Een klinisch onderzoek van 8 miljoen dollar naar een mitochondriale versterker, niet minder, bij ME/cvs? Ik dacht dat ik spoken hoorde, maar het was zo, en uiteindelijk is het zelfs logisch, gezien het snelle tempo waarop sommige delen van dit veld vooruitgaan. Maar eerst een beetje achtergrondinformatie.
Een longarts legt zich toe op ME/cvs
David Systrom is een longarts – een arts die gespecialiseerd is in longaandoeningen – niet bepaald het soort arts waarvan je zou verwachten dat hij geïnteresseerd is in ME/cvs. Sterker nog, totdat Systrom kwam, weet ik niet of we longartsen hadden die geïnteresseerd waren in ME/cvs.
Systrom is echter anders. De overgrote meerderheid van longartsen richt zich volledig op het hart en de longen – die niet beschadigd lijken te zijn bij ME/cvs – maar negeert de andere kant van het ademhalingssysteem waar de bloedvaten en spieren bij betrokken zijn.
In het beste geval deden de meeste longartsen hun vreemde patiënten met inspanningsproblemen af als mysteries. In het slechtste geval stuurden ze hen door naar hun plaatselijke psycholoog. Maar in plaats van zijn patiënten te laten vallen, groef Systrom dieper. Hij was de eerste die op een heel gedetailleerde manier mensen met inspanningsintolerantie onderzocht, die niet de hart- of longproblemen hadden waar de meeste longartsen zich op concentreerden.
In een recent gesprek vertelde Systrom over een zeer gerespecteerde inspanningsfysioloog die hem – nadat hij had vernomen dat de inspanningstesten rechtop moeten worden uitgevoerd om vast te leggen wat er aan de hand is – iets vroeg in de zin van: “Bedoelt u dat ik er verkeerd aan heb gedaan mijn patiënten te vertellen dat ze gedeconditioneerd en gek zijn?”.
Na een tijd hebben Systroms invasieve inspanningstesten nieuwe inzichten opgeleverd in de inspanningsproblemen waarmee mensen met ME/cvs, POTS, langdurige/long COVID, en soortgelijke aandoeningen worden geconfronteerd. Van mitochondriale problemen, tot links-rechtsshunts, tot hyperventilatie tot low-flow en high-flow subgroepen, Systrom heeft de manier waarop we deze ziekten begrijpen opnieuw gedefinieerd.
Een groep met zeer lage zuurstofextractie
Echt goed onderzoek gaat een eigen leven leiden en dat is hier ook gebeurd. Systrom had zijn oog laten vallen op een bepaalde subgroep van ME/cvs-patiënten die meer moeite hadden om zuurstof uit hun bloed te halen tijdens piekinspanningen. Op het moment dat hun spieren schreeuwden om meer zuurstof, namen hun mitochondriën het gewoon niet op.
Dat suggereerde dat er een mitochondriaal probleem aanwezig zou kunnen zijn. Over het algemeen wordt aangenomen dat mitochondriale aandoeningen erfelijk zijn, maar Systrom verklaarde dat hij lang geleden had geleerd dat sommige mitochondriale problemen “verworven” zijn; dat wil zeggen dat het gewoon chronische ziekten zijn die in de loop van de tijd de kop opsteken.
Omdat hij vermoedde dat dit gebeurde bij sommige van zijn patiënten, stuurde Systrom 11 ME/cvs-patiënten naar Dallas voor een naaldspierbiopsie, die vervolgens naar Baylor werd gestuurd voor testen van de mitochondriale werking, de activiteit van de elektronentransportketen en de mitochondriale enzymactiviteit.
Als mijn aantekeningen kloppen, testten tien van de elf patiënten positief op een mitochondriale aandoening, waarbij de meesten citraatsynthasedeficiëntie vertoonden – waarvan Systrom beweerde dat het een marker was van algehele mitochondriale disfunctie.
