Een vriendelijk vuur?
Recente studies over potentieel spelveranderende bloedvatproblemen bij ME/cvs en langdurige COVID zijn verhelderend, maar missen een cruciaal onderdeel: hoe het allemaal begon.
Een studie van juli onder leiding van Edward Yang en collega-onderzoekers van Yale, gepubliceerd in het tijdschrift Nature, biedt een mogelijk antwoord. In de studie “Diverse functional autoantibodies in patients with COVID-19” [Verschillende functionele autoantilichamen in patiënten met COVID-19], gebruikte Wang een methode die een hoge doorloop van autoantilichaam meet, bekend als rapid extracellular antigen profiling (REAP) om zo de productie van autoantilichamen geproduceerd tijdens en na COVID-19 te kunnen beoordelen.
In hun ijver om zich te ontdoen van ziekteverwekkers of vreemde stoffen, maken de B-cellen soms een fout en produceren autoantilichamen die onze eigen weefsels aanvallen en veroorzaken zo een auto-immuunziekte.
Autoantilichamen zijn niet nodig en zelfs meestal gevaarlijk. Een recente studie die postintensieve zorgen (IC) niet-COVID-patiënten vergeleek met COVID-19-patiënten, gaf aan dat elke ernstige ziekte waarschijnlijk leidt tot verhoogde niveaus van autoantilichamen. Avindra Nath verklaarde dat autoantilichamen in grote aantallen worden aangetroffen bij elke neurologische ziekte en lijkt niet te denken dat ze van groot belang zijn.
De Wang-studie suggereerde echter dat de SARS-CoV-2-infectie een explosie van zeldzame en ongewone autoantilichamen veroorzaakt. Er werden drie algemene klassen van autoantilichamen gevonden:
- autoantilichamen die waarschijnlijk al voor de infectie aanwezig waren en geen kwaad deden;
- autoantilichamen waarvan de aanwezigheid toenam naarmate de B-ce- (IgG)-respons toenam, maar vervolgens weer afnam en slechts korte tijd onheil aanrichtte;
- autoantilichamen die toenamen naarmate de B-celrespons toenam en nadien hoog bleven – en betrokken kunnen zijn bij het veroorzaken van langdurige COVID.
Het immuunsysteem en vasculaire en bindweefsels zijn geraakt
Autoantilichamen die gericht zijn tegen het interferon antivirale systeem, geven aan dat de B-celreactie abusievelijk een van de meest krachtige antivirale reacties in het lichaam uitschakelde – met ernstige ziekte tot gevolg.
Laboratoriumproeven (in vitro) wezen erop dat de autoantilichamen inderdaad gevolgen hadden. Ze werden in verband gebracht met verlagingen van de cytokineniveaus en de naturalkillercellen en monocyten.
Een andere grote set van autoantilichamen was gericht tegen het vaatstelsel (bloedvatcellen, stollingsfactoren), bindweefsels en organen, waaronder het centrale zenuwstelsel, de huid, het maag-darmkanaal en andere.
In een andere studie werd vastgesteld dat COVID-19 de productie aanwakkerde van bepaalde autoantilichamen gericht op de huid, gladde en skeletspieren en hartweefsels. Dat was een intrigerende bevinding gezien andere studies reeds suggereerden dat de werking van de bloedvaten verstoord is bij langdurige COVID.
Dit zou niet de eerste keer zijn dat wordt opgeworpen dat autoantilichamen de bloedstroom, het hart en het maag-darmstelsel aantasten bij mensen met postinfectieuze ziekten. In de afgelopen tien jaar hebben onderzoekers zich afgevraagd of een soortgelijk proces zich voordoet bij het posturaal orthostatisch tachycardiesyndroom (POTS) en ME/cvs.
De ophef draait allemaal om een bepaalde groep receptoren.
G-proteïnereceptoren
De autoantilichamen in kwestie bij ME/cvs, POTS en langdurige COVID zijn allen gericht op de G-eiwitreceptoren die de werking van het autonome zenuwstelsel controleren.
Het receptorvraagstuk is ingewikkeld en gedetailleerd en veel mensen zullen dit gedeelte misschien willen overslaan of direct door willen gaan naar de kernpunten.
