Ivabradine lijkt vrij goed te helpen bij POTS – maar moeten we niet verder kijken?
Ivabradine werd in 2005 in de Europese Unie goedgekeurd voor gebruik, maar in de VS is het middel nog vrij onbekend. Het werd pas in 2015 goedgekeurd door de FDA. Dit betekent dat het middel hier nog geen lange geschiedenis heeft, maar het zou juist zijn om te zeggen dat het de POTS (posturaal orthostatisch tachycardiesyndroom)-gemeenschap in de VS heeft opgeschud.
(Kijk maar eens naar Ivabradine op Wikipedia of Corlanor op Drugs.com en je krijgt niet eens een hint dat het zou kunnen helpen bij POTS. Volgens hen is Corlanor een medicijn tegen hartfalen dat de “pacemakerstroom” remt, waardoor de activiteit van de pacemaker vermindert en de hartslag vertraagt, waardoor het hart zich met meer bloed kan vullen).
Ivabradine is bekend onder de handelsnaam Corlanor in de VS, Procoralan (wereldwijd), Coralan (in Hongkong, Singapore, Australië en enkele andere landen), Corlentor (in Armenië, Spanje, Italië en Roemenië), Lancora (in Canada) en Coraxan (in Rusland en Servië), Ivabrad, Ivabid, IVAMAC en Bradia (in India).
Het was het vermogen van het geneesmiddel om de hartslag te verlagen dat de aandacht trok van POTS-artsen en onderzoekers. Zij hadden hiervoor al een aantal geneesmiddelen op de plank liggen, zoals de bètablokker propanolol, pyridostigminebromide (Mestinon) en Clonidine, maar Ivabradine verschilt van de andere geneesmiddelen in die zin dat het de hartslag vertraagt zonder andere cardiovasculaire factoren aan te tasten (myocardiale contractiliteit, ventriculaire repolarisatie, of intracardiale geleiding) en het heeft minder bijwerkingen.
Een review van Ivabradine in relatie tot POTS uit 2018 rapporteerde een aantal opvallende resultaten. Helaas zijn er geen grootschalige placebogecontroleerde studies gedaan, maar de twee studies met open onderzoeksopzet, drie retrospectieve cohortstudies en acht onderzoeksverslagen suggereren dat Ivabradine zeer goed zou kunnen werken bij POTS. Uit de eerste casusreeks met Ivabradine uit 2011 bleek dat 70% van de POTS-patiënten minder vermoeid was.
Het geneesmiddel lijkt vrij snel te werken, uitgaande van één studie waarbij de effecten van één enkele dosis van 7,5 mg werden geëvalueerd. In het algemeen blijkt dat het geneesmiddel hielp bij ongeveer 55-75% van de patiënten, waarvan bij de meesten ten minste één standaard POTS-behandeling en bij de meeste patiënten zeker drie POTS-behandelingen waren mislukt. Eén studie toonde aan dat 72% van de patiënten een “volledige verdwijning of grote verbetering” van hun symptomen had (!).
De review suggereerde ook dat Ivabradine met succes zou kunnen worden toegevoegd aan behandelingen met fludrocortison en midodrine. De auteurs stelden dat het gebruik van lagere doses van verschillende geneesmiddelen effectiever zou kunnen zijn dan een maximale dosis van een enkel geneesmiddel.
De doses in de studie varieerden van een lage 2,5 tot een hoge 20 mg per dag. De aanvangsdoses varieerden van 2,5 mg eenmaal daags tot 5 mg tweemaal daags. De meest voorkomende startdosering was 5 mg per dag in één of twee doses. De gemiddelde onderhoudsdosering was ongeveer 9 mg per dag.
Het geneesmiddel lijkt goed te worden verdragen. De meest voorkomende bijwerkingen waren mild en omvatten duizeligheid, misselijkheid, hoofdpijn, vermoeidheid en visuele stoornissen. Van de 124 beoordeelde patiënten stopten slechts drie met het middel vanwege bijwerkingen. (Ivabradine kan blijkbaar ernstige bijwerkingen veroorzaken in de hogere doses die bij hartfalen worden gebruikt).
Tot zover is het allemaal goed nieuws. Sinds 2018 zijn er echter slechts 132 POTS-patiënten beoordeeld en er zijn geen cruciale grote placebogecontroleerde, dubbelblinde studies uitgevoerd. In een andere recente beoordeling van POTS-mechanismen en -behandelingen werd hiermee rekening gehouden en verklaard dat “bij gebrek aan een prospectieve vergelijkende studie, Ivabradine niet moet worden beschouwd als een geneesmiddel voor eerstelijnstherapie voor POTS.
In een onderzoek uit 2020 werd geconcludeerd dat “Ivabradine veilig kan worden gebruikt bij patiënten met POTS-symptomen, omdat er zeer weinig bijwerkingen zijn gemeld en het een dramatische verbetering oplevert van de symptomen zoals hartkloppingen, syncope en vallen door bewustzijnsverlies”. Ivabradine kan worden aangeboden als tweedelijnsbehandeling bij patiënten met POTS omdat in eerste instantie vooral bètablokkers worden voorgeschreven.
