Is langdurige/long COVID een nieuwe auto-immuunziekte?

Een patholoog geeft zijn mening over het laatste onderzoek naar het verband tussen auto-immuniteit en landurige/long COVID.

Hoe meer we te weten komen over long COVID – een van de termen voor de gezondheidsproblemen die bij sommige mensen weken tot maanden na een acute SARS-CoV-2-infectie optreden of verergeren – hoe verwarrender het beeld wordt. De ziekte kan een duizelingwekkende reeks van meer dan 200 mogelijke symptomen veroorzaken en kan zelfs volgen op milde of asymptomatische infecties [1,2]. Momenteel zijn er geen standaardtherapieën of -medicijnen om langdurige COVID-symptomen te behandelen.

Een van de meest verontrustende mysteries over long COVID, ook bekend als long-haul COVID of post-COVID-syndroom, is wat er in het lichaam van patiënten gebeurt om deze aanhoudende en vaak schrijnende aandoening aan te sturen. Eén theorie is dat langdurig COVID een auto-immuunziekte (AD) zou kunnen zijn. Om deze mogelijkheid te illustreren, hebben studies gemeenschappelijke symptomen vastgesteld tussen langdurige COVID en vermoedelijke AD’s zoals chronisch vermoeidheidssyndroom (ME/cvs) en fibromyalgie – waaronder aanhoudende vermoeidheid, wijdverspreide spierpijn, geheugenproblemen, en stemmingsstoornissen [3,4]. 

Als de auto-immuuntheorie uitkomt – en dat is nog steeds een grote als – zou SARS-CoV-2 zich bij een lange lijst van virussen voegen die sterk betrokken zijn bij de ontwikkeling van AD, gebaseerd op het feit dat de infectie samenvalt met het begin van de ziekte en het verschijnen van autoantilichamen, autoreactieve T-cellen, en andere kenmerken van auto-immuunziekte. Andere waarschijnlijke virale triggers van chronische ziekte zijn het Epstein-Barrvirus (EBV), dat bij bepaalde personen een trigger voor lupus zou zijn, en influenza, dat in verband is gebracht met de ontwikkeling van type 1-diabetes [5,6].  

“Het is zeker mogelijk dat SARS-CoV-2-infectie auto-immuunproblemen kan veroorzaken”

zegt Dr. Eline Luning Prak, professor in de pathologie en laboratoriumgeneeskunde aan het Ziekenhuis van de Universiteit van Pennsylvania. Maar de weg om long COVID te kunnen categoriseren als een bonafide AD is lang. “We zullen dat waarschijnlijk nooit helemaal weten – en er zullen waarschijnlijk verschillende manieren zijn om iets te genereren dat long COVID is,” waarbij auto-immuniteit slechts bij sommige patiënten betrokken is, zegt Luning Prak.

Veel van het onderzoek naar de auto-immuuneigenschappen van long COVID heeft zich geconcentreerd op autoantilichamen, die zijn aangetroffen in een groot deel (ongeveer de helft in sommige studies) van de patiënten die ernstig ziek zijn met acute COVID-19 [7]. Autoantilichamen, een kenmerk van veel auto-immuunziekten, richten verwoestingen aan door de eigen eiwitten, DNA en andere moleculen van het lichaam te herkennen en ermee te interfereren, die samen bekend staan als zelf-antigenen.

Studies hebben nu een waslijst van verschillende autoantilichamen gedocumenteerd die aanwezig zijn tijdens een acute COVID-19-infectie. Eén studie vond autoantilichamen tegen ACE2 bij een kleine groep patiënten die met COVID in het ziekenhuis waren opgenomen, alsook bij een groep die van de infectie hersteld was. ACE2, dat het SARS-CoV-2-virus gebruikt om cellen binnen te dringen, is een belangrijke speler in het controleren van ontstekingen [8]. Autoantilichamen die ACE2 remmen, kunnen bijdragen tot persisterende ontsteking, een centraal kenmerk van veel AD’s en waarvan gedacht wordt dat ze betrokken zijn bij langdurige COVID.

