Cort Johnson, Simmaron research, 5 mei 2020
De mislukte studie naar rituximab lijkt misschien de doodsteek voor auto-immuniteit bij ME/cvs, maar dat is het zeker niet. Terwijl de B-cellen die door rituximab worden aangevallen, vaak de kern vormen van auto-immuniteit, kunnen ook T-cellen auto-immuunziekten veroorzaken. Ze spelen ook een zeer belangrijke rol bij het stoppen van infecties.
Toen Sepúlveda, een theoretisch immunoloog, voor het eerst hoorde over ME/cvs , wist hij dat hij zich hiervoor moest inzetten. © London School of Hygiene and Tropical Medicine
Deze interessante paper, opgesteld en geleid door een Portugese onderzoeker (PhD), Nuno Sepúlveda genaamd, suggereert dat beide opties op tafel liggen voor ME/cvs. Hij oppert dat de oorzaak van ME/cvs kan liggen bij een gevecht tussen een subgroep van T-cellen, regulatoire T-cellen (Tregs) genaamd, en herpesvirussen.
Nuno Sepúlveda heeft een PhD in theoretische immunologie, en hij werkt op de faculteit van de London School of Hygiene and Tropical Medicine.
De studie, de derde studie over ME/cvs waarvan Sepúlveda medeauteur is, is het verhaal van zowel een nieuwe hypothese als een nieuwe onderzoeker die zich in het veld begeeft.
Ik vroeg Sepúlveda hoe hij betrokken raakte
Mijn interesse in ME/cvs en de conceptie van dit onderzoek kwam een beetje bij toeval, zoals de meeste dingen in het leven. Ik ben een statisticus van opleiding, maar ik heb een doctoraatsproject gedaan over theoretische immunologie in het Instituto Gulbenkian de Ciência in de buitenwijken van Lissabon. In mijn doctoraatstheorie (onder supervisie van Dr. Jorge Carneiro, tweede auteur van de paper) heb ik wiskundige theorieën ontwikkeld over hoe regulatoire T-cellen de auto-immuniteit gedurende het hele leven reguleren; deze cellen worden verondersteld meesterregulatoren te zijn van het adaptieve immuunsysteem.
In mijn postdoctoraal onderzoek was ik een statistisch geneticus en een biostatisticus die onderzoek deed naar genetica, immunologie en epidemiologie van tropische en infectieziekten.
Tijdens het onderzoek ontmoette ik Luis Nacul en Eliana Lacerda (we zijn allemaal van dezelfde faculteit/instelling) die me vroegen hen te helpen met de statistische analyse van Britse biobankgegevens.
Op een dag kwam ik een reviewpaper tegen over auto-immuniteit en ME/cvs, en het verbaasde me dat niemand een uitgebreide evaluatie had gedaan van de rol van regulatoire T-cellen bij ME/cvs. Dus ik dacht dat ik mijn oude werk op het gebied van regulatoire T-cellen nieuw leven moest inblazen en het een kans moest geven. Toen raakte ik bezeten van het onderzoeksveld.
We zien hoe dit onderzoeksveld zich uitbreidt. Luis Nacul PhD, de senior auteur van de studie, heeft een groot deel van zijn carrière gespendeerd aan diepgaand onderzoek naar ME/cvs. Als voormalig leider van het CureME-team van de London School of Hygiene and Tropical Medicine en de UK ME/CFS biobank is Nacul nu de Medisch- en Onderzoeksdirecteur van het Programma voor Complexe Chronische ziekten van het BC Women’s Hospital in Vancouver, Canada. Hij betrok Sepúlveda in het onderzoek naar ME/cvs.
Het model
“Gezien deze observatie, kan men veronderstellen dat deze (ME/cvs) patiënten gezonde individuen zijn die toevallig geïnfecteerd zijn met een micro-organisme met een sterke moleculaire nabootsing van een menselijk eiwit.” Sepúlveda et. al.
Nuno Sepúlveda, Jorge Carneiro, Eliana Lacerda, Luis Nacul. Myalgic Encephalomyelitis/ Chronic Fatigue Syndrome as a Hyper-Regulated Immune System Driven by an Interplay Between Regulatory T Cells and Chronic Human Herpesvirus Infections. [ME/cvs als een hypergereguleerd immuunsysteem gedreven door een interactie tussen regulatoire T-cellen en chronische humane herpesvirusinfecties], Frontiers in Immunology, 21 nov 2019, eCollection 2019.
