Ischemie-reperfusieschade, hypoxie-reperfusieschade of reoxygenatieschade – hoe je het ook wilt noemen – treedt op wanneer een lage zuurstoftoestand in de weefsels wordt gevolgd door een hervatting van de normale zuurstofstroom. Vreemd genoeg is het tijdens de hervatting of reperfusie van de zuurstofstromen dat de grote problemen – grote hoeveelheden ontsteking en oxidatieve stress – optreden.
In hun 56 pagina’s tellende overzichtsartikel “The potential role of ischaemia-reperfusion injury in chronic, relapsing diseases such as rheumatoid arthritis, Long COVID, and ME/CFS: evidence, mechanisms, and therapeutic implications” [De potentiële rol van ischemie-reperfusieschade bij chronische, recidiverende ziekten zoals reumatoïde artritis, long COVID en ME/cvs: bewijs, mechanismen en therapeutische implicaties] stellen Pretorius en Kell voor dat infecties een chronische toestand van reperfusieschade veroorzaken bij ziekten zoals reumatoïde artritis, ME/cvs en long COVID. Hoewel de auteurs het niet benadrukken, suggereren ze in feite dat alle chronische ontstekingsziekten een infectieuze oorsprong kunnen hebben.
Deze ziekten hebben drie dingen die Pretorius en Kell opvallen: ze veroorzaken een grote verscheidenheid aan symptomen, crashes – perioden van verergerde symptomen – komen vaak voor, ze gaan allemaal gepaard met een hoge mate van vermoeidheid, en ze treffen allemaal meer vrouwen dan mannen.
De mogelijkheid dat bloedklonters, vreemd vervormde rode bloedcellen, en mogelijk andere factoren, de bloedstroom naar de weefsels belemmeren en een ischemische omgeving achterlaten, lijkt zinvol. Ischemie-reperfusie komt voor in de hypothese van Wirth en Scheibenbogen, en wordt ook voorgesteld als oorzaak van de spierpijn en vermoeidheid bij fibromyalgie.
Uit een studie uit 2006 bleek bijvoorbeeld dat de door ischemie veroorzaakte spierpijn een belangrijke rol speelde bij de activiteitsbeperkingen van FM-patiënten. Elvin vond dat de verminderde spierdoorbloeding na inspanning die hij aantrof bij FM verklaard kon worden door deconditionering en problemen met het sympathisch zenuwstelsel. Uit een studie uit 2015 bleek dat een ischemie-hyperpneutest een effectieve diagnose stelde bij mensen met fibromyalgie.
De Lights stelden voor dat vasoconstrictie de bloedstroom naar meerdere delen van het lichaam verminderde en de opbouw van metabolieten en ontstekingsstoffen bij ME/cvs en FM veroorzaakte. De Lights geloofden dat de enorme opbouw van spierletselgevoelige receptoren mogelijk werd veroorzaakt door de noodzaak om de spieren voortdurend te controleren op tekenen van ischemie-reperfusieschade.
Are Oxygen Starved Tissues Causing Pain and Fatigue in Fibromyalgia and Chronic Fatigue Syndrome (ME/CFS)? [in het Engels]
IJzer-microbiële connectie
Kell en Pretorius beweren dat het niet ongewoon is dat intracellulaire ziekteverwekkers zoals Mycobacterium tuberculosis, Helicobacter pylori, herpesvirussen en enterovirussen sluimeren totdat ze worden gereactiveerd door hoge niveaus van vrij ijzer. IJzer wordt gewoonlijk stevig in de cel vastgehouden, waardoor het vrije ijzergehalte laag blijft. Bij celdood komt echter vrij ijzer vrij – waardoor de ziekteverwekker kan gaan groeien – en het heeft ook de vervelende eigenschap dat het een van de krachtigste vrije radicalen van allemaal activeert – het hydroxyl (OH-) radicaal.
Ongewone microklonters zijn de sleutel
Er is echter een probleem. Virale of bacteriële reactivatie gebeurt meestal in vrij kleine hoeveelheden en produceert niet veel virale of bacteriële producten. Hoe vertaal je dan een relatief kleine infectiegebeurtenis in een chronische en zelfs invaliderende ziekte?