Er is ook steeds meer bewijs voor een verband tussen autoantilichamen en langdurige COVID-symptomen. Tot de meest belastende behoren autoantilichamen die zich binden aan eiwitten op de celoppervlakken, de zogenaamde GPCR’s (G-proteïnegekoppelde receptoren), en die de boodschappen kunnen blokkeren die deze eiwitten aan cellen doorgeven om het immuunsysteem en andere functies te regelen. Men denkt dat verschillende GPCR-antilichamen bijdragen tot AD’s zoals ME/cvs, reumatoïde artritis en het syndroom van Sjögren. Afgelopen voorjaar bleek uit een kleine studie van personen die al lange tijd symptomen van COVID vertoonden – in het bijzonder neurologische (vermoeidheid, enz.) en cardiovasculaire (verhoogde hartslag, enz.) – dat zij allen GPCR auto-antilichamen hadden [9]. 

Pleidooi voor autoantilichamen

Om een definitief verband te kunnen leggen tussen langdurige COVID en autoantilichaamactiviteit, moet nog aan verschillende criteria worden voldaan, zegt Dr. Luning Prak. Ten eerste “zou het echt leuk zijn om te weten of patiënten de autoantilichamen altijd al hadden of dat het virus ze veroorzaakte,” merkt ze op. Als de SARS-CoV-2-infectie inderdaad de aanmaak van nieuwe autoantilichamen stimuleert, zou dat via verschillende mechanismen kunnen gebeuren. De infectie kan bijvoorbeeld zo’n sterke immuunrespons uitlokken – een “alle hens aan dek”-respons, zoals Dr. Luning Prak beschrijft – dat het immuunsysteem zichzelf begint aan te vallen. Een andere mogelijke factor is moleculaire mimicry, waarbij componenten van het virus lijken op menselijke eiwitten, waardoor het immuunsysteem ten onrechte de eigen gezonde weefsels en organen aanvalt.

In een recente studie van Dr. Luning Prak en haar collega’s werd vastgesteld dat bij een kleine groep patiënten die met COVID-19 in het ziekenhuis waren opgenomen, de autoantilichaamniveaus stegen naarmate de infectie vorderde. Deze bevindingen suggereren dat SARS-CoV-2 de productie van autoantilichamen zou kunnen stimuleren. Bovendien rapporteerde een studie van Yale dat de productie van autoantilichamen op hetzelfde moment begon te stijgen als de antivirale antilichamen  [10]. 

Het is ook mogelijk dat een SARS-CoV-2-infectie een reeds bestaande auto-immuunziekte of aanleg bij sommige patiënten aan het licht brengt. Uit een recente studie van patiënten die met COVID-19 in het ziekenhuis werden opgenomen, bleek dat sommigen autoantilichamen hadden vóór de infectie, waaronder types die in verband worden gebracht met lupus [11].

Een andere vraag die moet worden uitgewerkt, merkt dr. Luning Prak op, is of autoantilichamen die aanwezig zijn rond het tijdstip van acute infectie, blijven bestaan bij patiënten met long covid.

In 2021 bleek uit een kleine studie van long COVID-patiënten dat 44% hoge niveaus van antinucleaire antilichamen (ANA’s) had, een groep autoantilichamen die in verband worden gebracht met lupus en andere auto-immuunziekten. Deze autoantilichamen bleven aanwezig tot 12 maanden na SARS-CoV-infectie [12]. De groep had ook meer kans op neurocognitieve problemen, zoals concentratieproblemen, dan degenen met lage ANA-waarden.

