ontstaan – die weer meer vrije radicalen produceren – die weer meer schade veroorzaken, enzovoort. Er ontstaat kortom een vuur dat nooit meer wordt gedoofd.

Lees ook: Could a Free Radical Explosion Be Causing ME/CFS and Long COVID?

Membraanschade (alweer)

Celmembranen zijn net snoepjes voor oxidatieve stress of vrije radicalen. In een poging om hun energietoestand weer in balans te brengen, trekken vrije radicalen graag gaten in celmembranen. Hoge niveaus van oxidatieve stress gaan dus hand in hand met beschadiging van celmembranen.

De membranen die onze cellen bedekken, beschermen ze tegen ziekteverwekkers, gifstoffen en vrije radicalen. Ze zorgen er ook voor dat ze met andere cellen kunnen communiceren: ze vormen het kanaal waarlangs alle signalen naar de cellen moeten passeren. Als het signaal de cel niet kan bereiken, kan deze nergens goed op reageren. De cel kan net zo goed inactief zijn.

Recente ME/cvs-onderzoeken hebben de vraag opgeworpen of er ernstige schade aan de celmembranen aanwezig is bij ME/cvs. Fulle en Jammes stellen dezelfde vraag al zo’n 20 jaar met betrekking tot de membranen rond de spieren bij ME/cvs.

Misschien omdat Fulle en Jammes eenlingen zijn die werken in landen zonder een geschiedenis van veel ME/cvs-onderzoek, lijken hun studies niet veel aandacht te hebben gekregen.

Met hun hypothese uit 2021, “Pathophysiology of skeletal muscle disturbances in Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome (ME/CFS)” [Pathofysiologie van storingen in skeletspieren bij Myalgische Encefalomyelitis/chronischevermoeidheidssyndroom], maakten Wirth en Scheibenbogen echter problemen met ionenpompen in de spieren tot een centraal onderdeel van hun hypothese, en voegden ze ook B2AdR-receptoren, de natrium-calciumwisselaar en de natrium-protonwisselaar aan de lijst toe.

Wat langdurige COVID betreft, zijn er ook al problemen met de spier-mitochondriën opgedoken.

Lees ook: Long-COVID Exercise Study Points to Mitochondrial Dysfunction and Twitchy Muscles

Een explosie van spierstudies

Fulle en Jammes krijgen hulp. De Open Medicine Foundation neemt het voortouw met twee omvangrijke spierstudies van David Systrom en Wenzhong Xiao.

De ene bestaat uit een diepe, diepe duik (genomics, proteomics, metabolomics, fosfo-proteomics, ultrastructurele analyse, mitobiogenetische markers) in spierstalen van ME/cvs-patiënten.

De volgende zal spiermonsters nemen voor en na een tweedaagse CPET-inspanningsproef en zal, onder andere, de niveaus van citraatsynthase (dat volgens eerdere bevindingen van Systrom gedaald is bij ME/cvs), genexpressie, metabolieten en eiwitten in de spieren analyseren, naast ook mitochondriaal functioneren, cytokines, genexpressie, metabolieten en eiwitten in het bloed.

• Geïnteresseerd in deelname aan een onderzoek van de Open Medicine Foundation? Schrijf je dan hier in.

Plus – dankzij Dakota – weten we dat Paul Hwang van het NHLBI en Avindra Nath blijven samenwerken aan hun bevindingen over spiercellen. En dan is er nog de Solve M.E. Ramsay Award van Rob Wüst die ook spierbiopten voor en na inspanning onderzoekt.

Conclusie

Via een reeks van soms kleine studies hebben Jammes en Fulle een mooi beeld geschetst van neuromusculaire disfunctie bij ME/cvs als gevolg van hoge niveaus van oxidatieve stress. Ze hebben niet alleen direct bewijs gevonden van beschadigde membranen (en DNA), maar ze hebben ook kunnen aantonen dat personen met verminderde spieractiviteit – dat vermoedelijk het gevolg is van beschadigde membranen – meer PEM ervaren, meer symptomen hebben en minder kracht kunnen produceren.

