Cort Johnson, Health Rising, 25 september 2015

Over het in eigen handen nemen van onderzoek gesproken. Mark Vink is een arts in Nederland die plotseling ziek geworden is en ME/CVS gekregen heeft. Hij was niet alleen een typische arts, hij had toevallig ook nog eens de bruine band in judo, was de voormalige aanvoerder van een Nederlands nationaal kampioensteam in veldhockey en was een marathonloper en triatleet.

Met andere woorden, de man was een stoere kerel die er van hield om zichzelf fysiek te testen – de laatste persoon waarvan iemand ooit gedacht zou hebben dat hij ME/CVS zou krijgen. Of in bed belanden. Of uiteindelijk eindigen om de 5-tal meter sjokken van zijn bed naar de badkamer te gebruiken om zijn inspanningscapaciteit te testen.

Maar dit is wat er gebeurd is. Mark Vinks verhaal over ME/CVS – zoals zovele verhalen – is zo opvallend in zijn onverwachte karakter en zo verwoestend in zijn totaliteit dat het onmogelijk is om te denken dat iemand gelooft dat zijn neergang een andere dan fysiologische oorzaak zou kunnen hebben.

Nadat een van zijn patiënten met een longontsteking in zijn gezicht hoestte, verminderden Vinks energie en uithoudingsvermogen snel. Hij schatte dat hij van de ene dag op de andere dag 70-80% van de kracht in zijn benen verloren was. Deze voormalige marathonloper was heel snel niet meer in staat om 30 yards [27 meter] te lopen zonder 15 minuten te moeten rusten. Hij begon ook ernstige duizeligheid te ervaren, hoofdpijn (voor het eerst in zijn leven) en problemen met slapen. Graduele oefentherapie (GET) zorgde er voor dat hij verder achteruit ging en hij eindigde aan bed gekluisterd.

Voor degenen die zich afvragen welke psychologische rampen zich schuilhielden in zijn verleden: er waren er geen. Hij stelde dat hij een erg gelukkige jeugd had gehad, geen kindertrauma’s had, geen perfectionist was, niet aan angsten leed en dat een psychiater geen psychische problemen gevonden had. Hij had ook geen voorgeschiedenis van een auto-immuunziekte, MS, psychose, ernstige depressie, hart- en vaatziekten, schildkliergerelateerde ziekten of andere chronische ziekten afgezien van ME. Hij rookte niet en dronk maar zelden.

Voordat hij ziek werd, liep hij 3-4 keer per week en liep hij in het weekend een lange afstand van 20 tot 25 kilometer. Hij bevond zich waarschijnlijk in het bovenste 10^e percentiel wat betreft gezondheid, opleiding en algemene prestaties.

Dit alles hielp helemaal niet toen hij immobiel werd door ME/CVS. Het verhaal van Mark veronderstelt dat, als jij jezelf om de oren slaat over te hard werken, of niet goed voor jezelf zorgt, je de plank kunt misslaan. Mark Vink lijkt alles op de juiste manier te hebben gedaan en toch werd hij heel erg ziek.

Een ernstig zieke patiënt doet een case studie van 1

Mark Vink is geen typische ME/CVS-patiënt. Hij is ernstig ziek. Het kost hem 12 uur om te herstellen van het stukje wandelen van zijn bed naar de badkamer. Terwijl hij niet typisch is, zou hij wel eens niet zo ongewoon kunnen zijn. Sommige schattingen suggereren dat ongeveer 25% van de ME/CVS-patiënten huisgebonden of bedlegerig is. Weinigen redden het ooit om in een onderzoeksstudie terecht te komen.

Mark Vink ging het natuurlijk nooit redden om in een onderzoeksstudie terecht te komen, dus hij besloot om er zelf eentje te doen. Hij voerde een N = 1 case studie uit – van zichzelf.