Hoewel het team van Dr. Luning Prak een gevarieerde reeks autoantilichamen vond bij de patiënten in hun studie, produceerde elke patiënt autoantilichamen die zich tijdens een acute infectie tegen slechts een klein aantal zelf-antigenen richten. Het lijkt er dus op dat COVID-19 willekeurig een verlies van immuuntolerantie kan veroorzaken voor een kleine reeks van zelf-antigenen die resulteert in het aanvallen van specifieke weefsels en organen door het immuunsysteem, net zoals bij veel AD’s. Als kan worden aangetoond dat bepaalde autoantilichamen geassocieerd zijn met specifieke symptomen van long COVID, “zou dat helpen de zaak te versterken” dat er een onderliggende auto-immuunoorzaak is, zegt Dr. Luning Prak. In de context van acute COVID-19 is er bewijs van autoantilichamen die zich richten tegen een reeks zelf-antigenen in de longen, het centrale zenuwstelsel en andere organen die betrokken zijn bij langdurige COVID.

Verbreding van de zoektocht naar immuundrivers

Veel auto-immuunziekten zijn het resultaat van een complex samenspel van immuunreacties, waarbij destructieve autoantilichamen worden geproduceerd, alsook autoreactieve T-cellen, die zelfmoleculen, peptiden genaamd, herkennen, en aangeboren immuuncellen, waarvan wordt aangenomen dat zij detectiemoleculen bevatten die zelf-antigenen kunnen aanzetten.

Hoewel het meten van T-cel- en aangeboren immuunresponsen technisch uitdagender is dan het detecteren van autoantilichamen, tracht opkomend onderzoek hun rol bij acute COVID-19-infectie en long COVID te begrijpen. Het afgelopen jaar hebben onderzoekers van het Institute for Systems Biology in Seattle, Washington, getracht om het immuunsysteem van long COVID-patiënten 2 tot 3 maanden na acute infecties, variërend van mild tot ernstig, te profileren. In de kleine studie vonden de onderzoekers een uitgebreide populatie cytotoxische T-cellen op 2 tot 3 maanden in vergelijking met de acute fase van de infectie, specifiek in een kleine subgroep van patiënten (9%) die gastro-intestinale symptomen vertoonden [11]. Er wordt steeds meer erkend dat cytotoxische T-cellen een rol spelen bij auto-immuunziekten  [13]. 

Een recente studie door onderzoekers in Australië volgde mensen gedurende 8 maanden na een milde of matige SARS-CoV-2-infectie en vond bewijzen voor een wijdverspreid “immunologische disfunctie” – verstoringen in B- en T-cel en aangeboren immuunresponsen – bij personen die langdurige COVID-symptomen bleven vertonen [14]. In vergelijking met een kleine groep mensen die hersteld waren van de infectie, hadden degenen die long COVID hadden, hogere niveaus van een reeks immuunsignaalmoleculen die tezamen duidden op aanhoudende ontsteking. De studie vond ook voortdurende activatie van cytotoxische T-cellen en bepaalde klassen van aangeboren immuuncellen. 

De mogelijkheden ontleden

Ondanks het groeiende bewijs dat long COVID een soort auto-immuunziekte zou kunnen zijn – sommige deskundigen noemen het al een “auto-immuungerelateerde aandoening” – kan er ook voor andere oorzaken worden gepleit. Een van de belangrijkste alternatieve verklaringen is dat eiwitten of RNA van het SARS-CoV-2-virus in het weefsel achterblijven, of dat het virus zelf zich bij sommige mensen blijft vermenigvuldigen, waardoor chronische ontsteking ontstaat. Ter ondersteuning van deze theorie is het feit dat virale eiwitten en/of RNA zijn aangetroffen in een reeks weefseltypes, waaronder ademhalings-, hart-, nier-, hersen-, en spierweefsel, maanden na COVID-19-infectie [16]. 

Een andere mogelijke oorzaak van long COVID is dat het lichaam reageert op onopgeloste weefselschade. Deze verklaring is meer aannemelijk voor mensen die ernstige infecties hebben gehad, vooral degenen die op de IC lagen en waarschijnlijk spiermassa hebben verloren.

