Het Epstein-Barrvirus (EBV) is weer terug en het ziet er niet naar uit dat het snel zal verdwijnen. Eigenlijk zullen we waarschijnlijk meer en meer van dit complexe virus gaan zien naarmate de tijd vordert – en hopelijk leren we eindelijk niet alleen wat het doet bij langdurige COVID, maar ook bij het chronischevermoeidheidssyndroom (ME/cvs).
Het Epstein-Barrvirus en langdurige COVID “LIINCen”
De studie “Chronische virale co-infecties hebben een verschillende invloed op de kans om langdurige COVID te ontwikkelen” is afkomstig van een zeer actieve groep onderzoekers van langdurige COVID aan een van de beste medische universiteiten van het land – de Universiteit van Californië in San Francisco. Vroeg in de pandemie vormden zij de “Long Term Impact of Long COVID”, of LIINC-groep, en begonnen zij langdurige COVID-patiënten te bestuderen. Ze hebben zich helemaal toegelegd op langdurige COVID.
Zij zijn verantwoordelijk voor een aantal bevindingen, onder meer dat darmbacteriën in het bloed lekken, dat er sprake is van systemische ontsteking en verregaande immuunontregeling, dat Paxlovid nuttig kan zijn, dat de inspanningscapaciteit verminderd is, en dat er sprake is van aanhoudende immuunactivering. LIINC is een onafhankelijke groep die ook werkt binnen het RECOVER-Initiative.
Deze studie was gericht op het vinden van patronen van EBV-activering bij langdurige COVID-patiënten versus personen die hersteld waren van COVID-19. Hadden mensen met langdurige COVID een actieve EBV-infectie? Was hun immuunrespons op het virus anders?
De studie
De groep onderzocht 5 verschillende antilichamen die het lichaam aanmaakt om EBV-infecties te onderdrukken:
- EBV-VCA-IgG-antilichamen – hoge concentraties wijzen op een recente infectie.
- EBV-IgM-antilichamen – hoge concentraties wijzen op een recente infectie.
- EBV-cVCA-IgG-antilichamen – wijzen op een infectie ergens in het verleden (95% van de mensen is ooit in aanraking geweest met EBV).
- Anti-EA-D-IgG-antilichamen – wijzen op de aanwezigheid van een actieve infectie of op een recente infectie.
- EBV nucleair antigeen [EBNA]) IgG – de concentraties van deze antistof nemen gewoonlijk toe als het virus naar latentie evolueert. EBNA-antilichamen kunnen betrokken zijn bij mimicry (d.w.z. zij kunnen de lichaamsweefsels aanvallen) en zijn in verband gebracht met een auto-immuunreactie.
Ook keken ze bij 50 deelnemers met behulp van PCR direct naar aanwijzingen voor EBV in het bloed en controleerden ze of de deelnemers ooit waren blootgesteld aan een ander herpesvirus, het cytomegalovirus (CMV) (CMV IgG-test).
Bovendien controleerden ze ook verschillende neuronale en immuunmarkers:
- markers van zenuwbeschadiging, ontsteking en immuunactivering (gliale fibrillaire zuur eiwit [GFAP, een marker van astrocytenactivering] en neurofilament lichte keten [NFL, een marker van zenuwbeschadiging],
- cytokines – monocyt chemoattractant proteIne-1 [MCP-1], IFN-γ, IL-6, IL-10, TNF-α, en IP-10).
Ze verdiepten zich ook uitgebreid in de symptomen. Ze gebruikten twee verschillende symptoomtesten om nieuwe symptomen te evalueren: de 32-symptomenlijst voor COVID-19 van de CDC (COVID-19) en de Patient Health Questionnaire (PHQ), een somatische symptomenschaal. Omdat geen van beide de frequentie van de symptomen beoordeelt, en omdat alleen de PHQ de ernst van de symptomen beoordeelt, zou geen van beide beschouwd worden als een adequate symptoombeoordeling in een studie naar ME/cvs. (Als je echt goede symptoombeoordelingen wilt doen, moet je naar het vakgebied gaan dat ze moest ontwikkelen (ME/cvs) en de DePaul Symptom Questionnaire van Lenny Jason gebruiken, die zowel de frequentie als de ernst van de symptomen beoordeelt). De auteurs gebruikten ook een visuele analoge schaal om de algemene gezondheid voor en na de infectie te beoordelen.