Microklonters. De auteurs menen dat bij langdurige COVID en ME/cvs een abnormaal of afwijkend stollingsproces heeft plaatsgevonden. De fibrine amyloïde of “fibrinaloïden” die bij deze ziekten worden geproduceerd, veroorzaken drie problemen:
- de productie van autoantilichamen die uiteindelijk het lichaam aanvallen,
- ongewoon lange stolselpersistentietijden door de moeilijkheid ze af te breken,
- verstopping van de haarvaten – als laatste en belangrijkste, verstopping van de haarvaten wanneer de vreemd gevormde en moeilijk af te breken stolsels erin vast komen te zitten. Die verstopping kan leiden tot een lage zuurstofopname en een hypoxische (zuurstofarme) toestand die resulteert in een chronische ischemie-reperfusieschade en een verminderde energieproductie door de mitochondriën. (De gebruikelijke pulsoximeters zouden deze toestand niet detecteren).
De haarvaten zijn erg klein. De meeste zijn zelfs zo klein (5-10 μm) dat de rode bloedcellen er grotendeels in één rij doorheen gaan. De fibrine amyloïde microklonters die Pretorius’ team heeft ontdekt bij ME/cvs (blog komt eraan) en langdurige COVID zijn 5 tot 200 μm in diameter – gemakkelijk groot genoeg om de haarvaten te blokkeren.
Bovendien zijn de fibrine amyloïden in microklonters ook minder vervormbaar – waardoor ze moeilijker door de haarvaten kunnen bewegen. (Andere soorten celresten, zoals exosomen, zouden de haarvaten bij ME/cvs en langdurige COVID ook kunnen blokkeren).
Ver teruggaand tot 1989 verwezen zij naar de paper van Les Simpson, die veranderde vormen van rode bloedcellen bij ME/cvs vond, en dertig jaar later vond het team van de San Jose State University veranderde vervormbaarheid van rode bloedcellen. Men vraagt zich af of een belangrijke oorzaak van ME/cvs al die tijd gemakkelijk zichtbaar is geweest. Ron Davis en de Open Medicine Foundation onderzoeken samen met onderzoekers van UC Davis de kwestie van de vervormbaarheid van rode bloedcellen bij ME/cvs verder.
Er is meer bewijs voor stollingsproblemen bij fibromyalgie. Een paper uit 2019 vond bewijs van een protrombotische of stollingstoestand, en twee plasma-proteomische onderzoeken wezen op stolling en ontsteking.
Bewijs van ischemie-reperfusieschade
Het hydroxylradicaal veroorzaakt de meeste schade bij ischemie-reperfusieschade. Het hydroxylradicaal is echter zo onevenwichtig dat het niet lang genoeg duurt om te meten. Daarom zijn zijn bijproducten (malondialdehyde TBARS), nitrotyrosine, 8-isoprostaan) – en die zijn allemaal gevonden – verhoogd bij ME/cvs, en verschillende ook bij fibromyalgie.
Hyperactivatie van de bloedplaatjes
Een voortdurende toestand van hyperactivatie van de bloedplaatjes – veroorzaakt door een ischemische reperfusieschade en/of een ontstekingstoestand – is een mogelijk scenario.
Bij hyperactivering van bloedplaatjes vormen bloedplaatjes plaatjescomplexen die pathologische stolling veroorzaken en de endotheelcellen van de bloedvaten beschadigen. Hyperactivering van bloedplaatjes is aangetroffen bij langdurige COVID.
De auteurs veronderstellen dat onbehandelde hyperactivering van de bloedplaatjes en microklonters kunnen leiden tot 5 scenario’s – waarvan er veel elkaar blijkbaar kunnen overlappen:
- Terugkeer naar gezondheid – Patiënten herstellen spontaan, waarbij hun fibrinolytisch systeem terugkeert naar gezonde stollings- en lysiscycli.
- Er ontstaat een hypercoaguleerbare toestand die meer activatie van bloedplaatjes en schade aan bloedvaten veroorzaakt – Patiënten herstellen niet spontaan, maar ontwikkelen in plaats daarvan een aanhoudende hypercoaguleerbare toestand met de aanhoudende activering van hypergeactiveerde bloedplaatjes en aanhoudende endotheliitis, die kan leiden tot meer wijdverbreide endotheelschade.