• Lees ook – ‘Test medicijnen op één persoon’

De “studie”

The Aerobic Energy Production and the Lactic Acid Excretion are both Impeded in Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome. Mark Vink. Family Physician/GPwSI, Soerabaja Research Center, The Netherlands. Journal of Neurology and Neurobiology.

De aerobe energieproductie en de melkzuuruitscheiding zijn beide verstoord bij myalgische encefalomyelitis / chronisch vermoeidheidssyndroom. Mark Vink, huisarts/huisarts met speciale interesse, Soerabaja onderzoekscentrum, Nederland, Journal of Neurology and Neurobiology.

The Aerobic Energy Production and the Lactic Acid Excretion are both Impeded in Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome

Erop wijzend dat de pijn die hij voelde in zijn benen vergelijkbaar was maar veel erger dan de pijn die hij gedurende inspannende ervaringen heeft ervaren, ging hij aan de slag om de “bio-energetica” vast te leggen die in zijn spieren plaatsvond.

Vink bepaalde zijn creatine kinase (CK), anorganisch fosfaat (Pi) en lactaat vóór en na inspanning. Een vingerprik, waarbij hij gebruik maakte van buisjes op kindermaat, werd gebruikt om de bloedmonsters af te nemen. Het bloed werd daarna gecentrifugeerd en de monsters werden via nachtelijke express naar het hoofd van het Laboratorium van het Deventer Ziekenhuis in Nederland gestuurd.

Hij gebruikte een handbediende lactaatanalysator, The Edge genaamd, om zijn lactaatgehalte in het bloed vaker te controleren. The Edge kwam als winnaar uit de bus in een wedstrijd van zes handbediende lactaatanalysators in het bloed – die allemaal betrouwbaar en nauwkeurig werkten.

De inspanningsstressor die hij gebruikte? Zijn stukje stappen van een meter of vijf van zijn bed naar zijn badkamer.

Resultaten

Vinks normale hoeveelheid CK suggereerde dat er geen spierschade is ontstaan en zijn anorganische fosfaatniveaus waren normaal. Zijn hoeveelheid lactaat voor zijn kleine wandeling was ook normaal, maar vijf minuten later was die hoog; in feite was die zo hoog dat Vink hierbij vermeldde dat dit boven het niveau uitkwam waarop gezonde mensen zouden stoppen met trainen; i.e. zij zouden zoveel pijn hebben dat zij al een stuk vóór dat punt zouden gestopt zijn met trainen.

Patiënten met ernstige ME	1 min. voor de inspanning	5 min. na de inspanning	30 min na de inspanning	standaard deviatie
Creatine kinase (CK)	96	110	–	9.90	N = – 200 U/l
Anorganisch fosfaat	1.45	1.15	–	0.21	N = 0.90 – 1.50 mmol/l
Lactaat (Melkzuur)	1.6	8.0	11.8	5.15	N = – 2.2 mmol/l

Minuut voor minuut testen liet zien dat zijn lactaatgehaltes in het bloed eerst piekten bij vijf minuten (zoals verwacht) en dan ongeveer 30 minuten later nogmaals omhoog schoten. De piek rond 30 minuten was volledig onverwacht en is duidelijk nooit aangetroffen in de literatuur. Het suggereerde dat ofwel:

• Vinks korte wandeling zijn spiercellen met zoveel lactaat had overladen dat die 30 minuten later nog steeds aan het proberen waren om dit af te voeren
• Ofwel: dat zijn cellen zo slecht waren in het verwijderen van lactaat dat zij er 30 minuten later nog niet van af waren gekomen
• Of: beide

Vink koos voor 30 minuten omdat hij waargenomen had dat de pijn en symptomen in zijn benen doorgaans 30 minuten later verdwenen. Die waarneming werd uitgelegd door de grote dump van lactaat uit zijn weefsels en in zijn bloedstroom.

