Hoopvolle onderzoeksresultaten met Fenylefrine
Door Cort Johnson, Health Rising, 3 februari 2015
Samenvatting
Een van de kenmerken van ME/cvs kan zijn dat er niet veel problemen aan de hand zijn wanneer patiënten in rust zijn. Maar zodra ze gaan staan en zich gaan inspannen, gaat er van alles fout. Marvin Medow en Julian Stewart onderzochten waarom dit zulke problemen veroorzaakt. Ook voerden zij een klein onderzoek uit waarbij patiënten het medicijn fenylefrine toegediend kregen en merkten welke opmerkelijke effecten dit geneesmiddel had op o.a. het cognitieve vermogen van de patiënten.
Weinig gezonde mensen denken erbij na om rechtop te staan maar voor een subgroep van mensen met ME/CVS is rechtstaan een handeling die angst oproept. Of nu hun hart begint te racen (posturaal orthostatisch tachycardiesyndroom of POTS) en/of hun ademhaling (houdingsafhankelijke hyperventilatie), rechtstaan resulteert bij deze mensen vaak in vermoeidheid, waggelen, cognitieve stoornissen en niet helemaal zichzelf zijn.
Als je hart te snel klopt, heeft het niet genoeg de tijd om zich met voldoende bloed te vullen om de hersenen te voeden. Als je te snel ademhaalt, daalt de hoeveelheid CO2, wat resulteert in hypocapnie.
Hypocapnie zorgt ervoor dat de bloedvaten in je hersenen samentrekken (vasoconstrictie of vaatvernauwing) hetgeen de bloedtoevoer naar de hersenen belemmert. Dit veroorzaakt duizeligheid, angst en andere symptomen. Het veroorzaakt eveneens alkalose, spierkrampen en prikkelingen en tintelingen.
In elk geval worden de hersenen (de ontvanger van 20 tot 25% van al het bloed in je lichaam) onderuit gehaald door een gebrek aan bloedtoevoer.
Ik vind bloedtoevoerregulatie één van de meest intrigerende en complexe gebieden bij ME/CVS. (Hopelijk is dit overzicht correct!).
Lage neuro-activatie bij ME/CVS
De medische technologie is nu zo precies dat ze kleine veranderingen in bloedtoevoer naar de hersenen kan meten. Wanneer je naar iets zoekt in je omgeving bijvoorbeeld, zullen je visuele neuronen geactiveerd worden. Als je je iets probeert te herinneren, zullen de neuronen betrokken bij geheugen geactiveerd worden. Eender welke mentale activiteit die je aanvangt, zou moeten resulteren in de activatie van de overeenkomstige neuronen en dit betekent verhoogde bloedtoevoer naar deze neuronen. Studies hebben echter aangetoond dat, wanneer CVS/POTS-patiënten gekanteld worden en tegelijk een cognitieve test moeten uitvoeren, hun neuronen gewoonweg niet geactiveerd worden. Het valt dus niet te verbazen dat ze niet goed kunnen nadenken wanneer ze rechtop staan…
Marvin Medow en Julian Stewart bestuderen nu al een tijdje waarom rechtop staan zulke problemen veroorzaakt voor mensen met ME/CVS en POTS. In meer dan een dozijn artikels hebben ze steeds dieper en dieper gegraven in de fysiologische oorzaken van orthostatische ontregeling bij deze aandoeningen. In dit artikel gingen ze de grote uitdaging aan om te proberen (op zijn minst in het labo) het probleem te verhelpen.
Systeemregulatie uit
Ontregeling of het onvermogen van systemen om terdege met elkaar te communiceren is zowat een apart thema geworden bij ME/CVS en deze ontregeling – en dus niet een orgaanfalen – lijkt de drijfveer te zijn achter de problemen met orthostatische intolerantie.