Mitochondriale studie naar ME/cvs aan de gang
Ik betwijfel of zelfs Systrom had verwacht wat er daarna gebeurde. Astellas, een multinationaal farmaceutisch bedrijf in Japan, met een filiaal in de VS, had kennelijk zijn werk in de gaten gehouden.
Astellas is een groot bedrijf met tientallen lopende klinische onderzoeken, waarvan vele gericht zijn op kanker, maar het heeft ook een sectie “Mitochondria Biology” die onderzoeken financiert van een PPAR-β/δ-receptormodulator genaamd bocidelpar ASP0367/MA-0211. Dit geneesmiddel – dat niet is goedgekeurd door de FDA en niet beschikbaar is in de VS – wordt onderzocht bij een aantal aandoeningen, waaronder spierdystrofie van Duchenne, hypoxie, stofwisselingsstoornissen (ME/cvs), nierfalen en mitochondriale myopathieën.
Bocidelpar is een zeer intrigerend geneesmiddel voor ME/cvs omdat het hetzelfde peroxisoomproliferatorgeactiveerde receptoren (PPAR)-reactiepad lijkt te moduleren die onlangs is opgedoken bij zowel ME/cvs als fibromyalgie (FM). Dit reactiepad speelt een belangrijke regulerende rol in de energiehomeostase en de stofwisselingsfunctie, en heeft ontstekingsremmende eigenschappen. De PPAR-β/δ-receptor waarin Astellas geïnteresseerd is, zorgt voor het metaboliseren van vetzuren, zodat ze kunnen worden gebruikt om energie te produceren.
Ten eerste identificeerde Paul Fishers nieuwe celcultuurstudie in 2020 een stortvloed aan mitochondriale problemen bij ME/cvs – waaronder problemen met bèta-vetzuuroxidatie.
- Lees ook Novel Approach Brings New Insights Into ME/CFS Mitochondria [in het Engels]
Ian Lipkins metabolomische studie, “Evidence for Peroxisomal Dysfunction and Dysregulation of the CDP-Choline Pathway in Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome” [Bewijs voor peroxisomale disfunctie en ontregeling van het CDP-choline-reactiepad bij myalgische encefalomyelitis/chronisch vermoeidheidssyndroom], zette dit jaar de schijnwerper op het PPAR-reactiepad van de peroxisomen bij ME/cvs.
- Lees ook “Metabolomische studie bij ME/cvs wijst op een mogelijke oorzaak van mitochondriale disfunctie”
Bovendien heeft een studie uit 2020 naar fibromyalgie (FM) problemen gevonden met het vetzuurmetabolisme in een subgroep van FM-patiënten. Dieetbeperkingen, MCT-olie en mitochondriale versterkende supplementen waren naar verluidt nuttig.
- Lees ook Mitochondrial Abnormalities in Fibromyalgia Suggest Low Long-Chain Fatty Acid Diets May Be Helpful for Some [in het Engels]
Het geneesmiddel gericht op de PPAR-β/δ-receptor waar Astellas zich op richt, verhoogt de vetverbranding tijdens het sporten en bevordert de ontwikkeling van type I–spiervezels. Het is niet duidelijk of een medicijn dat zich richt op die specifieke receptor een beetje, veel of helemaal niet zou helpen bij de problemen met Complex V die volgens Fisher aanwezig zijn bij ME/cvs.
Estrella is echter enthousiast genoeg om 8 miljoen dollar te pompen in een klinische studie van een “mitochondriale versterker” bij ME/cvs. Ik moest mezelf bijna knijpen toen ik dat hoorde: een groot farmaceutisch bedrijf geïnteresseerd in ME/cvs? Een “mitochondriale versterker” uitproberen om op te starten?
In sommige opzichten is het echter volkomen logisch. Systrom heeft tenslotte drie dingen waar de farma al een tijdje naar op zoek is bij ME/cvs: (1) hij heeft een manier om een subgroep biologisch te onderscheiden, (2) hij is in staat om de doeltreffendheid van de behandeling biologisch te beoordelen, en (3) zijn testen op doeltreffendheid hebben een directe invloed op het toverwoord “functionaliteit”.