Ze creëerden verschillende symptoomgroepen – vermoeidheid, neurocognitief, gastro-intestinaal en cardiopulmonaal – en beoordeelden vervolgens of de verschillende resultaten (EBV-antilichamen, CMV-antilichaam, cytokine en neuronaal panel) daarmee verband hielden; d.w.z. of een EBV-antilichaam verband hield met verhoogde niveaus van neurocognitieve symptomen, enz.
Deze onderzoeksgroep had zich toegelegd op HIV. Omdat sommige studies suggereerden dat mensen die drager zijn van het HIV-retrovirus meer kans lopen langdurige COVID te krijgen, werden ongeveer 55 personen met HIV in de studie opgenomen, waardoor het studiecohort blijkbaar wat overwegend mannelijk was. Zesenvijftig procent van het 280 personen tellende cohort was man, 19% leefde met HIV en 18% was tijdens hun COVID-19-infectie in het ziekenhuis opgenomen. De deelnemers werden ongeveer 4 maanden na de infectie onderzocht.
Het vermoeidheids- en zenuwstelselvirus?
“De studie bevestigde dat er een verband bestaat tussen EBV-reactivering en langdurige COVID.” De auteurs
Uit de tests bleek niet dat de langdurige COVID-patiënten een actieve EBV-infectie hadden. Slechts bij 1 van de 50 geteste personen werd via PCR EBV in het bloed aangetoond, en wel in lage concentraties.
Hogere niveaus van EBV-NA-IgG – het antilichaam dat wordt geproduceerd wanneer het virus zich in zijn latente toestand nestelt – werden echter in verband gebracht met neurocognitieve symptomen en met de aanwezigheid van langdurige COVID.
Verhoogde waarden van EBV-EAD-IgG – de antistof die wijst op een recent ontstekingsproces – hingen sterk samen met het optreden van nieuwe vermoeidheid. Ziekenhuisopname, een eerdere auto-immuundiagnose (schildklierontsteking), en een hoge basale metabole index werden ook in verband gebracht met meer recent optredende vermoeidheid.
De langdurige COVID-groep had geen actieve EBV-infectie. Langdurige COVID werd in verband gebracht met: a) de immuunrespons op de reactivering van het virus die plaatsvond tijdens de COVID-19-infectie; en/of b) een immuunrespons op het virus dat zich in een latente toestand nestelt. In beide gevallen suggereert deze publicatie dat de problemen werden veroorzaakt door de immuunrespons op de reactivering van het virus.
Deze studie suggereert dat er een aparte EBV-subgroep bestaat van langdurige COVID-patiënten (@50%). We zagen ook dat EBNA-IgG-antilichamen niet noodzakelijk geassocieerd zijn met symptomen, aangezien bijna 30% van de herstelde patiënten ze had – wat suggereert dat er iets meer dan EBNA-IgG in het spel moet zijn. (Er zijn zeker andere immunologische verschijnselen van EBV-reactivering die de auteurs niet hebben onderzocht).
Het feit dat de EBV-bevindingen geassocieerd werden met vermoeidheid en neurocognitieve symptomen was niet verrassend, aangezien deze symptomen veel voorkomen bij infectieuze mononucleose (gewoonlijk gepaard gaande met een EBV-infectie) en bij ME/cvs. De auteurs wezen ook op het nu zeer sterke verband tussen EBV en een andere zeer vermoeiende ziekte – multiple sclerose.
Terwijl twee EBV-antilichamen in verband werden gebracht met neurocognitieve klachten en vermoeidheid bij langdurige COVID, werd geen van de EBV-antilichamen in verband gebracht met gastro-intestinale langdurige COVID. In plaats daarvan waren darmsymptomen prominenter aanwezig bij personen die in het ziekenhuis waren opgenomen of een hoge basale metabole index (BMI – overgewicht) hadden.
De enige factor die geassocieerd werd met cardiopulmonale symptomen, was een ziekenhuisopname. Die symptomen namen duidelijk af na verloop van tijd, want het was het enige symptoom dat afnam na 100 dagen.