Wanneer minder bloed (en zuurstof) de hersenen kunnen bereiken en/of het CO2-niveau in het bloed vreemd begint te doen, zullen chemoreflex-receptoren in je bloedvaten het probleem proberen te verhelpen door boodschappen naar de hersenstam te sturen om je ademhalingsfrequentie aan te passen. Lage zuurstofwaarden in je bloed zullen ze verhelpen door sneller te gaan ademhalen. Hoge CO2-waarden in je bloed zullen ze verhelpen door trager te gaan ademhalen.
Studies suggereren dat beide auto-correctieprocessen uitgeschakeld zijn bij mensen met ME/CVS/POTS. In een patroon dat doet denken aan de “systeem aan” situatie zoals bij het sympathisch zenuwstelsel, lijkt het chemoreflexsysteem bij ME/CVS de ademhalingsfrequentie te sterk te verhogen als het zuurstofniveau in de hersenen daalt en deze niet genoeg te verminderen als het CO2-niveau te hoog wordt.
Deze problemen worden duidelijk als mensen met ME/CVS/POTS op hun rug liggen en erger worden wanneer ze staan.
Het probleem oplossen
In deze kleine door het NIH (Nationaal Instituut voor Gezondheid) en het “Solve ME/CVS Initiative” gesubsidieerde studie gebruikte het Medow/Stewart-team een medicijn fenylefrine genaamd om de bloedtoevoer naar de hersenen te vergroten. Fenylefrine stimuleert α-adrenerge receptoren hetgeen leidt tot een verhoging van de bloeddruk, baroreflex-stimulatie en een diepe stimulatie van de vagus zenuw met een vermindering van de hartslag. Veel studies suggereren dat de hoofdregulator van het sympathische zenuwstelsel (de vagale tak van het autonome zenuwstelsel) zijn werk niet doet.
Eerst maten ze de bloedtoevoer naar de hersenen en de cognitieve prestaties (N-back test) terwijl de proefpersonen op hun rug lagen en daarna terwijl ze op een kanteltafel gekanteld werden. Daarna injecteerden ze de proefpersonen met fenylefrine om de bloedtoevoer naar de hersenen te vergroten en hyperventilatie te voorkomen, kantelden hen vervolgens nog eens en herhaalden de cognitieve test.
Medow MS, Sood S, Messer Z, Dzogbeta S, Terilli C, Stewart JM. Phenylephrine alteration of cerebral blood flow during orthostasis: effect on n-back performance in chronic fatigue syndrome. Journal of Applied Physiology Published 15 November 2014 Vol. 117 no. 10, 1157-1164 DOI: 10.1152/japplphysiol.00527.2014
Meeste resultaten normaal in rust
Terwijl ze op hun rug lagen, leken alle ME/CVS-patiënten op één na heel erg op de gezonde controlegroep. Hoewel hun hartslag duidelijk sneller was, waren hun ademhaling, zuurstoftoevoer naar de hersenen, hun uitgeademde CO2-niveau (ETCO2) en hun reactiesnelheid tijdens de N-Back cognitieve testen allemaal vergelijkbaar met de controlegroep.
ME/CVS patiënten zakken ineen als een kaartenhuisje onder de stress van de kanteltafel…
Eens de onderzoekers de ME/CVS-patiënten kantelden, liep het echter helemaal fout met hun cardiovasculaire systeem.
Hun hartslag en ademhaling werden significant sneller in vergelijking met de controlegroep (Hartritme 109 vs 77 en Ademhalingssnelheid 21 vs 14) en hun uitgeademde CO2-niveau daalde (34 vs 43). De snelheid van de bloedstroom naar de hersenen bij de ME/CVS-patiënten was significant minder (58 vs 69) en ze hadden twee keer zo veel daling in bloedtoevoer naar de hersenen (20% vs 10%).
Het mag geen verrassing zijn dat de prestatie van de ME/CVS-patiëntengroep op de cognitieve test ook dramatisch verminderde. Wanneer ze op hun rug lagen, was hun reactiesnelheid op de vragen vergelijkbaar met die van de gezonde controlegroep (106 vs 98) maar eens ze gekanteld werden, waren ze een opmerkelijke 50% langzamer dan de controlegroep (148 vs 97) (hogere waarden weerspiegelen hogere reactietijden nvdr).