- Microklonters veroorzaken immuundisfunctie en/of auto-immuniteit – Microklonters vangen ontstekingsmoleculen en vervormen deze, waardoor de productie van autoantilichamen ontstaat, die ook ten onrechte het lichaam kunnen aanvallen.
- Een toename van vrij ijzer veroorzaakt een opflakkering van virale/bacteriële infecties uit het verleden – Sommige mensen, die eerder EBV, Herpes simplex virus of de ziekte van Lyme hadden, kunnen last krijgen van een opflakkering van die oorspronkelijke symptomen, veroorzaakt door een herinfectie of zelfs door het vaccin.
- Spike/COVID-gedreven ME/cvs – Bij sommige personen kunnen de aanhoudende microklonters en de wijdverbreide endotheelpathologie uitmonden in een uiteindelijk door COVID veroorzaakte “spike/COVID-gedreven ME/CVS”.
Mogelijke behandelingen
De auteurs beginnen het hoofdstuk over behandeling met de opmerking dat, zoals bij elke complexe ziekte, er waarschijnlijk meerdere behandelingen nodig zullen zijn bij ME/cvs en langdurige COVID. Veel behandelingen die nieuw zijn voor de ME/cvs -gemeenschappen worden uitgeprobeerd voor langdurige COVID, en een toekomstige blog zal daarop ingaan, maar ik denk dat dit idee – dat er meerdere behandelingen nodig zullen zijn om deze ziekten echt vooruit te helpen – waarschijnlijk de juiste is. We hebben vooral behoefte aan evaluaties van behandelingsprotocollen.
Ouderwetse middelen
Potentiële behandelingen voor langdurige COVID die al algemeen worden gebruikt bij ME/cvs.
Naltrexon in lage dosis (LDN), N-acetylcysteïne (NAC), curcumine, flavonoïden, melatonine – allemaal bekende supplementen met ontstekingsremmende/antioxiderende eigenschappen. Niacine (B3) werd ook genoemd. Catechines in groene thee (epigallocatechin-3-gallate), ook. Een waarschuwing: zoals gezegd is vitamine C alleen aan te bevelen als men er zeker van is dat vrij of slecht gebonden ijzer afwezig is.
Magnesium – Magnesium is natuurlijk zeer bekend, maar de auteurs geven er een nieuwe kijk op: “magnesium was experimenteel een van de eerste stoffen waarvan de auteurs ontdekten dat ze de amyloïde microklontering remden van fibrine (toen bekend als de vorming van dichte matten). Mensen met een laag magnesiumgehalte bleken gevoeliger te zijn voor COVID-19, en magnesiumsuppletie heeft voordelen aangetoond bij de behandeling van SARS-CoV-2, ME/cv [93.897], en bij het behoud van de endotheelcelfunctie.”
Nieuwere middelen
Nieuwe, of minder gebruikte, behandelingen bij ME/cvs.
Anticoagulantia en trombocytenremmers – De auteurs noemden heparine (ongefractioneerde heparine (UFH)) en laagmoleculaire heparine (LMWH), en raadden specifiek de LMWH-vorm aan, maar er bestaan heel wat andere mogelijkheden. Dr. Holtorf gebruikt heparine naar verluidt al jaren met succes bij sommige ME/cvs-patiënten, hoewel de overgrote meerderheid van de ME/cvs-deskundigen dat niet heeft gedaan. Met een recente paper van de groep van Dr. Pretorius dat de aanwezigheid van microklonters bij ME/cvs aantoont (blog binnenkort), krijgen antiklonterbehandelingen steeds meer belangstelling.
Thrombolytica (supplementen om stolsels te vernietigen): nattokinase, serrapeptase en lumbrokinase – de auteurs merkten op dat de fibrine amyloïde microklonters verbindingen (antiplasmine) bevatten die het moeilijk maken om ze via de normale processen af te breken.
- Nattokinase – Nattokinase voert de lijst van fibrinolytische en amyloïde-afbrekende stoffen aan. Het komt van nature voor in het Japanse gefermenteerde sojavoedsel natto en heeft mogelijk antivirale, antibloedplaatjes-, ontstekings- en bloeddrukverlagende eigenschappen. Het is een supplement, dat echter niet goed is onderzocht.