Afgezien van het feit dat de invasieve of liever de “geavanceerde” inspanningstest duur en wel ja, invasief is, zou het testregime van Systrom een schot in de roos zijn. (Systrom verklaarde dat hij voortdurend op zoek is naar minder invasieve manieren om zijn resultaten te krijgen en heeft een aantal ideeën over hoe dat te bereiken).
De 11 weken durende klinische studie bestaat uit 40 ME/cvs-patiënten waaraan enkele long COVID-patiënten zijn toegevoegd. Een eerste invasieve inspanningstest bepaalt welke deelnemers in aanmerking komen voor de proef. (Deelnemers moeten piekinspanning ([Ca-VO2])/[Hb]) ≤ 0,85 en VO2max < 85% voorspeld hebben). De studie zal naar verwachting rond deze tijd volgend jaar voltooid zijn.
De subgroep ME/cvs-patiënten die mogelijk geholpen zou kunnen worden, als deze studie slaagt, is niet klein. Systrom verklaarde dat de 1.500 invasieve CPETS die hij in de loop der jaren heeft gedaan, suggereren dat 20-25% van ME/cvs-patiënten genoeg problemen hebben met de zuurstofopname om op zijn minst te voldoen aan de criteria voor de studie.
Systrom merkte op dat het krijgen van een diagnose van een mitochondriale ziekte zonder bewijs van familieproblemen; d.w.z. dat er een genetische ziekte aanwezig is, moeilijk is, aangezien het bijna onmogelijk is om een verzekering te krijgen om de benodigde diagnostische procedures te betalen. Dat zou kunnen veranderen als Systrom en deze studie kunnen aantonen dat de mitochondriale problemen bij ME/cvs niet noodzakelijkerwijs genetisch van aard zijn.
De klinische studie naar Mestinon
Niemand had bij mijn weten ooit pyridostigmine bromide (Mestinon) overwogen vóór Systrom. Met de resultaten van Systroms proof of concept zou de klinische studie naar Mestinon binnenkort gepubliceerd moeten worden in het tijdschrift Chest, en met zijn jarenlange gegevens over mensen met ME/cvs, is Mestinon misschien op weg om echt iets te worden bij ME/cvs.
- Lees ook A Mestinon Miracle: Vagus Nerve Stimulating Drug Helps Long Time ME/CFS Patient Exercise [in het Engels]
Systrom is van mening dat Mestinon, door de afgifte van noradrenaline op gang te brengen, ervoor zorgt dat de aderen goed vernauwen, waardoor het bloed terug naar het hart wordt gestuwd en de spieren meer bloed krijgen. Hij merkt op dat retrospectieve studies – studies die achteraf zijn gedaan – suggereren dat pyridostigmine voor ME/cvs de zuurstofopname, de eindexpiratoire kooldioxidegehaltes [waarde op het punt van diepste uitademing, red.] en de ventilatoire efficiëntie kan verbeteren. Tot nu toe hebben echter geen studies het effect van Mestinon bij ME/cvs rechtstreeks gemeten.
- Lees ook Mitochondrial Enhancers for ME/CFS and Fibromyalgia Pt IV: N-Acetyl Cysteine (NAC) [in het Engels]
In de “proof of concept”-studie heeft Systrom een groot aantal cardiopulmonaire factoren gemeten terwijl de deelnemers zich inspanden, gaf hen vervolgens Mestinon en liet hen opnieuw inspannen om te zien of Mestinon hun vermogen verbeterde om energie te produceren, zuurstof te onttrekken, enz.
Bovendien zal een subsidie van het Congressionally Directed Medical Research Program aan Dr. Rosa Maria Pari Ñaña hen helpen te bepalen welke patiënten waarschijnlijk baat zullen hebben bij Mestinon.
