De kernpunten
- Het leek er altijd al op dat zowel de hersenen als de spieren betrokken moeten zijn bij ziekten als het chronischevermoeidheidssyndroom (ME/cvs), fibromyalgie (FM) en langdurige COVID. De vraag is altijd geweest hoe? Een pas verschenen studie zou die vraag kunnen beantwoorden.
- Het ontstaat in de hersenen, kan worden uitgelokt door infecties, wordt in verband gebracht met neuro-inflammatie en beïnvloedt de capaciteit van de spieren om energie te produceren (!). De nieuwe ontdekking heeft geleid tot iets dat we de brein-spier-as noemen.
- Al tientallen jaren weten we dat de spieren berichten naar de hersenen sturen en invloed hebben op zaken als energiemetabolisme, glucosemetabolisme, inflammatie en botvorming.
- In dit onderzoek dienden de auteurs verschillende triggers toe (bacteriële infecties, het SARS-CoV-2 eiwit ORF3a en het neurotoxische eiwit Aβ42 dat voorkomt bij Alzheimer) om neuro-inflammatie te veroorzaken in de hersenen van de alom voorkomende fruitvlieg en van muizen.
- Let op de interessante ziektekeuzes – Alzheimer en langdurige COVID – twee ziekten die zelden samen worden genoemd, maar die beide gekenmerkt worden door wat de hoofdauteur van het onderzoek “diepe spiervermoeidheid” noemde.
- Elk dier reageerde op de inbreng van deze stoffen met een duidelijke toename in spiervermoeidheid en een verminderd uithoudingsvermogen. De toediening van deze stressfactoren aan de hersenen leidde tot een verhoogd niveau van reactieve zuurstofsoorten (ROS), of vrije radicalen, die vervolgens de productie van de cytokine IL-6 op gang brachten, die vervolgens zijn weg vond naar de spieren, waar het genen activeerde die de energieproductie verlaagden.
- Voor het eerst werd aangetoond dat ontsteking in de hersenen de mitochondriële activiteit en het uithoudingsvermogen van de spieren drastisch verminderde. Er was geen lichaamsbeweging nodig om de spieren uit te schakelen. Het enige wat nodig was, was neuro-inflammatie.
- De hoofdauteur van het onderzoek merkte op dat een gebrek aan motivatie daarbij geen rol speelt: “Dit is meer dan een gebrek aan motivatie om te bewegen omdat we ons niet goed voelen. Deze processen verminderen het energieniveau in de skeletspieren, waardoor de capaciteit om te bewegen en normaal te functioneren, afneemt”.
- Hoewel het onderzoek werd uitgevoerd bij fruitvliegen en muizen, moet opgemerkt worden dat dit signaalpad evolutionair sterk geconserveerd lijkt te zijn; dat wil zeggen dat dit fundamentele signaalpad bij veel diersoorten aanwezig is.
- Gezien de grote energiebehoefte van de spieren, stelden de auteurs dat wanneer de hersenen ontstoken zijn, ze de energieproductie door de spieren kunnen beperken om de hersenen meer brandstof te geven.
- De twee sleutelfactoren die nodig zijn om dit proces te laten plaatsvinden – neuro-inflammatie en verhoogde IL-6-niveaus – zijn aangetroffen bij ME/cvs, fibromyalgie en langdurige COVID.
- De auteurs stelden dat remmers van IL-6 en Stat zouden kunnen helpen, Avindra Nath heeft ook voorgesteld om JAK-STAT-remmers te gebruiken bij ME/cvs.
- We weten niet of dit proces zich voordoet bij ME/cvs, FM en langdurige COVID, maar men vermoedt dat wat deze ziekten uiteindelijk ook veroorzaakt, een evolutionair geconserveerde kernroute zal betreffen die de functionaliteit drastisch kan beïnvloeden.
- Het goede nieuws is dat er een manier is gevonden om te verklaren hoe neuro-inflammatie de energieproductie in de spieren rechtstreeks kan beïnvloeden. De bevinding heeft veel aandacht gekregen. Ze zal ongetwijfeld een aantal Alzheimer-onderzoekers aantrekken en zal ongetwijfeld een vervolg krijgen. De onderzoekswereld van langdurige COVID, ME/cvs en fibromyalgie is zojuist een beetje rijker geworden en legt nieuwe potentiële behandelingsopties op tafel.