Het belangrijkste om te begrijpen is dat de receptoren die mogelijk door de autoantilichamen worden aangetast, zaken regelen zoals de bloedstroom, de hartslag, de darmmotiliteit en de energieproductie. Als zodanig spelen ze een bijzonder belangrijke rol in ons vermogen om te sporten of te kunnen staan zonder symptomen. Daarom is de vraag of door een infectie veroorzaakte autoantilichamen deze receptoren bij deze ziekten kunnen aantasten, zeker zinvol.
De twee belangrijkste soorten receptoren in kwestie zijn de adrenerge receptoren en de muscarine receptoren.
Alfa- en Bèta-adrenerge receptoren
Hormonen die door het Sympathische zenuwstelsel (SNS) worden geproduceerd, zoals epinefrine en noradrenaline, gebruiken de adrenerge receptoren op de cellen in het hart, de bloedvaten, de darmen enz. om zaken in gang te zetten.
Tijdens het sporten zorgen de alfa-adrenerge receptoren ervoor dat de bloedvaten zich vernauwen, zodat er meer bloed naar de spieren wordt gestuwd. Ondertussen zorgen de bèta-adrenerge receptoren ervoor dat de bloedvaten die verbonden zijn met de darmen, huid en nieren, zich ontspannen – waardoor het bloed weggeleid wordt van deze organen om meer bloed beschikbaar te maken voor de spieren.
Adrenerge receptoren
Er bestaan twee typen adrenerge receptoren: de alfa- en de bèta-adrenerge.
Alfa-adrenerge receptoren (A1AR en A2AR) – komen vooral voor in de gladde spieren die de bloedvaten bekleden en in aangrenzende weefsels. Zij stimuleren de samentrekking van gladde spieren, veroorzaken vasoconstrictie, darmrelaxatie. Als je denkt aan te nauwe bloedvaten – denk dan aan de alfa-adrenerge receptoren.
Bèta-adrenerge receptoren (B1AR, B2AR) komen vooral voor in de spieren van de luchtwegen, het hart en de baarmoeder. Zij zorgen ervoor dat de gladde spieren van de bloedvaten, de darmen enzovoort zich ontspannen, wat leidt tot een verminderde bloedstroom, een verhoogde ontspanning van de luchtwegen en de darmen, en een verhoogde hartslag.
Zij zetten ook de lever en andere weefsels aan tot de productie van glucose in een poging om die essentiële energiebron meer beschikbaar te maken voor de spieren. Zij activeren ook het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (RAAS of RAS). Verhoogde angiotensine-II-niveaus veroorzaken vasoconstrictie, waardoor de bloeddruk stijgt en er meer bloed naar de spieren stroomt.
Door de bloedstroom naar de huid, de darmen enzovoort af te remmen, zorgen de bèta-adrenerge receptoren ervoor, dat er tijdens de inspanning voldoende bloed voor de spieren beschikbaar is. Ze helpen ook meer energie te leveren door de productie van glucose te bevorderen.
Subtypen van receptoren
Zo eenvoudig is het natuurlijk niet. Verschillende subtypes van receptoren zorgen voor verschillende effecten. Om te kunnen begrijpen wat de studies hebben ontdekt, moeten we weten wat deze specifieke receptoren doen. (Je kunt dit gedeelte ECHT overslaan.)
Subtypen van Alfa-adrenerge receptoren
- A1AR – induceert vasoconstrictie van de bloedvaten, verhoogde hartslag.
- A2AR – induceert vasoconstrictie van de arteriële en veneuze bloedvaten, remt noradrenaline-afgifte, ontspant de darmspieren, vermindert de motiliteit van de darm, en de afbraak van vetcellen.
Subtypen van de Bèta-adrenerge receptoren
- B1AR – verhoogt hartslag, hartcontractiliteit, vetafbraak.
- B2AR – vaatverwijding, verwijding van de luchtwegen, ontspanning van de blaaswand, glucoseproductie in de lever (gluconeogenese en glycogenolyse), remt het vrijkomen van histamine uit mestcellen.
Muscarine receptoren
De laatste twee receptoren van belang betreffen de muscarine receptoren die de andere kant van het autonome zenuwstelsel reguleren – het parasympathische zenuwstelsel (PNS). Deze receptoren reageren op acetylcholine – de belangrijkste neurotransmitter van het PNS.