De hoeveelheden lactaat na 30 minuten waren veel hoger dan de meeste professionele atleten ooit zouden bereiken gedurende hun meest inspannende training, zei Vink. Dat is inclusief marathonlopers, hetgeen is waarom Vinks demonstratie aantoont dat lopen met ME/CVS zwaarder zou kunnen zijn dan een gezonde persoon die een marathon loopt. Volgens Vink waren zijn lactaatniveaus in zijn bloed hoger dan deze die worden gezien bij marathonlopers.

Vink schreef de hoge hoeveelheid lactaat toe aan een bijna volledige ineenstorting van zijn vermogen om aerobe energie te produceren en aan zijn nood om beroep te doen op anaerobe energieproductie. Het nadeel van anaerobe energieproductie is de opeenstapeling van waterstofionen en lactaat en metabolieten die pijn veroorzaken en spierefficiëntie verminderen. Vinks bevindingen suggereerden dat hij een extreem klein bereik heeft, zowat een niet-bestaande bandbreedte van beschikbare aerobe energieproductie.

Met behulp van ‘the Edge’ testte Vink zijn hoeveelheid lactaat in zijn bloed opnieuw en opnieuw en zo ontdekte hij dat het eten van een maaltijd een uur voor zijn ‘inspanning’ (zijn tochtje naar de badkamer) zijn spierpijn en -zwakte langer deed duren en de ‘lactaatdump’ in zijn bloed voor nog eens 25 minuten vertraagde (55 minuten in totaal).

Discussie

Vinks studie had een N van 1 – hemzelf – en kan daarom niet worden verondersteld weer te geven wat er gebeurt in de ME/CVS-gemeenschap in het algemeen. Het zou ons echter wel inzicht kunnen verschaffen in de inspanningsproblemen van de ernstig zieken. Mensen die zo ernstig ziek zijn als Vink nemen zelden deel aan onderzoeksstudies (en zeker nooit in een inspanningsstudie). Terwijl Vinks vondst van twee significant verhoogde lactaat voorvallen na triviale inspanning hoogst ongewoon is, is de vondst van Vink niet de eerste zeer ongewone bevinding die opduikt tijdens inspanning bij ME/CVS. Noch is het de eerste keer dat de nadruk op lactaat wordt gelegd.

Het onvermogen van veel ME/CVS-patiënten om energieniveaus te behouden gedurende een tweedaagse inspanningstest wordt door inspanningsfysiologen omschreven als nooit eerder voorgekomen. Jones vond een verbazingwekkende 50 maal verhoogde gehaltes van acidose (H+) bij mensen met ME/CVS. Net als bij Vink ontdekte Jones dat het ME/CVS-patiënten ook veel langer kostte (4 x zo lang) om de hoeveelheid lactaat uit hun weefsels te verwijderen.

Een inspanningsmodel voorspelde dat er hoge lactaatniveaus zullen optreden bij mensen met ME/CVS tijdens inspanning. Een studie uit 2003 vond hoge lactaatgehaltes bij zowat 60% van ME/CVS-patiënten na een submaximale inspanningstest. Deze studie suggereerde dat enterovirusinfecties vaak voorkomen bij patiënten die een hoge hoeveelheid lactaat produceren. (Lane noemde hetgeen hij vond een “enterovirus gerelateerde metabole myopathie: een postviraal vermoeidheidssyndroom”).

Een studie uit 2005 die grotere energie-output, lactaatproductie, zuurstofopname en hartslag vond bij gezonde controles ten opzichte van ME/CVS-patiënten, had een tegenovergesteld resultaat. Verder onderzoek echter liet zien dat de conclusie uit dat onderzoek – dat minder inzet en vermijdingsgedrag verantwoordelijk zijn voor de gereduceerde zuurstofopname bij ME/CVS – niet valide is.

Studies die een verhoogde hoeveelheid lactaat in de hersenen en D-lactaatacidose in de darmen van ME/CVS vinden, suggereren dat een storing van de aerobe werking het hele systeem zou kunnen betreffen.