De grootste schok was dat de aanwezigheid van een eerdere CMV-infectie geassocieerd was met de afwezigheid van neurocognitieve langdurige COVID, en bijna geassocieerd was met de afwezigheid van langdurige COVID (>5 symptomen) (p<.057).
De wederopstanding van EBV
De auteurs merkten op dat eerdere studies hoge hoeveelheden EBV-reactivering hadden gevonden in de acute stadia van langdurige COVID bij gehospitaliseerde patiënten. Hun resultaten toonden aan dat EBV-reactivering zelfs bij niet-gehospitaliseerde langdurige COVID-patiënten problemen veroorzaakte. Zij verklaarden dat “de studie bevestigde dat er een verband bestaat tussen EBV-reactivering en langdurige COVID”.
EBV is nogal een ding geworden bij langdurige COVID. Het duurde minder dan een jaar voordat het begon op te duiken bij studies naar langdurige COVID. Een belangrijke studie van maart 2022 waarin een subgroep met EBV-reactivering werd geïdentificeerd, werd gevolgd door een studie van juni 2022 waarin 2/3 van de langdurige COVID-patiënten tekenen van EBV-reactivering vertoonden. De belangrijke studie van Iwasaki in augustus 2022 was de volgende die een significante EBV-subgroep aan het licht bracht. Niet lang daarna bracht een Australische groep EBV-reactivering in de keel in verband met vermoeidheid bij langdurige COVID.
Belangrijke langdurige COVID-studie vestigt de aandacht op autoantilichamen en het Epstein-Barrvirus
EBV-reactivering is een groot probleem bij ziekten met ernstige immuundeficiëntie en kan op vele manieren worden uitgelokt. Immunosuppressiva, kankerbehandelingen, auto-immuunziekten, hormonale veranderingen en een coronavirusinfectie kunnen er allemaal voor zorgen dat EBV uit zijn sluimerstand komt, zijn motoren op volle toeren laat draaien en nieuwe viruspartikels gaat produceren. Een recente studie leek EBV als de oorzaak van multiple sclerose te kunnen vaststellen, maar er zijn ook aanwijzingen dat EBV betrokken kan zijn bij andere auto-immuunziekten. Een recente publicatie suggereert bijvoorbeeld dat EBV reumatoïde artritis in gang kan zetten.
Omdat EBV bij stress opnieuw geactiveerd wordt, lijkt dit het perfecte virus voor een ziekte met stoornissen in beide belangrijke stresssystemen (HPA-as, autonoom zenuwstelsel (AZS)) zoals bij ME/cvs. Gezien de recente aandacht voor inzichten van het vroegtijdige of aangeboren immuunsysteem (monocyten/macrofagen) bij ME/cvs en langdurige COVID, is het interessant dat defecten van het aangeboren immuunsysteem de weg kunnen banen voor EBV-reactivering.
Zelfs zonder de link met langdurige COVID en ME/cvs is EBV een belangrijk fenomeen. Het was het eerste virus waarvan het volledige genoom in kaart is gebracht (proficiat!) en het is naar verluidt verantwoordelijk voor honderdduizenden kankerdoden per jaar. De beschikbare antivirale middelen zijn echter niet ontwikkeld om EBV te bestrijden en zijn daar ook niet bijzonder effectief in. Ook zijn er nog geen EBV-vaccins ontwikkeld. Er is mij verteld dat ten minste één nieuwer, doeltreffender EBV-medicijn is ontwikkeld, maar dat er niet veel belangstelling voor was totdat EBV opdook bij langdurige COVID.
De toekomst
Men zou denken dat het Epstein-Barrvirus al voldoende is opgedoken in voldoende echt goede studies opdat het RECOVER-initiatief er aandacht aan zou besteden. RECOVER heeft tot nu toe helaas jammerlijk gefaald met zijn eerste reeks klinische studies, maar de EBV-situatie is anders. Theoretisch zou RECOVER hier moeten kunnen uitblinken.