Het verhaal begint met de infectieuze start die veel mensen met ME/cvs ervaren. De hevige immuunrespons die de ziekteverwekkers oproepen, overbelast de reguleringsprocessen van het immuunsysteem. De “politieagenten” van het immuunsysteem – de regulatoire T of Treg-cellen – hebben de taak ervoor te zorgen dat het immuunsysteem in zijn razernij niet op hol slaat en het menselijk lichaam zelf begint aan te vallen.
Regulatoire T-cel (Treg) (rood) kruipt dicht tegen een een (blauw) antigen aan © NIAID via Flickr
Het is een onnauwkeurige wetenschap. Zoals bij elk complex systeem, loopt het immuunsysteem op een dunne lijn tussen te veel en te weinig regulering. Te veel onderdrukking door de Tregs zal het vermogen van het immuunsysteem om indringers te bestrijden, aantasten, terwijl te weinig onderdrukking kan leiden tot auto-immuniteit. Ieder van ons is op een of andere manier genetisch voorbestemd.
Mensen met een genetische aanleg voor meer Treg-activiteit zijn beter in staat om auto-immuniteit te onderdrukken, maar ze hebben ook de neiging om infecties te laten floreren wanneer hun Treg-cellen de pathogene antigenen als eigen zien – en de immuunrespons afblazen.
Andere personen, die voorbestemd zijn voor minder Treg-activiteit, zijn misschien effectiever in het uitschakelen van onze ziekteverwekkers, maar meer vatbaar voor het ontwikkelen van auto-immuniteit. (Aangezien infecties, evolutionair gezien, meer destructief zijn, geloven de auteurs dat deze subgroep misschien meer voorkomt).
De grote vraag is: waar passen mensen met ME/cvs? Aan de ene kant lijken veel van hun symptomen op die van auto-immuunziekten – wat suggereert dat ze immunologisch voorbestemd zijn voor een te sterke immuunrespons op ziekteverwekkers, maar dat ze die respons slecht reguleren.
Aan de andere kant krijgen veel mensen ME/cvs als reactie op een infectie – wat erop wijst dat ze niet zo goed zijn in het bestrijden van ziekteverwekkers.
Is de derde manier de ME/cvs-manier?
Er is echter een derde manier – misschien wel het meest ongunstige scenario – en dat is wat het wiskundig model van deze onderzoeksgroep, het eerste in zijn soort voor ME/cvs, aan het licht heeft gebracht. Als de auteurs gelijk hebben, zou dit model kunnen verklaren waarom mensen met ME/cvs in zo’n ingewikkelde toestand zitten.
De herpesvirussen
De auteurs toonden aan hoe een dergelijke toestand kan ontstaan door het effect van herpesvirussen op de regulatoire T-cellen in ME/cvs te modelleren in verschillende immunologische contexten.
HHV-6
Bij het testen van HHV-6 gingen de auteurs ervan uit dat een ME/cvs-toestand zou kunnen ontstaan wanneer een sluimerende infectie zou worden beantwoord door een T-celkloon met een hoog potentieel voor het voorzaken van een auto-immuunziekte.
T-celklonen zijn groepjes T-cellen die zowel regulatoire T-cellen als effector-T-cellen (T-helpercellen of CD4) bevatten. Omdat hun samenstelling het immuunmilieu om hen heen weerspiegelt, weerspiegelt een T-celkloon met een hoog auto-immuunpotentieel een T-celkloon die bestaat in een omgeving vol met zelf-antigenen; d.w.z. antigenen van een ziekteverwekker die eruitzien alsof ze van de mens afkomstig zijn. In dit voorbeeld is een HHV-6 infectie aanwezig die veel mensachtige antigenen produceert.
Omdat de infectie sluimert en de virale lading laag is, wordt de volledige T-helperimmuunrespons, die zou dienen om de infectie te stoppen, echter niet in gang gezet. Ook de regulatoire T-cellen komen niet volledig in actie om een auto-immuunrespons af te weren.