Het leek er altijd al op dat zowel de hersenen als de spieren betrokken moeten zijn bij ziekten als het chronischevermoeidheidssyndroom (ME/cvs), fibromyalgie (FM) en langdurige COVID. De vraag is altijd geweest hoe? Er is net een onderzoek verschenen dat die vraag zou kunnen beantwoorden.
Het probleem ontstaat in de hersenen, wordt veroorzaakt door een infectie of een toxine die neuro-inflammatie veroorzaakt en vindt op de een of andere manier een weg om de capaciteit van de spieren tot energieproductie (!) te beïnvloeden.
Deze nieuwe ontdekking heeft geleid tot iets dat we de brein-spier-as noemen. Maar eerst gaan we kijken naar het tegenovergestelde: de spier-brein-as.
De spier-brein-as (???)
We hebben veel gehoord over de darm-brein-as, maar het blijkt dat er ook een spier-brein-as is – en die is niet van de minste. In hun mogelijk baanbrekende studie “Infection and chronic disease activate a brain-muscle signaling axis that regulates muscle performance” [Infectie en chronische ziekte activeren een signaalas tussen hersenen en spieren die de spierprestaties reguleert] wijzen Yang et al. erop dat we al tientallen jaren weten dat de spieren voortdurend berichten naar de hersenen sturen.
Zestig jaar geleden werd ook duidelijk dat de spieren het metabolisme reguleerden. Tegen 2021 hadden onderzoekers meer dan 50 eiwitten geïdentificeerd die van de spieren afkomstig waren en invloed hadden op de hersenen. De spieren produceerden zelfs zoveel stoffen dat ze een “endocrien orgaan” werden genoemd; dat wil zeggen dat ze invloed hebben op veel belangrijke processen in het lichaam buiten de spieren – waarvan er verschillende te maken hebben met energieproductie – een belangrijke kwestie bij deze energiebeperkende ziekten.
Dit betekent onder andere het verhogen van de energieproductiecapaciteit van vetten, lipolyse (afbraak van vetcellen), glucosehomeostase, insulinesecretie, ontstekingsremming, angiogenese en botvorming. Wat betreft metabolisme worden de skeletspieren “het meest kritieke orgaan genoemd dat betrokken is bij het reguleren van de glucosehomeostase in het hele lichaam”.
De invloed die de spieren hebben op het lichaam als geheel is verbluffend, aangezien het er altijd op heeft geleken dat de spieren betrokken moeten zijn bij fibromyalgie (“spiervezel”-pijn) en ME/cvs. Wellicht zijn we nog maar net begonnen met een eerste indruk te krijgen van de rol die ze spelen bij deze ziekten.
IL-6 – de Jekyll en Hyde-factor
De grote boosdoener in de familie van spiermyokines (communicatie) is een chemokine genaamd IL-6 die in verbazingwekkende hoeveelheden (100-voudige toename!) wordt geproduceerd door de spieren tijdens inspanning.
IL-6 verhoogt het energieniveau in de spier door de uitstoot van Ca2+-ionen te verhogen, waardoor de spier kan samentrekken en arbeid kan verrichten. Tijdens het sporten zetten glycogeendepletie (de energiebron van de spier) en de productie van vrije radicalen (reactieve zuurstofspecies) het signaal in werking om meer IL-6 te produceren.
IL-6 stimuleert vervolgens vetcellen en weefsels om vetten vrij te geven, en de lever om glucose vrij te geven, om meer energie te leveren. (Het verhogen van IL-6-niveaus in de spieren is duidelijk een van de redenen waarom lichaamsbeweging zo heilzaam is).
IL-6 heeft echter een schaduwzijde. Terwijl IL-6 uit de spieren ontstekingsremmend is, wordt IL-6 uit immuuncellen in verband gebracht met ontstekingen en, erger nog, met energieverlies in de spieren.
De studie
De auteurs gebruikten verschillende triggers (bacteriële infecties, het SARS-CoV-2-eiwit ORF3a en het neurotoxische eiwit Aβ42 dat voorkomt bij de ziekte van Alzheimer) om neuro-inflammatie te veroorzaken in de hersenen van de alomtegenwoordige fruitvlieg, en gingen vervolgens verder met muizen.
Let op de interessante ziektekeuzes – Alzheimer en langdurige COVID – twee ziekten die zelden samen worden genoemd, maar die beide gekenmerkt worden door wat de hoofdauteur van het onderzoek “diepe spiervermoeidheid” noemde.