Aangezien het parasympatische zenuwstelsel (PNS) het sympathische zenuwstelsel (SNS) onder controle houdt, en aangezien de activering van het SNS verhoogd lijkt te zijn bij ME/cvs, zou het niet verrassend zijn als wordt gevonden dat problemen met deze receptoren zich voordoen bij ME/cvs en POTS – en sommige studies suggereren dat dit inderdaad het geval is.
- M3-receptor – Interessant is dat activering hiervan een vernauwing veroorzaakt van de gladde spieren die de luchtwegen bekleden en vasodilatatie van de gladde spieren die de bloedvaten bekleden. Deze receptor verhoogt ook de afscheiding van maag- en speekselklieren en reguleert de insulinesecretie. Autoantilichamen tegen de M3-receptor zouden vermoedelijk de vaatverwijding verminderen, waardoor de bloedvaten vernauwd raken en geen normale bloedstroom meer kunnen onderhouden.
- M4-receptor – Activering van de M4-receptor daarentegen remt de afgifte van acetylcholine. Beschadiging van deze receptor door autoantilichamen zou dan, zo zou men kunnen denken, de afgifte van acetylcholine verhogen – en dus te veel vaatverwijding veroorzaken – en op die manier de bloedstroom verminderen.
Posturaal Orthostatisch Tachycardiesyndroom (POTS)
Aangezien de kwestie van de adrenerge en muscarine autoantilichamen bij POTS al langer wordt onderzocht dan bij ME/cvs, is het zinvol om eerst POTS te bespreken.
Merk op dat schade aan verschillende receptoren bij deze ziekten zeer verschillende reacties kan oproepen. Zo kunnen beschadigde of slecht functionerende B1AR-receptoren bij POTS verhinderen dat de bloedvaten zich voldoende vernauwen en de druk leveren die nodig is om het bloed naar de weefsels te stuwen. In een poging om deze receptoren weer te laten werken, wordt gespeculeerd dat zeer hoge niveaus van het stresshormoon noradrenaline POTS-patiënten “gejaagd en moe” maken.
Autoantilichamen tegen een niet besproken receptor, de angiotensine-II type 1-receptor, kunnen ook verhinderen dat de bloedvaten in de benen zich voldoende vernauwen en zo voorkomen dat het bloed zich bij het opstaan in het onderlichaam verzamelt.
De situatie van de autoantilichamen bij POTS is veelbelovend, maar niet geheel duidelijk, aangezien verschillende studies soms problemen met verschillende receptoren vonden.
Een studie uit 2017 vond autoantilichamen tegen verschillende adrenerge receptoren (α1AR, β1AR, en β2AR) bij de meeste POTS-patiënten. De studie leverde ook een belangrijke bevinding op toen werd aangetoond dat het IgG-serum van de patiënten invloed had op de receptoren in kwestie.
Verhoogde autoantilichamen tegen de B1- en B2AR-, A2AR-, en M3AR-receptoren werden gevonden in een andere studie naar POTS. In 2018 had een onderzoeksgroep van de Universiteit van Oklahoma, in meestal kleine studies, de aanwezigheid van vier verschillende autoantilichamen (α1AR, β1/2AR) aangetoond bij POTS-patiënten.
Uit een grotere studie uit 2019 bleek dat veel POTS-patiënten weliswaar verhoogde niveaus van autoantilichamen tegen de A1AR-receptor hadden, maar dat een aanzienlijk aantal ook autoantilichamen tegen de M4-muscarinereceptor had (53%). Die vreemde combinatie suggereerde dat er problemen met zowel te veel vasoconstrictie als te veel vasodilatatie aanwezig zouden kunnen zijn.
Het feit dat de studie slechts een zwakke correlatie vond tussen de ernst van de symptomen en de autoantilichamen, deed echter enige twijfel rijzen over de rol die zij speelden.
In het algemeen suggereren de studieresultaten dat autoantilichamen deze receptoren inderdaad kunnen beïnvloeden – en de gezondheid van POTS-patiënten – maar er zijn grotere studies nodig om de bevindingen te valideren.