- Serrapeptase (serratiopeptidase) – de auteurs meldden dat serrapeptase vergelijkbare eigenschappen en tevens een slijmoplossend effect heeft. Het is ook niet veel bestudeerd.
- Lumbrokinase – een ander fibrinolytisch (fibrineafbrekend) enzym, lumbrokinase, wordt blijkbaar onderzocht in langdurige COVID.
Biologische geneesmiddelen – (Enbrel), en infliximab (Remicade) zijn zeer effectief gebleken bij RA (reumatoïde artritis) – en bij vermoeidheid bij RA. RA werd in deze paper verscheidene malen genoemd in combinatie met ME/cvs en langdurige COVID. Een mogelijk verband tussen RA en ME/cvs is fascinerend. Vermoeidheid, inspanningsintolerantie, opgekrikte sympathische zenuwstelsels en soortgelijke metaboreflexproblemen lijken bij alle drie de ziekten voor te komen. Een hypothese dat ontstekingsfactoren de metabole receptoren in de spieren bij RA sensibiliseren, lijkt volledig mogelijk bij ME/cvs.
Is the Exercise Intolerance in Rheumatoid Arthritis and ME/CFS Similar? [in het Engels]
De auteurs verklaarden verbaasd te zijn dat deze biologische geneesmiddelen niet bij ME/cvs zijn getest. Een klein onderzoek is aan de gang. De modelstudies van Dr. Klimas stelden voor Enbrel eerst te gebruiken om de neuro-inflammatie af te remmen, gevolgd door mifepriston om de HPA-as te resetten, en een klein onderzoek, dat lang is uitgesteld door de coronavirusepidemie, is hopelijk onderweg. Een recente casusreeks vond dat een perispinale toepassing van Enbrel nogal verbazingwekkende resultaten opleverde bij patiënten met langdurige COVID. Positief is dat de auteurs melden dat de kosten van deze dure geneesmiddelen naar verwachting zullen dalen naarmate de biosimilaire geneesmiddelen hun intrede doen.
Post-Exertional Malaise Busters for ME/CFS, FM and now Long COVID – Take II [in het Engels]
Colchicine – wordt al lang gebruikt bij verschillende ontstekingsziekten. Een van Dr. Montoya’s ME/cvs-patiënten reageerde er blijkbaar goed op.
Metformine – Metformine is een eerstelijnsgeneesmiddel voor diabetes type II dat voor het eerst werd gesuggereerd voor fibromyalgie vanwege de mitochondriën-verbeterende effecten. Talrijke studies suggereren mitochondriale problemen bij FM, en verschillende dierstudies suggereren dat metformine, door het verhogen van de mitochondriale en antioxidantactiviteit, de pijn kan verminderen; en één studie vond dat FM-patiënten met mitochondriale problemen goed reageerden op metformine.
Fibromyalgia, Pre-Diabetes and Metformin: Could a Diabetes Drug Help with FM (and ME/CFS?) [in het Engels]
Een verband met prediabetes kan ook bestaan bij FM en ME/cvs. Marco’s blog uit 2014, “The Energy Disorders: Diabetes, ME/CFS en FM – Can Diabetes Tell Us Anything About Chronic Fatigue Syndrome and Fibromyalgia?” merkte hij op dat dunnevezelneuropathie veel voorkomt bij diabetes, dat diabetes type II-patiënten ook last hebben van vermoeidheid, vroeg begin van spierpijn, verminderde zuurstofopname tijdens inspanning, inspanningsintolerantie, endotheelcelproblemen en vertraagd herstel.
Is the Exercise Intolerance in Rheumatoid Arthritis and ME/CFS Similar? [in het Engels]
Er bestaan verschillende vormen van diabetes. Zou een vorm van diabetes aanwezig kunnen zijn bij ME/cvs, fibromyalgie en langdurige COVID? Dr. Peter Attia, gelooft dat onze testprocedures verschrikkelijk zijn in het oppikken van prediabetische aandoeningen en dat ze enorm ondergediagnosticeerd worden in de VS.