“We zijn geïnteresseerd in het doorgronden van de zeer diepe spiervermoeidheid die gepaard gaat met sommige vaak voorkomende ziekten.”
Elk dier reageerde op de toediening van deze stoffen met een duidelijke toename in spiervermoeidheid en een verminderd uithoudingsvermogen. Om te bepalen hoe dat gebeurde, werd een nieuw signaalpad geïntroduceerd: de brein-spier-as.
De brein-spier-as is geboren
We weten dat in een proces genaamd “centrale vermoeidheid”, de hersenen het spieruithoudingsvermogen beïnvloeden door de spieren te activeren (of dit juist te vertikken), en dat de intramurale studie van Nath stelde dat signaalpaden in de hersenen inspanning zwaarder maken bij ME/cvs.
Merk op hoe hersengeoriënteerd dit is: bij centrale vermoeidheid kunnen de hersenen al dan niet de spieren inschakelen, maar de spieren zelf zijn niet beschadigd.
Volgens dit onderzoek zou er iets heel anders kunnen gebeuren. Door deze stressfactoren in de hersenen te injecteren, ontstonden er meer reactieve zuurstofspecies (ROS), of vrije radicalen. Deze onevenwichtige moleculen, die een elektron missen in hun buitenste schil, roven elektronen weg uit nabijgelegen moleculen en veroorzaken schade.
De verhoogde niveaus van vrije radicalen in de hersenen zorgden voor de productie van de cytokine IL-6, die vervolgens zijn weg vond naar de spieren, waar het het signaalpad van de Jak-STAT-gentranscriptie activeerde.
De genen die worden geactiveerd door het Jak-STAT-signaalpad, kunnen de spieren ofwel helpen bij hun opbouw ofwel bij hun afbraak. In dit geval verminderden ze de mitochondriële activiteit van de spieren, wat vermoeidheid en een verminderd uithoudingsvermogen tot gevolg had. Merk op dat er geen veranderingen in de opbouw van spiervezels werden gevonden – het ging allemaal om energieproductie.
En zo was, volgens de auteurs, de brein-spier-as geboren. In dit scenario remmen de hersenen de spieren af, maar op een directere manier dan tot nu toe is vastgesteld. Voor het eerst werd aangetoond dat herseninflammatie de mitochondriële activiteit en het uithoudingsvermogen van de spieren drastisch vermindert.
Er was geen inspanning nodig om de spieren uit te schakelen. Het enige wat nodig was, was neuro-inflammatie.
Hoewel het onderzoek werd uitgevoerd bij fruitvliegjes en muizen, moet opgemerkt worden dat deze route evolutionair sterk geconserveerd lijkt te zijn; dat wil zeggen dat het een basisroute is die bij veel soorten aanwezig is.
Een gebrek aan functionaliteit – niet aan motivatie
De uitspraken van de auteurs over motivatie sluiten aan bij wat al tientallen jaren gezegd wordt door personen met ME/cvs: ze zijn gemotiveerd. Ze hebben meestal een lange lijst van dingen die ze willen maar niet kunnen doen. Verminderde functionaliteit – niet motivatie – is wat dingen tegenhoudt. De auteurs zijn het hier roerend mee eens.
“Dit is meer dan een gebrek aan motivatie om te bewegen omdat we ons niet goed voelen. Deze processen verminderen het energieniveau in de skeletspieren, waardoor de capaciteit om te bewegen en normaal te functioneren afneemt,” aldus Dr. Aaron Johnson, hoofdauteur van het onderzoek.
Het ene gat met het andere vullen
Tot slot suggereerden ze waarom dit vreemde proces – waarbij de hersenen een heuse doodsteek geven aan het vermogen van de spieren om energie te produceren – evolutionair bewaard is gebleven in veel organismen. Het draait allemaal om het vrijmaken van energie wanneer dat nodig is.
Aangezien de spieren in rust bijna 30% van de energieproductie van het lichaam verbruiken en het immuunsysteem tijdens een infectie 45% van de energieproductie van het lichaam opslorpt, is het verstandig om, als er sprake is van neuro-inflammatie, een manier te vinden om wat energie vrij te maken om de hersenen te helpen genezen.
Door de energieproductie in de spieren te verlagen, realiseer je dat door beweging te verminderen – een belangrijk onderdeel van het proces van ziektegedrag dat ertoe leidt dat mensen zichzelf isoleren als ze een infectie hebben.