Er is een studie op komst, gefinancierd door, raad eens wie, Dysautonomia International, die het gebruik van Ivabradine en Propanolol bij POTS zal vergelijken – aan de Universiteit van Calgary.en zal een “vergelijkende studie” opleveren.
Ivabradrine vs Propanolol
Gezien de duidelijke effectiviteit van Ivabradrine en de lage bijwerkingen bij de doseringen die bij POTS worden voorgeschreven, zouden mensen die propanolol gebruiken, kunnen overwegen over te stappen. De “veel voorkomende bijwerkingen” van propanolol zijn legio en omvatten misselijkheid, braken, diarree, constipatie, buikkrampen, huiduitslag, vermoeidheid, duizeligheid, licht in het hoofd, slaapproblemen (slapeloosheid of ongewone dromen), veranderingen in het gezichtsvermogen, verminderde zin in seks, impotentie, of moeite met het krijgen van een orgasme.
Het grote probleem is echter de kennis van artsen en de kosten. Nadat Amgen de rechten van Ivabradine in de VS had opgekocht en het in 2015 werd goedgekeurd voor hartfalen, nam de prijs toe tot ongeveer $4.500 voor een jaarvoorraad. Dr. Grubb zei dat veel van zijn patiënten de hoge kosten omzeilen door het in Canada te kopen.
Atypische POTS?
Als je denkt dat je geen POTS hebt omdat je geen duizeligheid ervaart, dan heb je het misschien fout. In een casusverslag vroegen twee Pakistaanse onderzoekers zich af: “Is Ivabradine een wondermiddel voor atypische POTS?”. Een 19-jarige vrouw was in anderhalf jaar tijd vier keer flauwgevallen, maar had geen last gehad van vermoeidheid, duizeligheid, misselijkheid of andere symptomen die op POTS wijzen. (Interessant genoeg had ze drie jaar eerder een hersenschudding gehad die zo ernstig was dat ze gestopt was met sporten).
Een uitgebreid onderzoek bracht geen afwijkingen aan het licht, maar tijdens een kanteltafeltest schoot haar hartslag omhoog tot bijna 150 slagen per minuut en verloor ze het bewustzijn. (Haar bloeddruk bleef normaal.)
Noch meer vocht en zout, noch fludrocortison (Florinef) hielpen, maar toen ze 2x daags 2,5 mg Ivabradine kreeg, verbeterden haar symptomen.
Niet enkel voor POTS?
We leren nog steeds bij over Ivabradine en raken misschien nog maar net het potentieel aan.
Neem bijvoorbeeld propanolol. Dit middel bestaat al sinds de jaren zestig, dus het heeft meer dan genoeg tijd gehad om voet aan de grond te krijgen, wat ook is gelukt. In de loop der tijd is het in gebruik geraakt voor een groot aantal ziekten, zoals hypertensie, hartfalen, angst, migraine, glaucoom en PTSS! In de loop der tijd is het gebruik van propanolol echter wat teruggedrongen, omdat studies hebben aangetoond dat het hypertensie kan veroorzaken.
Mijn koortsige hersentjes maken altijd overuren met het leggen van verbanden. Misschien werken ze te hard – maar hier is de vraag: als propanolol uiteindelijk kan worden gebruikt voor de behandeling van prestatieangst, PTSS en andere aandoeningen, waarom zou Ivabradrine – dat minder bijwerkingen heeft – dan niet kunnen worden gebruikt voor andere aandoeningen dan hartfalen en POTS?
Omdat Ivabradine zo nieuw is, weten we niet precies hoe het werkt. Het werkt duidelijk op het hart, maar doet het ook andere dingen? Een recente hypothesepaper “Ivabradine modulates the autonomic nervous system by affecting the “little brain” of the heart: A hypothesis” [Ivabradine moduleert het autonome zenuwstelsel door invloed uit te oefenen op het “kleine brein” van het hart: een hypothese, n.v.d.r.] suggereert dat het dat doet – en op een manier waar mensen met ME/cvs en andere ziekten baat bij zouden kunnen hebben.
In het artikel wordt erop gewezen dat Ivabradine de werking verbetert van het parasympatische zenuwstelsel – dat bij ME/cvs is aangetast. Ivabradine verbeterde ook de hartslagvariabiliteit en verminderde de activering van het sympathische zenuwstelsel bij patiënten met hartfalen en hypertensiepatiënten met het metaboolsyndroom.
Hoe fijn zou het zijn om dat vecht-/vluchtsysteem uit te schakelen.
Het ‘kleine brein’
Niemand weet hoe het werkt, aangezien Ivabradine geen invloed heeft op de alfa- of bètareceptoren die het sympathische zenuwstelsel reguleren, maar de twee Slowaakse onderzoekers hebben een idee.