Het ontrafelen van de oorzaken van langdurige COVID is veel meer dan een academische oefening omdat het de weg zou kunnen banen voor de ontwikkeling van behandelingen.  Vorig jaar gaven artsen een 59-jarige man een experimenteel geneesmiddel voor zijn glaucoom dat GPCR-autoantilichamen blokkeert [17]. De patiënt leed ook aan long COVID en had autoantilichamen tegen GPCR’s. Naast verbeteringen in zijn glaucoom, herstelde de man gedurende ten minste 4 weken van vermoeidheid, hersenmist, en verlies van smaak. Deskundigen hopen dat doorbraken als deze zullen leiden tot verbeteringen in onderzoek, diagnose en behandeling van langdurige COVID.

“Er zijn een heleboel mooie therapieën die we kunnen gebruiken om de B-cellen van mensen aan te pakken [als van een subgroep van mensen met langdurige COVID kan worden aangetoond dat ze B-celaandoeningen hebben],” zegt Dr. Luning Prak. “Misschien kan dat hen in remissie brengen van long COVID en misschien hebben ze het nooit meer.”

Referenties

1. Davis HE. et al. 2021. Characterizing long COVID in an international cohort: 7 months of symptoms and their impact. EClinicalMedicine 38:101019.
2. Bliddal S. et al. 2021. Acute and persistent symptoms in non-hospitalized PCR-confirmed COVID-19 patients. Sci Rep 11:13153
3. Wostyn P. 2021. COVID-19 and chronic fatigue syndrome: Is the worst yet to come? Med Hypotheses 146: 110469
4. Dotan A. et al. 2022. The autonomic aspects of the post-COVID19 syndrome. Autoimmun Rev 21: 103071
5. Knight JS. et al. 2021. The intersection of COVID-19 and autoimmunity. J Clin Invest 131:e154886
6. Smatti MK. et al. 2019. Viruses and Autoimmunity: A Review on the Potential Interaction and Molecular Mechanisms. Viruses 11:762
7. Chang SE. et al. 2021. New-onset IgG autoantibodies in hospitalized patients with COVID-19. Nat Commun 12, 5417
8. Arthur JM. et al. 2021. Development of ACE2 autoantibodies after SARS-CoV-2 infection. PLoS ONE 16: e0257016
9. Wallukat G. et al. 2021. Functional autoantibodies against G-protein coupled receptors in patients with persistent Long-COVID-19 symptoms. J Transl Autoimmun 4:100100.
10. Wang EY. et al. 2021. Diverse functional autoantibodies in patients with COVID-19. Nature 595, 283–288
11. Su Y. et al. 2022. Multiple early factors anticipate post-acute COVID-19 sequelae. Cell 185:881-895
12. Seeßle J. et al. 2022. Persistent Symptoms in Adult Patients 1 Year After Coronavirus Disease 2019 (COVID-19): A Prospective Cohort Study. Clin Infect Dis 74:1191-1198
13. Deng Q. et al. 2019. The Emerging Epigenetic Role of CD8+T Cells in Autoimmune Diseases: A Systematic Review. Front Immunol 10:856
14. Phetsouphanh C. et al. 2022. Immunological dysfunction persists for 8 months following initial mild-to-moderate SARS-CoV-2 infection. Nat Immunol 23:210-216
15. Rheumatology Advisor. Exploring the Link Between COVID-19 and Autoimmunity Can Help Patients With Long-Haul COVID. Nov 5, 2021 https://www.rheumatologyadvisor.com/home/news/exploring-the-link-between-covid-19-and-autoimmunity-can-help-patients-with-long-haul-covid/
16. Merad M. et al. 2022. The immunology and immunopathology of COVID-19. Science 375:1122-1127
17. Hohberger B. et al. 2021. Case Report: Neutralization of Autoantibodies Targeting G-Protein-Coupled Receptors Improves Capillary Impairment and Fatigue Symptoms After COVID-19 Infection. Front Med(Lausanne) 8: 754667

© Global Autoimmune Institute, 16 juni 2022. Vertaling mjramzy, redactie Zuiderzon, ME-gids.