Deze studie geeft, net zoals andere, aan hoe belangrijk het is om de systemen van ME/CVS-patiënten onder druk te zetten om de aanwezige problemen naar voren te doen komen. Sommige verschillen waren in rust al duidelijk (verhoogd hartritme bij ME/CVS) maar de meeste (ETCO2, ademhalingssnelheid, cognitieve testresultaten) waren dat niet.
Maar dan de terugslag!
“Bij ME/CVS-patiënten, keerde fenylefrine de door orthostase geïnduceerde terugval in neurocognitieve prestaties zoals gemeten met de N-back test helemaal om” Medow et. al.
Zodra de ME/CVS-groep fenylefrine kreeg, veranderde alles. Elk fysiologisch kenmerk dat doldraaide tijdens de kanteltafeltest (hartritme, ademhalingssnelheid, ETCO2-niveau en bloedtoevoer naar de hersenen), normaliseerde. Nog indrukwekkender was het feit dat hun prestaties op de cognitieve test nu vergelijkbaar waren met die van de controlegroep. Hun brain fog (hersenmist) was weg.
Fenylefrine had effectief hun problemen tijdens het staan doen verdwijnen. Voor zover ik weet, heeft niemand dat tot nu toe al gepresteerd. Deze groep raakt duidelijk aan enkele kernproblemen bij ME/CVS.
Fenylefrine
Fenylefrine zorgt ervoor dat de bloedvaten samentrekken (vasoconstrictie) door middel van de stimulering van de α-1 adrenerge receptoractiviteit. Deze receptoren zijn aanwezig in de huid, de darmen, de nieren en de hersenen.
Fenylefrine verhoogt niet de hartslag of de sterkte van de hartcontracties. Het maakt ook geen noradrenaline vrij. Al deze neveneffecten zou je namelijk niet willen bij mensen met ME/CVS. Fenylefrine kan daarentegen wel iets dat “ reflex bradycardie” heet, of m.a.w. het veroorzaken van een daling in de hartslag die soms optreedt als reactie op een stijging van de bloeddruk. Dat zou duidelijk goed zijn voor deze patiënten met POTS.
Als ik dit moeilijke artikel juist heb begrepen, geloven de auteurs dat fenylefrine waarschijnlijk de bloedvaten in de hersenen vernauwde via zogenaamde “perfusiedruk”. Wanneer fenylefrine de perfusiedruk in de bloedvaten verhoogde, raakten ze bekneld wat meer bloed naar de neuronen in de hersenen stuurt.
Het was een lastige situatie. De onderzoekers wilden de bloedtoevoer naar de hersenen verhogen. Vernauwing van de bloedvaten kan zowel de bloeddoorstroming verbeteren als ze doen stilvallen. Als de bloedvaten te zeer vernauwd zijn, dan stopt het bloed met stromen. Als de bloedvaten te wijd zijn, kan de bloeddruk te laag zijn om het bloed verder door het lichaam te stuwen.
Hun bevindingen wezen op twee mogelijke problemen. Er stroomt niet genoeg bloed naar de hersenen om voldoende (perfusie)druk te houden en de bloedvaten zijn te verwijd om het bloed goed tot in de hersenen te laten doorvloeien.
Newton vond enkele bewijzen voor verminderde bloeddruk bij ME/CVS. Men vraagt zich ook af of gezien de bloedvatenproblemen bij de aandoening of een hogere bloeddruk dan normaal nodig is om het bloed voldoende verder te stuwen.
Fenylefrine verhoogde, interessant genoeg, de bloedtoevoer naar de hersenen van de ME/CVS-patiënten zonder ooit effectief tot in de hersenen door te dringen. Fenylefrine kan niet door de bloed-hersenen barrière dringen. Ofwel verandert het de baroreflex set point ofwel vernauwt het de bloedvaten in het lichaam terwijl het ook de bloeddruk verhoogt zowel in het lichaam als in de hersenen. Stewart geloofde dat fenylefrine ook bloedophoping (zoals bij sporten er bloed in de spieren achterblijft waardoor het melkzuur niet kan worden afgevoerd hetgeen weer tot pijn en zwellingen kan leiden) vermindert in de buikstreek en de benen, 2 vaak voorkomende bijdragers aan orthostatische intolerantie bij ME/CVS.