Volgens de uitleg van Dr. Koroshetz, is RECOVER ontworpen om methodisch en rigoureus aanwijzingen na te trekken en om tot definitieve conclusies te komen. Dat is een recept voor efficiëntie en vooruitgang en het is het tegengif voor de situatie die we bij ME/cvs hebben: veel kleine intrigerende studies die het veld geïnteresseerd maar nog steeds onduidelijk houden over de impact die EBV heeft. Als RECOVER EBV echt aanpakt, zouden we vrij snel veel moeten leren over de impact die EBV heeft, waarom personen met langdurige COVID en waarschijnlijk personen met ME/cvs er zo vatbaar voor zijn, en zouden we uiteindelijk moeten leren hoe we het effectief kunnen behandelen.
De hoofdpunten
- De “Long-term Impact of Infection with Novel Coronavirus”, of LIINC-groep, van de Universiteit van Californië in San Francisco is al vroeg begonnen met het bestuderen van langdurige COVID-patiënten.
- Zij hebben verschillende ontdekkingen gedaan bij langdurige COVID. In deze studie onderzochten ze de niveaus van 5 EBV-antilichamen, gebruikten ze PCR om te zien of EBV in het bloed zat, evalueerden ze verschillende factoren van het immuunsysteem en het zenuwstelsel, en gebruikten ze symptomen om langdurige COVID-patiënten in verschillende categorieën in te delen: langdurige COVID met vermoeidheid, neurocognitieve langdurige COVID, langdurige COVID met maag-darmklachten en cardiopulmonale langdurige COVID.
- Uit niets in de resultaten bleek dat EBV “actief” was; dat wil zeggen dat het geen viruspartikels meer produceerde. In plaats daarvan suggereren de resultaten dat een actieve EBV-infectie die ten tijde van de coronavirusinfectie was opgetreden (maar niet langer aanwezig was), een immuunrespons had veroorzaakt die problemen veroorzaakte bij langdurige COVID. Met andere woorden, het virus is zich gaan verstoppen, maar de immuunrespons blijft bestaan.
- Dit bleek uit de verhoogde waarden van 2 antilichamen tegen EBV bij de langdurige COVID-patiënten, die in verband werden gebracht met toegenomen vermoeidheid en neurocognitieve symptomen. Aangezien zij niet werden geassocieerd met gastro-intestinale of cardiopulmonale langdurige COVID lijkt het er niet op dat EBV-reactivering daar veel effect op heeft.
- Het feit dat antilichamen tegen EBV in verband worden gebracht met vermoeidheid is niet volkomen verrassend, aangezien EBV-reactivering in verband wordt gebracht met vermoeidheidsziekten zoals infectieuze mononucleose, multiple sclerose en ME/cvs.
- Ten minste vijf studies hebben bewijs gevonden van EBV-reactivering bij langdurige COVID, en EBV werd gereactiveerd aangetroffen bij auto-immuunziekten, bij immuungecompromitteerde patiënten, in tijden van hormonale veranderingen, bij ME/cvs-patiënten en tijdens stresssituaties.
- Stress is een interessante reactivator, aangezien beide belangrijke stressresponsassen (HPA-as, autonoom zenuwstelsel (AZS)) bij ME/cvs verstoord zijn.
- Ondanks het verband van EBV met infectieuze mononucleose, kanker, auto-immuunziekten, ME/cvs en nu langdurige COVID, zijn de antivirale middelen die worden gebruikt om het te bestrijden, niet erg effectief en zijn er betere nodig.
- De bevindingen – sommige uit zeer goede studies – dat er een EBV-subgroep bestaat in langdurige COVID zou een kolfje naar de hand moeten zijn van het RECOVER-programma van de NIH. RECOVER is ontworpen om methodisch en rigoureus aanwijzingen na te trekken en tot definitieve conclusies te komen.
- Als RECOVER EBV echt aanpakt, zouden we vrij snel veel moeten leren over de impact die EBV heeft, waarom personen met langdurige COVID – en waarschijnlijk personen met ME/cvs – er zo vatbaar voor zijn, en uiteindelijk ook moeten leren hoe we het effectief kunnen behandelen. Dat zou een enorm voordeel kunnen zijn voor langdurige COVID en ME/cvs.
© Health Rising, 3 mei 2023. Vertaling Els, redactie ME-gids.