Mark Davis stelde dat een soortgelijk proces met betrekking tot het immuunsysteem in de tegenovergestelde richting zou kunnen werken: het immuunsysteem plundert energievoorraden en laat de hersenen berooid achter.
Lees ook:
Een andere mogelijkheid is dat signalen van spierschade naar de hersenen ervoor zorgen dat de hersenen de spieren uitschakelen zodat ze kunnen genezen.
Beide verklaringen passen goed bij ME/cvs, fibromyalgie en langdurige COVID.
Geen herseninflammatie nodig
Het onderzoek toonde aan dat het niet nodig is, zoals velen vermoedden, dat het coronavirus de hersenen infecteert om neuro-inflammatie te veroorzaken. Het enige wat in dit geval nodig was, was een eiwit dat in staat was om de bloed-hersenbarrière te passeren en te kunnen overleven. Het enige wat nodig kan zijn om een ziekte als langdurige COVID (of ME/cvs) te veroorzaken, is dat er stukjes van het virus achterblijven.
Veel wegen leiden naar Rome
De studie wijst erop dat een aantal verschillende triggers (bacteriën, coronaviruseiwit, neurotoxisch eiwit) hetzelfde resultaat opleveren – een mooie vaststelling voor een ziekte als ME/cvs waar er triggers in overvloed zijn. De auteurs stelden zelfs dat dit proces aanwezig kan zijn bij een scala aan door infecties veroorzaakte en chronische ziekten.
Verband tussen langdurige COVID / ME/cvs / fibromyalgie
Met betrekking tot langdurige COVID stelden de auteurs dat de verhoogde IL-6-niveaus die gevonden werden in milde gevallen van COVID-19, de aanzet kunnen geven tot een voortdurende activering van de brein-spier-route. Hun bevinding dat één enkel coronaviruseiwit in de hersenen (ORF3a) dit proces op gang kan brengen, leverde een mooi oorzakelijk verband op voor langdurige COVID.
Johnson, de hoofdauteur, opperde dat als dit proces eenmaal op gang komt, het chronisch kan worden.
“We zien ook bewijs dat dit fenomeen chronisch kan worden. Zelfs als een infectie snel verdwijnt, blijven de verminderde spierprestaties in onze experimenten vele dagen langer bestaan.”
Merk op dat de belangrijkste vereiste neuro-inflammatie is, iets waarvan Jarred Younger denkt dat het binnen een jaar of zo bij ME/cvs algemeen geaccepteerd zal raken. Studies suggereren dat het ook aanwezig is bij fibromyalgie.
De volgende sleutelfactor is een opwaarts gereguleerde IL-6, waarvan is aangetoond dat deze opwaarts is gereguleerd bij COVID-19 en een rol lijkt te spelen bij fibromyalgie. Merk op dat er drie soorten IL-6 bestaan: IL-6 uit het centrale zenuwstelsel, het immuunsysteem en IL-6 uit de spieren. De eerste is zowel ontstekingsbevorderend als schadelijk voor de spieren; de tweede is ontstekingsbevorderend en de derde is ontstekingsremmend.
IL-6 is geen nieuwe speler bij fibromyalgie of ME/cvs. Verschillende onderzoeken suggereren dat een IL-6 Jak/STAT-signaalpad geactiveerd is bij fibromyalgie en dat verhoogde IL-6-niveaus in het hersenvocht en/of bloed een belangrijke rol spelen bij de pijn van FM. Eén onderzoek suggereert ook dat mensen met FM sterker reageren op IL-6. Bovendien kunnen verhoogde IL-6-niveaus in verband worden gebracht met insulineresistentie. Verhoogde IL-6-waarden zijn verschillende keren gevonden bij ME/cvs, maar niet altijd.
In een langdurige COVID- en ME/cvs-studie ontdekten we dat 5 knooppunteiwitten, waaronder IL-6, een rol spelen bij de twee ziekten. Verhoogde niveaus van IL-6 gingen gepaard met verminderde ATP-productie bij langdurige COVID-patiënten die voldeden aan de diagnose ME/cvs. Vóór de pandemie werden IL-6 niveaus geassocieerd met chronische vermoeidheid. Meermaals werden verhoogde IL-6-niveaus gevonden bij langdurige COVID, en een systematische review concludeerde dat “verhoogde IL-6 gecorreleerd is met langdurige COVID“.