Ontsteking?
Wat zou er de oorzaak van kunnen zijn dat bloedvaten opzwellen als kleine ballonnetjes? Verschillende dingen kunnen dit veroorzaken met ontsteking als prominente kandidaat. Fenylefrine wordt vaak gebruikt in ziekenhuizen om de bloeddruk te verhogen en de bloedvatverwijdende (vasodilaterende) effecten te verminderen van systemische ontsteking en sepsis. Gliacellen genaamd astrocyten kunnen stoffen uitscheiden die bloedvaten openen of dichtdoen.
Ik vroeg aan Stewart of ontsteking de drijvende kracht achter de bloedvatverwijding kon zijn en hij zei van wel.
Problemen met de ionkanalen gevonden op de gladde spieren die hen omringen (Alzheimer en hypertensie) kunnen ook de bloedstroom doorheen de bloedvaten beïnvloeden. Beschadigde neuronen die resulteren in een explosie van astrocyten en schade toebrengen aan de gladde spieren rondom de bloedvaten door veroudering kunnen ook tot bloedvatverwijding (vasodilatatie) leiden.
Fluge en Mella geloven dat de problemen met de bloedvaten mogelijk een kernrol vervullen bij ME/CVS en onderzoeken zodoende het functioneren van bloedvaten in hun Rituximab-studie.
Verband met sporten?
“We ontdekten dat de versnelling van de baroreflex-functie bij aanwezigheid van bloeddrukverlaging kan leiden tot onvoldoende bewegingstolerantie en gemakkelijke sympathische activatie tijdens beweging van lage intensiteit en het is mogelijk de chronotropische incompetentie en slechte prognose bij patiënten met hartproblemen te voorspellen.” Fukuma et. al.
Baroreflexproblemen kunnen ook bloedtoevoerproblemen veroorzaken. Baroreceptoren in de belangrijkste bloedvaten reguleren de bloeddruk en zorgen ervoor dat het hart langzamer gaat slaan als de bloeddruk te hoog wordt. Als de baroreflex niet correct is ingesteld of de hersenstam de signalen niet correct interpreteert, dan zal het systeem niet juist reageren op de druk van beweging of rechtop staan.
Newton vond enig bewijs voor verminderde bloeddruk en verminderde bloeddrukvariabiliteit bij ME/CVS. Het kan ook zo zijn dat gezien de bloedvatproblemen bij de aandoening er een hogere bloeddruk dan normaal nodig is om het bloed voldoende rond te stuwen doorheen het lichaam.
Baroreflexproblemen werden al eerder geassocieerd met
- slecht verdragen van beweging ,
- toegenomen sympathisch zenuwstelsel tijdens beweging en
- chronotropische incompetentie –
drie problemen die men bij ME/CVS vindt.
Chronotropische incompetentie refereert naar de onmogelijkheid van het hartritme om tijdens beweging op een normale manier te verhogen.
Mensen met ME/CVS kunnen twee schijnbare tegenstrijdige hartslagpatronen hebben: hun hartslag in rust is verhoogd in vergelijking met gezonde mensen maar swingt uit de pan zodra er beweging aan te pas komt.
Ik vroeg Stewart of dezelfde baroreflexproblemen die mogelijk voorkomen tijdens het kantelen met de kanteltafel ook aan het werk zouden kunnen zijn bij beweging. Hij zei dat hij daar niet zeker van was.
Op wie is dit onderzoek van toepassing?
Ik vroeg Dr. Stewart welk percentage van de mensen met ME/CVS volgens hem met deze problemen kampen. Hij zei dat ongeveer een derde van zijn jongere groep (jonger dan 30 jaar) er last van heeft maar dat het probleem mogelijk intermitterend is. Mijn intuïtie zegt mij dat, op zijn minst tot op zekere hoogte, deze problemen veel frequenter zijn dan dat.