Verhoogde hoeveelheden lactaat doken op bij verschillende comorbide stoornissen die in verband worden gebracht met ME/CVS. Verhoogd lactaat in de hersenen in een subgroep patiënten met Golfoorlogsyndroom werd in verband gebracht met verminderde inspanningscapaciteit. Deze bevinding leek goed te passen bij de bevinding van Hue dat verhoogde pH in de spieren in verband werd gebracht met verminderde cerebrale bloeddoorstroming bij ME/CVS. Studies hebben verhoogd lactaat gevonden in de hersenen van fibromyalgiepatiënten enhun trapeziusspieren [monnikskapspieren] en bloed en in de hersenen van mensen met migraine. Lactaatproblemen lijken overal te zijn.

Het probleem met de anaerobe energieproductie is herhaaldelijk naar boven gekomen in het onderzoek naar ME/CVS. © Sjantoni via Wikimedia Commons

Het lijdt weinig twijfel dat aerobe energieproductie verminderd is bij een aanzienlijk aantal mensen met ME/CVS. Staci Stevens, een inspanningsfysiologe, heeft gerapporteerd dat bijna elke activiteit sommige zeer ernstig zieke patiënten zoals Vink aanzetten tot de productie van anaerobe energie. (De eerste ‘inspanning’ die Stevens trouwens aanleert is diepe ademhalinhgstechnieken om maximale zuurstofvoorziening in het bloed te bereiken zonder de hartslag te verhogen).

Sommige ME/CVS-patiënten ervaren dat het gebruik van aerobe testen om de maximum hartslag te bepalen (meestal erg laag) die zij moeten aanhouden, erg nuttig is niet alleen bij het verbeteren van hun symptomen, maar ook in het verbeteren van hun gezondheid en activiteitenniveaus.

Heterogeniteit waarschijnlijk aanwezig

The two-day exercise study findings suggest, however, that considerable heterogeneity may exist in the ME/CFS population. Some people with ME/CFS may not have aerobic energy production problems while others that do have breakdowns in different aspects of their aerobic energy production pathways. As the Lipkin/Hornig studies found examining subsets is critical. My guess is that increased lactate production during exercise is probably simply one of several different energy production issues found in ME/CFS.

De resultaten van het tweedaagse inspanningsonderzoek suggereren echter dat er aanzienlijke heterogeniteit kan bestaan binnen de ME/CVS-populatie. Sommige mensen met ME/CVS hebben mogelijk geen problemen m.b.t. aerobe energieproductie terwijl anderen wel tekorten vertonen bij diverse aspecten van hun aerobe energieproductiepaden. Zoals de Lipkin/Hornig studies ontdekten, is het onderzoeken van subgroepen van cruciaal belang. Ik vermoed dat verhoogde lactaatproductie tijdens inspanning waarschijnlijk slechts een van de verschillende afwijkende energieproductieproblemen is die gevonden wordt bij ME/CVS.

Conclusie

Mark Vink was een arts, geen onderzoeker en hij schrijft als een onderzoeker. Zijn lange en af en toe afdwalende paper zou in de meeste tijdschriften nooit door de selectie gekomen zijn en4

eigenlijk werd het niet gepubliceerd in een gerenommeerd tijdschrift. (Citaties uit dit tijdschrift duiken bijvoorbeeld niet op in PubMed. Citaties uit het inmiddels opgeheven Journal of Chronic Fatigue Syndrome werden ook nooit in PubMed gevonden.)

Dat doet naar mijn mening niet ter zake. Waarom? Omdat in brede zin de bevindingen van Vink over hemzelf passen in wat wij weten over ME/CVS. Terwijl de bevindingen van Vink niet statistisch relevant zijn voor de ME/CVS-populatie als geheel, zou zijn innovatieve benadering geprezen moeten worden. Zoals bij elke case-studie wijzen zijn resultaten niet op een conclusie, maar op een mogelijkheid die onderzocht dient te worden.