In plaats daarvan lokt het virus, dat zich traag voortplant, beide reacties uit. Omdat de Treg-cellen de chronische immuunrespons dempen, sluiten ze ook de cytotoxische NK-cellen af. Omdat het immuunsysteem in beiden richtingen niet goed aanslaat, gaat de sluimerende infectie eeuwig door. Dit vergt veel energie en veroorzaakt ontstekingen en vermoeidheid en daar heb je het: een metabolisch uitputtende staat van ontsteking en vermoeidheid of ME/cvs.
Epstein-Barrvirus
Een soortgelijke situatie kan zich voordoen bij EBV wanneer een Treg-kloon met een hoog auto-immuunpotentieel samengaat met een trage celdodings van de T-cellen. In plaats van een duidelijke auto-immuunrespons die het lichaam foltert of een doelgerichte aanval op de ziekteverwekker, krijg je een beetje van beide: je krijgt én een hinderlijke immuunrespons op een ziekteverwekker, én een autoreactieve reactie. Als de auteurs gelijk hebben, is het geen wonder dat ME/cvs zo ingewikkeld is en zo moeilijk te behandelen.
Hoe komt dit volgens de auteurs biologisch tot stand? Door een hoge dichtheid en een verhoogd percentage van Treg-cellen bij ME/cvs-patiënten in vergelijking met gezonde controles en mensen met auto-immuunziekten. Dat is wat ze ook zien bij ME/cvs-patiënten in hun labo.
Verschillende wegen bewandeld
Interessant is dat beide auteurs geloven dat zowel auto-immuunziekten als ME/cvs een gelijke start kennen – beide worden veroorzaakt door de cumulatieve effecten van een autoreactieve respons op een algemene virale infectie – maar vervolgens bewandelen ze beiden een ander pad.
De manier waarop de Treg-cellen de immuunrespons dempen… © Gwilz / CC BY-SA via Wikimedia
Herpesvirussen kunnen auto-immuunreacties veroorzaken bij zowel auto-immuunziekten als ME/cvs, maar bij ME/cvs verzwakken de Treg-cellen de auto-immuunreactie.
Helaas verklungelen de Treg-cellen tegelijkertijd ook de immuunrespons op de ziekteverwekker, waardoor ME/cvs-patiënten in een vreemde toestand terechtkomen waarbij ze zich verdedigen tegen een ziekteverwekker en tegelijkertijd een auto-immuunrespons proberen te dempen – een metabolisch uitputtende situatie.
De auteurs geloven dat er een genetische aanleg aanwezig is in ME/cvs die de T-cellen beïnvloedt en ze wezen op genetische polymorfismen die zijn gevonden. Er zijn ook defecte T-celreacties op het Epstein-Barrvirus gevonden in ME/cvs. Er is echter verdergaande studie van de T-celrepertoires bij ME/cvs nodig, evenals studies om te valideren of de Treg-dichtheid en de Treg-percentages inderdaad verhoogd zijn bij ME/cvs.
T-cellen – misschien wel de immuuncellen in het lichaam met de grootste impact – zijn het aandachtspunt geworden van een aantal andere ME/cvs-onderzoekers, waaronder Derya Unutmaz van de Jackson Labs, en Mark Davis van Stanford.
Sluimerende virale infecties zijn ook een veelbesproken thema geworden in ME/cvs. Bob Naviaux en Bhupesh Prusty verdenken een sluimerende HHV-6 infectie, en Marshall Williams denkt dat er wellicht een sluimerende Epstein-Barrinfectie aanwezig is in ME/cvs.
Een verdere verbreding van het veld
De “verbreding” van het ME/cvs-onderzoeksveld gaat door met Sepúlveda. Toen ik hem vroeg waar hij nu aan werkt, meldde hij dat hij ook nieuwe onderzoekers (en nieuwe financiers) in het veld bracht. Zijn onderzoek naar dit mogelijke aspect van ME/cvs gaat onveranderd door.
Op dit moment heb ik een promovendus die voltijds werkt aan een project dat enkele ideeën over de rol van regulatoire T-cellen op ME/cvs uitwerkt. Dit project wordt gefinancierd door de Portugese Stichting voor Wetenschap en Technologie en mijn student doet zijn onderzoek in het Instituut voor Moleculaire Geneeskunde in Lissabon. Ik probeer ook moleculaire nabootsingen te vinden/te identificeren tussen virussen en menselijke eiwitten, die ME/cvs zouden kunnen verklaren.
© Simmaron Research. Vertaling Tanto, redactie Zuiderzon en Abby, ME-gids.