Gevolgen voor behandeling
Ik vroeg Dr. Stewart wat de gevolgen op vlak van behandeling dit onderzoek heeft, als die er al zijn, en of fenylefrine (in enige vorm) beschikbaar is als medicatie? Stewart vertelde mij dat hij daar niet zeker van was. Ze injecteerden fenylefrine in de studie maar hadden gemerkt dat het medicijn nasaal of oraal innemen weinig tot geen effect had. Hij gelooft er desondanks in dat de bloeddruk (kunstmatig) verhogen om betere bloedtoevoer naar de hersenen te krijgen waarschijnlijk noodzakelijk zal zijn maar dat dit misschien niet voor elke patiënt een goede optie zal zijn. Voor sommigen denkt hij dat het zelfs andere problemen zou kunnen opleveren.
Het volgende op de agenda van deze onderzoekers is uitzoeken welke van de mogelijkheden die ze vonden nu gaande is zodat ze hun therapieën rechtstreeks op het eigenlijke probleem kunnen richten.
Conclusie
Hoewel er nog veel te leren valt, is het nu al duidelijk dat er een grote vooruitgang gemaakt werd in het begrijpen van de problemen die patiënten met ME/CVS en POTS ondervinden bij het staan. Ook al zijn de behandelingsmogelijkheden nog niet duidelijk, toch heeft deze studie aangetoond dat onvoldoende bloedtoevoer er de oorzaak van is dat een significant deel van de ME/CVS-patiënten in de problemen komen als ze rechtop staan en misschien ook wel als ze sporten.
De volgende stap voor hen is precies uitdokteren waar de systemen de fout in gaan. Is het de baroreflexreactie zelf of de receptoren in de bloedvaten of nog iets helemaal anders?
WOORDENLIJST
POTS: posturaal orthostatisch tachycardie syndroom; een verstoorde regulatie van het autonome zenuwstelsel, waarbij de verandering van liggen naar staan een enorme verhoging (≥30bpm) van de hartslag (tachycardie) veroorzaakt.
Hypocapnie : Hypocapnie of hypocapnia is de benaming voor een verlaagde hoeveelheid koolstofdioxide in het bloed. Hypocapnie is vaak het gevolg van te snel of te diep ademhalen, beter bekend als hyperventilatie.
Alkalose : Ophoping van alkali (base, loog) in het bloed, waardoor de pH-waarde van het bloed stijgt; zuurverlies.
Chemoreflex : (fysiologie) Een reflex in reactie op een chemische stimulus.
Sympathisch : brengt het lichaam in een staat van paraatheid. Werkt hetzelfde als het hormoon adrenaline.
α-adrenerge receptoren: Er zijn negen typen adrenerge receptoren, α-één (A, B en D) en α-twee (A, B en C), en β-één, β-twee en β-drie. De α-receptoren werken op de vaten en de inwendige organen, de β-receptoren op het hart, de hersenen, de longen, de alvleesklier en het vetweefsels.
Baroreflex : De baroreceptorreflex of baroreflex is het primaire homeostatische regelsysteem van het lichaam dat zorgt voor de instandhouding van de bloeddruk in het lichaam. Dit gebeurt door middel van de baroreceptoren: speciale rekgevoelige zintuigen die zich onder andere bevinden aan weerszijden aan de binnenzijde van de halsslagaders (arteriae carotides) en in de aortaboog.
Vagus zenuw : De nervus vagus is de tiende hersenzenuw. Hij wordt ook wel afgekort als N.X (nervus met romeins cijfer 10.) Een andere naam voor deze zenuw is zwervende zenuw of zwerfzenuw. Hij behoort tot de twaalf craniale zenuwen of hersenzenuwen, die direct uit de hersenen ontspringen en niet uit het ruggenmerg.
Betrokken bij o.a. ademhaling, spijsvertering en werking van het hart.