The Edge en andere vormen van vergelijkbare home monitoring bieden intrigerende mogelijkheden voor patiëntgericht onderzoek. Draagbare apparaten om lactaat te monitoren lijken nogal duur (300 – 400 dollar) maar gezien post-exertionele malaise ME/CVS zowat definieert, is het potentieel om daar inzicht in te verwerven hoog. Misschien is er een bedrijf dat overgehaald kan worden om een korting te verstrekken voor een goed uitgedacht onderzoek.

Met de eerste ernstig zieke patiënt om de effecten van inspanning te onderzoeken, werpt de studie van Vink ook de vraag op waarom grotere onderzoeken van ernstig zieke ME/CVS-patiënten niet op deze manier gedaan kunnen worden. Het is ook mogelijk dat Vink – met zijn tweede dump van lactaat in het bloed – een rariteit heeft ontdekt waar anders nooit naar zou zijn gezocht.

Als het ME/CVS-programma van de CDC het komende jaar overleeft, zouden we spoedig iets meer moeten weten over lactaatproductie tijdens inspanning in de komende jaren. De CDC heeft genoeg interesse in de problematiek van lactaatproductie tijdens inspanning bij ME/CVS om het te meten in de tweede fase van hun grote studie op meerdere locaties.

© Cort Johnson, Health Rising. Vertaling Meintje, redactie ME-gids.

---

The Aerobic Energy Production and the Lactic Acid Excretion are both Impeded in Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome

Mark Vink

Family Physician/GPwSI, Soerabaja Research Center, The Netherlands

Abstract

Background:

In this study the muscle bioenergetic function in response to exercise in severe ME was explored to see if the underlying metabolic problem in ME, responsible for the severe difficulties with trivial exercise, and the severe loss of muscle power, could be discovered.

Methods:

Inorganic phosphate, creatine kinase and lactate were measured in a former Dutch National Field Hockey Champion, who is now a patient bedridden with severe ME, before and 5 minutes after very trivial “exercise”, from which his muscles needed 12 hours to recover.

Results:

Inorganic phosphate and creatine kinase were both normal, however, lactate after this trivial exercise was very high, and further testing showed that a second batch of lactic acid was excreted after the same exercise with a 6-fold delay, showing that the lactic acid excretion was impaired and split into two. And this was delayed up to 11- fold by eating closer to the exercise.

Conclusion:

This study found that in severe ME, both the oxidative phosphorylation and the lactic acid excretion are impaired, and the combination of these two is responsible for the main characteristic of ME, the abnormally delayed muscle recovery after doing trivial things. The muscle recovery is further delayed by immune changes, including intracellular immune dysfunctions, and by lengthened and accentuated oxidative stress, but also by exercise metabolites, which work on the sensitive receptors in the dorsal root ganglions, which in severe ME are chronically inflamed, and are therefore much more sensitive to these metabolites, which are produced in high quantities in response to trivial exercise, which for ME patients, due to the underlining metabolic problem, is strenuous exercise. And a similar problem is most likely responsible for the abnormally delayed brain recovery after doing trivial things.

This study also shows that the two metabolic problems are the result of an impaired oxygen uptake into the muscle cells or their mitochondria and in combination with the Norwegian Rituximab studies, which suggest that ME is an autoimmune disease, it is suggestive that antibodies are directly or indirectly blocking the oxygen uptake into the muscle cells or their mitochondria.

Keywords

Myalgic encephalomyelitis; Chronic fatigue syndrome; Exercise; Muscle fatigue; Muscle pain; Lactate; Lactic acid; Immune dysfunction; Inorganic phosphate; Creatine kinase

Hoe citeren?

Vink M (2015) The Aerobic Energy Production and the Lactic Acid Excretion are both Impeded in Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome. J Neurol Neurobiol 1(4): doi http://dx.doi.org/10.16966/2379-7150.112