Fenofibraat – wordt gewoonlijk gebruikt om abnormale lipidenniveaus te behandelen, maar de auteurs stelden dat het op zijn minst enigszins lijkt te beschermen tegen reperfusieschade. Het wordt gebruikt bij diabetes type II, vermindert hoge niveaus van urinezuur, en het kan ook de proliferatie bevorderen van de peroxisomen die recent zo interessant zijn geworden bij ME/cvs. Vijay meldde dat hij het goed doet.
Ergothioneine – is een nieuwe, voor mij althans, ontstekingsremmer en antioxidant waarvan is aangetoond dat het helpt ischemie-reperfusieschade te voorkomen. De auteurs merkten op dat het niet gemakkelijk in zuivere vorm te verkrijgen is, maar dat “de beschikbaarheid ervan via paddenstoelen kan zorgen voor een gemakkelijke aanvoer”.
Lactoferrine – aangezien lactoferrine ijzer effectief bindt, kan lactoferrine nuttig zijn als hogere hoeveelheden vrij ijzer virale en bacteriële reactivatie uitlokken.
Andere, niet-farmacologische methoden
H.E.L.P.: aferese – verwijdert factoren die de gezondheid van de bloedvaten aantasten, zoals lipoproteïnen, fibrinogeen en ontstekingsfactoren. Het kan ook de bloedstroom in de microcirculatie verbeteren. De auteurs merkten op dat heparine-gemedieerde LDL-precipitatie (H.E.L.P.)-aferese het beste kan zijn voor patiënten met langdurige COVID, omdat het fibrine amyloïde microklonters met hoge efficiëntie kan verwijderen”.
Hyperbare zuurstoftherapie en 02-nanobellen – zouden door verhoging van het zuurstofgehalte de reperfusie-ischemiereactie kunnen stoppen of vertragen. Verschillende onderzoeken naar fibromyalgie wijzen erop dat hyperbare zuurstof nuttig zou kunnen zijn.
Conclusie
De mogelijkheid dat ongewone, moeilijk af te breken en minder vervormbare microklonters de bloedstroom belemmeren en een chronische ischemie-reperfusie (lees vrije radicalen rijke, inflammatoire) toestand veroorzaken bij ME/cvs, langdurige COVID en fibromyalgie (FM) wekt belangstelling voor vele behandelingen die meestal nieuw zijn voor de ME/cvs- en FM-gemeenschappen. Deze blog behandelt er een paar – er worden nog veel meer dingen uitgeprobeerd bij langdurige COVID. Een toekomstige blog zal daar dieper op ingaan.
De kernpunten
- Ischemie-reperfusieschade ontstaat bij verminderingen van de bloedstroom wanneer de bloedstroom wordt hervat waardoor een explosie van oxidatieve stress en ontsteking ontstaat.
- De auteurs menen dat langdurige COVID, ME/cvs en reumatoïde artritis ischemie-reperfusieziekten zijn.
- Ongebruikelijke microklonters, aangetroffen bij langdurige COVID en ME/cvs, die een onregelmatige vorm hebben en moeilijk af te breken zijn – en die de kleine haarvaten verstoppen die het bloed naar de weefsels voeren – zijn een belangrijk kenmerk.
- Een mogelijke complicatie van ischemie-reperfusieschade is “hyperactivering van de bloedplaatjes”, wat leidt tot hypercoagulatie (meer stolling), mogelijk auto-immuniteit en een explosie van vrij ijzer, wat op zijn beurt virale en bacteriële reactivering bevordert.
- Deze nieuwe aandacht voor reperfusieschade en stolling leidt tot een reeks nieuwe behandelingsmogelijkheden, waaronder medicijnen en supplementen tegen stolling, medicijnen als fenofibraat, metformine, lactoferrine, biologische geneesmiddelen en behandelingen als aferese en hyperbare zuurstoftherapie.
- Dit is eigenlijk maar het topje van de ijsberg. Long COVID-patiënten en hun artsen proberen nog veel meer dingen. Een toekomstige blog zal zich daarop richten.
© Health Rising, 9 september 2022. Vertaling admin, redactie NAHdine, ME-gids.