N-back test : De N-back test is een continue performantietest die meestal gebruikt wordt in de cognitieve neurowetenschap om delen van een werkend geheugen te testen. De N-back test werd geïntroduceerd door Wayne Kirchner in 1958.
ETCO2: het niveau van koolstofdioxide in de door het lichaam uitgeademde lucht. Normale waarden zijn zo’n 4% tot 6%.
Noradrenaline : Noradrenaline (ook norepinefrine of levarterenol) is een in het lichaam voorkomende neurotransmitter en een hormoon. Noradrenaline is een catecholamine die vaak verward wordt met adrenaline, die een sterk opwekkende werking geeft. Als neurotransmitter komt hij voor in de hersenen, en in de zenuwuiteinden van het sympathische of orthosympathische zenuwstelsel. Als hormoon wordt hij in het bijniermerg geproduceerd, waar de werking vergelijkbaar is met adrenaline.
Gliacellen: (Oudgrieks: γλία glía = lijm) zijn cellen die in het zenuwstelsel voorkomen en de neuronen verzorgen.
Astrocyten : gliacellen die contact maken met de bloedvaten en de zenuwcellen, nauw betrokken bij de bloed-hersenbarrière (uitwisseling bloed <-> neuronen)
Chronotropische incompetentie : het hartritme versnellen of vertragen gaat moeilijk tot niet met behulp van de natuurlijke stoffen en processen in het lichaam.
© Vertaling ME/cvs Vereniging, ME-gids, WUCB
Phenylephrine alteration of cerebral blood flow during orthostasis: effect on n-back performance in chronic fatigue syndrome
Marvin S. Medow , Shilpa Sood, Zachary Messer, Seli Dzogbeta, Courtney Terilli, Julian M. Stewart
Journal of Applied Physiology Published 15 November 2014 Vol. 117 no. 10, 1157-1164 DOI: 10.1152/japplphysiol.00527.2014
Abstract
Chronic fatigue syndrome (CFS) with orthostatic intolerance is characterized by neurocognitive deficits and impaired working memory, concentration, and information processing. In CFS, upright tilting [head-up tilt (HUT)] caused decreased cerebral blood flow velocity (CBFv) related to hyperventilation/hypocapnia and impaired cerebral autoregulation; increasing orthostatic stress resulted in decreased neurocognition. We loaded the baroreflex with phenylephrine to prevent hyperventilation and performed n-back neurocognition testing in 11 control subjects and 15 CFS patients. HUT caused a significant increase in heart rate (109.4 ± 3.9 vs. 77.2 ± 1.6 beats/min, P < 0.05) and respiratory rate (20.9 ± 1.7 vs. 14.2 ± 1.2 breaths/min, P < 0.05) and decrease in end-tidal CO2 (ETCO2; 42.8 ± 1.2 vs. 33.9 ± 1.1 Torr, P < 0.05) in CFS vs. control. HUT caused CBFv to decrease 8.7% in control subjects but fell 22.5% in CFS. In CFS, phenylephrine prevented the HUT-induced hyperventilation/hypocapnia and the significant drop in CBFv with HUT (−8.1% vs. −22.5% untreated). There was no difference in control subject n -back normalized response time (nRT) comparing supine to HUT (106.1 ± 6.9 vs. 97.6 ± 7.1 ms at n = 4), and no difference comparing control to CFS while supine (97.1 ± 7.1 vs 96.5 ± 3.9 ms at n = 4). However, HUT of CFS subjects caused a significant increase in nRT (148.0 ± 9.3 vs. 96.4 ± 6.0 ms at n = 4) compared with supine. Phenylephrine significantly reduced the HUT-induced increase in nRT in CFS to levels similar to supine (114.6 ± 7.1 vs. 114.6 ± 9.3 ms at n = 4). Compared with control subjects, CFS subjects are more sensitive both to orthostatic challenge and to baroreflex/chemoreflex-mediated interventions. Increasing blood pressure with phenylephrine can alter CBFv. In CFS subjects, mitigation of the HUT-induced CBFv decrease with phenylephrine has a beneficial effect on n-back outcome.