ME/cvs
Wirth en Scheibenbogen geloven dat verhoogde autoantilichamen tegen de B2-adrenoreceptor (ß2AdR) en de M3-acetylcholinereceptor een cruciale rol spelen bij ME/cvs. Zij speculeren dat schade aan deze receptoren het vermogen van de bloedvaten om te vasodilateren aantast – waardoor ze in een verkrampte vernauwde toestand blijven die de bloedstroom naar de weefsels belemmert. Een massale poging om die bloedvaten te openen via de productie van pijn- en vermoeidheidsveroorzakende vasodilatoren veroorzaakt de symptomen van ME/cvs.
Verschillende studies geven aan dat autoantilichamen tegen deze bloedvat-, hart- en darmbeïnvloedende receptoren inderdaad kunnen bijdragen aan ME/cvs, in ieder geval bij een subgroep van patiënten.
Een groot onderzoek uit 2016 vond dat antilichamen tegen β2-, M3-, en M4-receptoren significant verhoogd waren bij ongeveer 30% van de ME/cvs-patiënten. Een paper uit 2020 legde een mogelijk verband tussen autoantilichamen tegen de twee bèta-adrenerge receptoren en abnormale resultaten van verbindingen in twee delen van de hersenen.
Onlangs heeft de onderzoeksgroep van Carmen Scheibenbogen verschillende autoantilichaam studies geproduceerd. Een grote (n=116) studie uit 2021vond dat vermoeidheid significant gecorreleerd was met een andere maat voor immuniteit (IgG/autoantilichamen) van bijna elk autoantilichaam dat getest was (A1AR, A2AR, B1AR, B2AR, B3AR, M3AChR, M4AChR, AT1-R-, ETA/B-R). Deze studie gebruikte een andere methodologie (IgG/auto-antilichamenratio vs autoantilichamenniveaus) om de impact van deze autoantilichamen op de symptomen te beoordelen. Als dat inderdaad een effectievere manier is om de impact van autoantilichamen te meten, is dat een vrij dramatische bevinding.
De kernpunten
- Uit twee studies is gebleken dat de infectie met het coronavirus een grote verscheidenheid van zeldzame en ongewone autoantilichamen veroorzaakt – waarvan sommige blijven bestaan nadat de infectie is verdwenen.
- De autoantilichamen tasten vooral de immuuncellen, de gladde en skeletspieren, de bloedvaten, de bloedstolling en het bindweefsel aan.
- Een soortgelijke vraag over autoantilichamen die het autonome zenuwstelsel aantasten en mogelijk problemen veroorzaken met de bloedstroom, de hartslag, de bloeddruk enzovoort rees bij het posturaal orthostatisch tachycardiesyndroom (POTS) en ME/cvs.
- Studies hebben bij sommige patiënten verhoogde niveaus gevonden van autoantilichamen tegen de adrenerge en muscarine receptoren die de bloedstroom en meer controleren. Deze autoantilichamen kunnen ervoor zorgen dat de bloedvaten te veel of te weinig verwijden, een verhoogde hartslag veroorzaken enzovoort.
- Gelijkaardige autoantilichamen die onlangs werden gevonden bij patiënten met langdurige COVID, suggereren dat POTS, ME/cvs en langdurige COVID het gevolg zouden kunnen zijn van een auto-immuunreactie die zich richt tegen receptoren van het autonome zenuwstelsel.
- Hoewel de bevindingen veelbelovend zijn, zijn echter grotere, meer omvattende studies nodig voordat conclusies kunnen worden getrokken.
Een andere paper uit 2021 vond een verband tussen lage niveaus van sCD26 en verhoogde niveaus van autoantilichamen tegen A1AR en M3 muscarine acetylcholinereceptoren (mAChR). Dat zou de basis kunnen leggen voor een syndroom dat gekenmerkt wordt door problemen met vasoconstrictie en/of vasodilatatie van de bloedvaten.
Zoals bij POTS zijn de resultaten tot dusver veelbelovend, maar er zijn duidelijk grotere, meer omvattende studies nodig om de autoantilichaambevindingen te valideren en om de effecten ervan aan te tonen.
Het verband met langdurige Covid
Een Duitse onderzoeksgroep meldde in augustus 2021 dat ze “functionele actieve antilichamen” hadden gevonden die gericht waren tegen de G-eiwitreceptoren bij 31 patiënten met langdurige COVID. Een aantal van die receptoren, de β2-adrenoceptor (β2AR), de α1-adrenoceptor (A1AR) en de angiotensine-II AT1-receptor (AT1-fAAB) zijn in de loop van de tijd belangrijker geworden in ME/cvs.