Een positief resultaat met Mestinon kan de weg vrijmaken voor een grotere klinische studie. Die studie zal echter waarschijnlijk niet gefinancierd worden door een farmaceutisch bedrijf, aangezien Mestinon een generisch geneesmiddel is en farmaceutische bedrijven niet geïnteresseerd zijn in het financieren van proeven met generische geneesmiddelen.
Dat zouden de National Institutes of Health (NIH) als een van de enige potentiële sponsors achterlaten. Dit geneesmiddel lijkt in feite perfect voor de NIH. Het is een generisch geneesmiddel met een lange staat van dienst op het gebied van veiligheid. Als de studie van Systrom solide biologisch bewijs levert van voordelen voor een ziekte als ME/cvs – waarvoor geen FDA-goedgekeurde geneesmiddelen bestaan – vraagt men zich af met welk excuus de NIH zouden kunnen komen om uit te leggen dat ze een opportuniteit om een studie te financieren, afwijzen.
Een andere ME/cvs-onderzoeker, Dikomo Shungu, heeft hier de weg gebaand. De aankondiging van het ME/cvs-programma van de NIH laat nog steeds geen financiering toe voor klinische studies (iets wat vooral Nancy Klimas al jaren ergert), maar Shungu nam een andere route en slaagde daarin. Het waren zijn biologische gegevens die ongetwijfeld het tij deden keren.
Nadat Shungu voorlopig bewijs had geleverd dat hoge doses NAC konden helpen bij ME/cvs, financierden de NIH zijn uitgebreide klinische studie naar ME/cvs.
Het in kaart brengen van de afbraak bij inspanning bij ME/cvs
Echt goede studies openen meer deuren en Systrom heeft er de laatste tijd noga wat doorlopen. Verschillende lopende studies bouwen voort op zijn iCPET-onderzoeken om de biologische effecten van inspanning op ME/cvs verder bloot te leggen. Een hopelijk binnenkort te verschijnen wetenschappelijk artikel beoordeelde bijvoorbeeld of inspanning een uitbarsting van inflammatoire cytokines veroorzaakt.
Een andere studie die mede door de Open Medicine Foundation wordt gefinancierd, is een proteoomanalyse van stalen die tijdens inspanning zijn genomen.
Systrom zit ook midden in een subsidie van het Ministerie van Defensie die de interactie financiert tussen ontregeling van bloedvaten en dunnevezelneuropathie. Systrom documenteerde als eerste beschadigde dunne zenuwvezels in de huid van ongeveer 45% van de mensen met ME/cvs. Hij gelooft echter dat de echte actie zich dieper afspeelt. Hij heeft voorgesteld dat de dunnevezelneuropathie die wordt aangetroffen in de huid en ogen van mensen met ME/cvs en fibromyalgie dieper reikt dan de huid, en de bloedtoevoer naar de spieren beïnvloedt.
Hij werkt samen met Peter Novak om diepere biopsies te doen in de zweetklieren van de dij in een poging om bij de regulerende vezels van het autonome zenuwstelsel te komen. De mogelijke implicaties van een bevinding dat de vezels die het autonome zenuwstelsel reguleren, systeembreed beschadigd zijn bij ME/cvs, zijn duizelingwekkend.
Het RECOVER-initatief vindt bewijs over ME/cvs
Tot slot was er (eindelijk) heel goed nieuws van het RECOVER-Initiatief over langdurige/long COVID. Ik heb regelmatig de NIH op de vingers getikt vanwege hun gebrek aan aandacht voor ME/cvs, maar het lijkt erop dat de NIH eigenlijk behoorlijk betrokken zijn bij de conncetie tussen ME/cvs en langdurige/long COVID. (Het zou leuk zijn voor hen en voor ons als ze uit hun ivoren toren zouden komen en deze dingen zouden communiceren aan de patiëntengemeenschappen waar ze zo’n groot probleem mee hebben).