De studies van Jammes suggereren dat de ‘heat shock’-eiwitten die de spiercellen moeten beschermen als ze vermoeid raken, verlaagd zijn. Fulles genexpressiestudie van spierweefsel belichtte een heleboel genen die betrokken zijn bij de gebruikelijke zaken – energieproductie, mitochondriën, oxidatieve stress, enz. – die veranderd waren bij ME/cvs. Bovendien suggereert haar studie dat het spierweefsel gewijzigd is en dat er meer snelle spiervezels aanwezig zijn die snel uitgeput raken.

Doordat ongeveer de helft van de patiënten een verminderde prikkelbaarheid van de spieren had en de andere helft niet, kan dit niet alle inspanningsintolerantie of PEM verklaren die bij iedereen met ME/cvs aanwezig is.

De diepe duik van de Open Medicine Foundations in spiercellen en lichaamsbeweging plus het voortgezette onderzoek van de NIH naar ME/cvs-spieren en de recente Ramsay Award zouden ons veel moeten vertellen over dit potentieel cruciale gebied van ME/cvs-onderzoek.

De kernpunten

• De spieren kwamen uitgebreid aan bod in de laatste blog over een mogelijke musculaire mitochondriale connectie bij ME/cvs.
• Hoewel je zou denken dat spieren een grote rol zouden spelen bij zo’n inspanningsbeperkende ziekte, hebben ze nooit in het middelpunt van de belangstelling gestaan
• Yves Jammes en Sofia Fulle – een Franse en een Italiaanse onderzoeker – bestuderen de spieren bij ME/cvs echter al meer dan 20 jaar. Nu Jammes onlangs een artikel heeft gepubliceerd en de interesse in de spieren toeneemt, is het tijd om eens te bekijken wat ze hebben gevonden.
• Beiden hebben zich gericht op mogelijke problemen met de spiercelmembranen. Het blijkt dat de spiermembranen – met name het sarcoplasmatisch reticulum, dat het calcium bevat dat de spieren nodig hebben om samen te trekken, zeer gevoelig zijn voor oxidatieve stress.
• Studies van elektrische velden, M-golven genaamd, worden in veel studies gebruikt om te beoordelen hoe goed de spieren reageren op vermoeidheid, en studies tonen een verminderde M-golfactiviteit aan bij ME/cvs. Studies suggereren dat hoe meer de M-golven verminderd zijn, hoe meer postexertionele malaise en symptomen ME/cvs-patiënten vertonen, en hoe minder ze in staat zijn om spierkracht te leveren. (Merk echter op dat niet iedereen met ME/cvs verminderde M-golven heeft, maar de mensen die dat wel hebben, zijn zieker).
• Aangezien gezonde spiermembranen essentieel zijn voor een goede M-golfactiviteit, heeft de verminderde M-golfactiviteit die, in het geval van ME/cvs, zelfs in rust is gevonden, in de richting gewezen van de spiermembranen.
• Er zijn inderdaad beschadigde spiermembranen gevonden. Hoge niveaus van “oxidatieve stress” (vrije radicalen) zijn hoogstwaarschijnlijk de oorzaak van de membraanschade bij ME/cvs en Jammes heeft een mogelijke reden gevonden: lage niveaus van de beschermende ‘heat shock’-proteïnen die de membranen zouden moeten beschermen.
• In feite zouden hoge niveaus van vrije radicalen (of reactieve zuurstofcomponenten) veel kunnen veroorzaken bij ME/cvs. Paul en Lemle veronderstellen dat door een infectie de mitochondriën worden afgebroken bij langdurige COVID en ME/cvs, wat de redoxbalans (oxidatieve stress) verstoort en enorme hoeveelheden vrije radicalen produceert, die vervolgens een ontstekingsproces voeden dat de bloedvaten, de hersenen, de spieren, enz. beïnvloedt.
• Terwijl Jammes en Fulle al twee decennia met de vinger wijzen naar de spiermembranen, richt recent onderzoek zich steeds meer op schade aan de membranen die onze cellen omgeven.
• Met 2 grote door de Open Medicine Foundation gefinancierde spierstudies, evenals verder spieronderzoek door de NIH, en een spierstudie van Solve M.E. Ramsay in de steigers, worden de spieren eindelijk een belangrijk onderwerp in het ME/cvs-onderzoek. Hopelijk zullen we in de nabije toekomst er nog veel meer over te weten komen.

© Health Rising, 22 augustus 2023. Vertaling Els, redactie ME-gids.