Sprekend in superlatieven die men gewoonlijk niet in een wetenschappelijk artikel tegenkomt, gaven zij melding van een “verbazingwekkende bevinding” van een “ongewoon hoog aantal” autoantilichamen tegen G-eiwitreceptoren en benoemden ook de gelijksoortige antilichamen die werden aangetroffen bij ME/cvs en langdurige COVID. De auteurs meldden in feite dat bijna alle sera van de patiënten met langdurige COVID, gelijkaardige autoantilichamen bevatten als die bij ME/cvs werden geëvalueerd.
De aanwezigheid van autoantilichamen gericht tegen receptoren (angiotensine-II AT1 receptor, angiotensine (1-7) MAS) die het renine-aldosteron-angiotensine (RAS)-systeem reguleren, was eveneens zinvol gezien het feit dat het RAS-systeem disfunctioneel lijkt te zijn in ME/cvs en POTS evenals in langdurige COVID. Bij al deze ziekten lijken de ontstekingsremmende aspecten van het RAS-systeem te worden geremd, terwijl de ontstekingsbevorderende en vaatvernauwende aspecten worden verergerd.
Hoewel de auteurs een beetje overenthousiast waren, was het veelbelovend om te zien dat sommige van dezelfde autoantilichamen die bij ME/cvs-patiënten worden onderzocht, ook bij langdurige COVID opduiken.
Conclusies
De hypothese dat een infectueuze gebeurtenis autoantilichamen ontketent die de receptoren aantasten die de bloedstroom, de hartslag, de spijsvertering en de energieproductie regelen, klinkt logisch.
Uit twee studies naar COVID en langdurige COVID bleek dat de infectie de productie van verrassend grote aantallen autoantilichamen aanwakkerde, waarvan sommige op een hoog niveau bleven. De bevindingen van de studies waren bijzonder interessant gezien het feit dat de autoantilichamen vooral gericht zijn tegen systemen die van bijzonder belang zijn bij ME/cvs, POTS en langdurige COVID, zoals het immuunsysteem, het vasculaire systeem, het bloed, de skeletspieren en het hart.
In feite dateert de belangstelling voor autoantilichamen bij ME/cvs en verwante ziekten zoals POTS van ver voor de COVID-19-pandemie. Studies van deze ziekten hebben laten zien dat autoantilichamen tegen alfa- en bèta-adrenerge en muscarinereceptoren de bloedstroom op verschillende manieren zouden kunnen verstoren in ten minste een subgroep van ME/cvs-, POTS-, en langdurig COVID-patiënten.
Hoewel de studies meestal klein zijn en de resultaten enigszins uiteenlopen, zijn de resultaten over het algemeen positief. Kleine behandelingsstudies en gevalsbeschrijvingen hebben de resultaten bevestigd, maar er moet duidelijk nog veel meer werk worden verricht, willen wij er zeker van kunnen zijn dat autoantilichamen een cruciale rol spelen bij deze ziekten.
Het feit dat er aandacht wordt gegeven aan autoantilichamen bij langdurige COVID, zorgt ervoor dat dit intrigerende gebied van ME/cvs, POTS, en langdurige COVID wat welverdiende aandacht zal krijgen.
Merk op dat de autoantilichamenbenadering en Bruce Pattersons statinebenadering langdurige COVID op totaal verschillende manieren benaderen. De ene richt zich op de humorale tak van het immuunsysteem (B-cellen) terwijl de andere zich richt op het aangeboren immuunsysteem.
De meest fascinerende recente behandelingsmogelijkheid komt uit Duitsland, waar een geneesmiddel dat is ontworpen om deze autoantilichamen uit te roeien, naar verluidt goed werkt bij sommige patiënten. Een blog daarover volgt binnenkort.
De volgende blog gaat over BCOO7 – het geneesmiddel van Berlin Cures en andere potentiële behandelingsmethoden voor autoantilichamen.
© Health Rising, 23 december 2021. Vertaling Tanto, redactie Zuiderzon, ME-gids.