Er is zoiets als het “kleine brein van het hart” of het “intrinsieke cardiale zenuwstelsel”, dat bestaat uit een complex samenspel van zenuwen in het hart, waarvan de meesten in verbinding staan met het parasympathische zenuwstelsel. De onderzoekers denken dat Ivabradine de wisselwerking tussen het hart en de parasympathische zenuwen versterkt, waardoor het systeem tot rust komt en het autonome zenuwstelsel weer in een toestand van “evenwicht” komt.
De auteurs merken op dat simpelweg het vertragen van het hart – en we weten dat de hartslag bij ME/cvs verhoogd is tijdens slaap – het energiemetabolisme verbetert en de productie van lactaat vermindert, en dan vooral in zuurstofarme of ischemische omgevingen (die aanwezig kunnen zijn bij ME/cvs). Aangezien een verminderde hartslagvariabiliteit de beste voorspeller is van slecht slapen bij ME/cvs, vraagt men zich af of een lage dosis Ivabradine nuttig zou kunnen zijn voor de slaap.
Op dit moment is het allemaal giswerk. Het is helemaal niet duidelijk of artsen bereid zouden zijn om een medicijn als Ivabradine te proberen bij ME/cvs-patiënten die geen hoge hartslag ervaren bij het opstaan. Bij lage doseringen zou het echter zinvol kunnen zijn.
De kernpunten
- Ivabradine is in de VS door de FDA goedgekeurd voor de behandeling van hartfalen. Het is een medicijn dat de hartslag vertraagt en in staat is om de stofwisseling te verbeteren, de hartvulling te verhogen en het lactaatgehalte te verlagen.
- Uit verschillende onderzoeken (maar geen grote placebogecontroleerde onderzoeken) is gebleken dat het bij 55-70% van de POTS-patiënten vrij effectief is.
- Andere geneesmiddelen zoals propanolol en clonidine zijn op soortgelijke wijze gebruikt bij POTS, maar beide hebben meer bijwerkingen.
- Ivabradine is veel duurder dan deze andere geneesmiddelen in de VS, maar kan via Canadese apotheken tegen lagere kosten worden gekocht.
- Ivabradine is ook in staat – hoewel het niet duidelijk is hoe – om twee veel voorkomende problemen bij ME/cvs aan te pakken, namelijk de lage hartslagvariabiliteit en de verhoogde activering van het sympathische zenuwstelsel.
- Sommige onderzoekers denken dat Ivabradine inwerkt op een complexe groep zenuwen in het hart die betrokken zijn bij het functioneren van het parasympathische zenuwstelsel.
- Dat een patiënt met “atypische POTS” goed reageerde op Ivabradine, suggereert dat sommige mensen die weinig symptomen van POTS hebben, toch POTS kunnen hebben en baat zouden kunnen hebben bij Ivabradine.
- Als je je afvraagt of je POTS zou kunnen hebben, wordt een tien minuten durende kanteltafeltest aanbevolen, omdat bij kanteltafeltests korter dan 3 minuten een groot percentage van de patiënten een verkeerde diagnose krijgt.
- Ook het Bateman Horne Center beveelt de tien minuten durende NASA-leuntest aan, die je thuis kunt doen.
Heb je POTS?
Je denkt misschien dat je geen POTS hebt (dramatisch verhoogde hartslag (> 30 bpm) bij het opstaan). Maar ben je daar zeker van? Heb je een kanteltafeltest gehad, en zo ja, lag je lang genoeg op de tafel? De studie van Visser uit 2018 toonde aan dat de mediane tijd voor een accurate POTS-diagnose voor ME/cvs-patiënten 3 minuten was; dat wil zeggen dat als je 2 minuten op de tafel lag, er een goede kans was dat je POTS-diagnose werd gemist. Zij adviseerden om kanteltafeltests van tien minuten uit te voeren.
Ook het Bateman Horne Center beveelt de tien minuten durende NASA-leuntest aan – die je zelf thuis kunt uitvoeren.
De mensen van het Bateman Horne Center bevelen ook 10 minuten aan voor de thuisversie van de kanteltafeltest – de NASA-leuntest. Het “leunen” in de NASA-leuntest benadert wat er gebeurt tijdens de kanteltafeltest wanneer je op een tafel wordt vastgebonden en gekanteld. Als je de test nog niet hebt gedaan, probeer hem dan eens.
Ontdek hier [Nederlands] hoe je de NASA-leuntest kunt doen om te bepalen of je POTS of neuraal gemedieerde hypotensie (bloeddrukverlaging) hebt.
Let op het eerder genoemde geval van atypische POTS. Hoewel de jonge vrouw verschillende keren plotseling was flauwgevallen, had ze geen last van duizeligheid of zelfs vermoeidheid of hartkloppingen tijdens haar flauwvalepisodes. Toch toonde een kanteltafeltest aan dat ze POTS had en Ivabradine hielp. Dus als het mogelijk is om POTS te hebben zonder duizeligheid of een licht gevoel in het hoofd bij het opstaan, dan is het mogelijk om POTS te hebben zonder een aantal van de belangrijkste symptomen te ervaren die eraan gelinkt zijn.
© Health Rising, 26 december 2020. Vertaling Tanto, redactie Zuiderzon en Abby, ME-gids.