Behandelmogelijkheden
“Ondertussen hopen we dat onze studie aanzet tot meer klinisch onderzoek naar deze signaalroute en naar de vraag of bestaande behandelingen die verschillende onderdelen ervan blokkeren, de vele patiënten die dit soort slopende spiervermoeidheid ervaren, kunnen helpen.” Aaron Johnson
De auteurs stelden dat IL-6- en Stat-remmers zouden kunnen helpen en noemden de Stat-remmer ruxolitinib, die is goedgekeurd voor de behandeling van alopecia, psoriasis, lymfoom en myelofibrose.
“Deze klinische resultaten wijzen erop dat een systemische behandeling met IL-6- en JAK-remmers wijzigingen in de spierprestaties veroorzaakt door de brein-spier-signaalas zou kunnen remmen en de spierfunctiestoornissen geassocieerd met chronische en infectieziekten zou kunnen tegengaan.”
Avindra Nath en Rob Phair hebben voorgesteld om Jak-STAT-remmers te testen bij ME/cvs, en Ely is bezig met het testen van een Jak-remmer in zijn grote langdurige COVID-trial (bedankt Shea en Bailey).
Vreemd genoeg hadden de auteurs het niet over het gebruik van antioxidanten om de oxidatieve stress in de hersenen te bestrijden, ondanks dat ze hadden aangetoond dat een “ROS-ruimer” (antioxidant) de spierprestaties bij vliegen met neuro-inflammatie verbeterde. Theoharides heeft gesuggereerd dat mestcelremmers de IL-6-niveaus bij fibromyalgie kunnen verlagen.
Een kleine test met een IL-6-remmer, anakinra, leverde echter geen resultaten op bij ME/cvs.
Conclusie
Met behulp van verschillende bacteriële, virale eiwitten en neurotoxische triggers waren de auteurs duidelijk op zoek naar een nieuwe route die mogelijk voorkomt bij veel ziekten die gekenmerkt worden door “diepe spiervermoeidheid”.
De studie doet in zekere zin denken aan de Dubbo-studies in de jaren ’90, die aantoonden dat zeer verschillende bacteriën en virale infecties op de een of andere manier een sterk op elkaar lijkende ME/cvs-achtige ziekte veroorzaakten. Onderzoekers zijn er sindsdien naar op zoek geweest om de centrale route te vinden om dat te verklaren.
Zou dit het kunnen zijn, of toch een deel ervan? We weten het niet, maar we vermoeden dat de oorzaak van deze ziekten er ongeveer zo uit zal zien. Met andere woorden, het zal een evolutionair bewaarde centraal signaalpad betreffen die een drastische uitwerking kan hebben op de functionaliteit.
Onderzoekers en artsen die met deze ziekten in aanraking komen, zijn vaak geschokt door de mate van invaliditeit. Hetzelfde geldt voor het onvermogen om te doen wat bijna een universeel voorschrift is – lichaamsbeweging. Er is iets fundamenteel verkeerd gegaan.
Hoe ME/cvs en langdurige COVID – met hun postexertionele malaise – in dit alles passen, is uiteraard onduidelijk. Als dit signaalpad hierin een rol speelt, dan kan het zijn dat het meer uitgesproken is bij deze ziekten, of dat er bijkomende effecten zijn. Een verminderde productie van spierenergie lijkt een verklaring te zijn voor moeilijkheden bij het sporten, maar zou het ook de oorzaak zijn van de problemen na inspanning?
Men kan zich ook afvragen hoe de WASF3-vondst van Paul Wang bij ME/cvs – die ook verlagingen in de productie van spierenergie zou kunnen verklaren – of hoe de vaststelling van Rob Wüst bij langdurige COVID – die aantoonde dat intensieve inspanning spierschade veroorzaakte – hierin zou kunnen passen.
Lees ook:
Hoe het ook allemaal bij elkaar past, het goede nieuws is dat er een manier is gevonden om te verklaren hoe neuro-inflammatie de energieproductie in de spieren rechtstreeks kan beïnvloeden. De bevinding heeft veel aandacht gekregen en zal ongetwijfeld een aantal Alzheimer-onderzoekers enthousiast maken en zal ongetwijfeld een vervolg krijgen. De onderzoekswereld van langdurige COVID, ME/cvs en fibromyalgie is net een beetje rijker geworden met nieuwe potentiële behandelingsopties in het vooruitzicht. (Met dank aan Kristin voor de tip over dit onderzoek.)
© Health Rising, 22 juli 2024. Vertaling Els, redactie admin, ME-gids.