Het blijkt dat de NIH geïnteresseerd genoeg zijn in andere postinfectieuze ziekten dat ze een Commonalities Taskforce hebben opgericht om de verbanden tussen ME/cvs en andere postvirale ziekten en langdurige/long COVID te onderzoeken. Systrom is medevoorzitter van de Inspanning-subcommissie van die taskforce en heeft onlangs een voordracht gehouden voor het RECOVER-Initiatief over zijn bevindingen met betrekking tot invasieve inspanningen bij ME/cvs en langdurige/long COVID.
De kernpunten
- Een longarts uit Harvard, David Systrom, heeft ontdekt dat oxidatie-extractieproblemen veel voorkomen bij een aanzienlijke subgroep van mensen met ME/cvs. De lage zuurstofextractie wijst erop dat hun mitochondriën geen normale hoeveelheden van de brandstof – zuurstof – opnemen die ze nodig hebben om energie te produceren tijdens inspanning.
- Systrom vermoedde dat er sprake was van mitochondriale problemen en liet spierbiopten nemen bij ME/cvs-patiënten die tijdens piekinspanning een zeer lage zuurstofextractie hadden laten zien. Analyses wezen uit dat er mitochondriale problemen waren, waarbij citraatsynthasedeficiënties bijzonder vaak voorkwamen.
- Astellas, een Japanse farmaceutische multinational, met tientallen lopende klinische proeven, had Systroms werk blijkbaar in de gaten gehouden en financiert nu een (zeer) zeldzame gerandomiseerde, placebogecontroleerde klinische studie bij ME/cvs.
- De $8 miljoen kostende studie beoordeelt de effectiviteit van een PPAR-β/δ receptormodulerend medicijn genaamd bocidelpar, dat momenteel ook wordt onderzocht bij mitochondriale ziekten.
- De PPAR-receptormodulerende capaciteit van het geneesmiddel is intrigerend omdat twee studies in ME/cvs en één in fibromyalgie recent de schijnwerpers hebben gericht op dit specifieke aspect van mitochondriale functie.
- Als het al ongewoon is dat een farmaceutisch bedrijf interesse toont in ME/cvs, dan lijkt het nog zeldzamer dat een farmaceutisch bedrijf een studie met een mitochondriaal geneesmiddel financiert, maar Systrom had drie voordelen: hij is in staat om biologisch een subgroep te identificeren, en biologisch vooruitgang te documenteren, en de vooruitgang die hij documenteert – de mogelijkheid om zich op een meer normale manier in te spannen – heeft een directe invloed op de functionaliteit.
- Het enige wat Systrom op dit moment mist, is een makkelijke manier om dit te doen. Invasieve inspanningstesten zijn duur en, zoals hun naam al aangeeft, nogal invasief (tijdens de test wordt bloed afgenomen uit slagaders en aders). Systrom hoopt een manier te vinden om de gegevens die hij nodig heeft, op een eenvoudigere manier te verzamelen.
- Indien uiteindelijk succesvol, zou de subgroep patiënten die met dit geneesmiddel – dat niet goedgekeurd is door de FDA voor eender welke ziekte – zou kunnen geholpen worden, aanzienlijk kunnen zijn, aangezien ongeveer een kwart van Systroms patiënten waarschijnlijk voldoet aan de criteria om deel te nemen aan deze studie.
- Systrom is ook bezig met een proof-of-concept biologisch gebaseerde studie naar Mestinon die patiënten laat inspannen – Mestinon innemen – en dan opnieuw laat inspannen om te bepalen of Mestinon hun vermogen om energie te produceren tijdens het inspannen, verbetert.
- Verschillende andere studies graven dieper in de afbraak die optreedt wanneer mensen met ME/cvs zich inspannen. Twee onderzoeken de cytokineproductie en proteomica tijdens inspanning en Systrom werkt samen met Peter Novak om te bepalen of de dunnevezelneuropathie die gevonden wordt in de huid van veel mensen met ME/cvs en/of fibromyalgie en/of langdurige/long COVID zich dieper uitstrekt en problemen veroorzaakt met het autonome zenuwstelsel in het hele lichaam.
- Ten slotte hebben de NIH het RECOVER-initiatief naar langdurige/long COVID een gemeenschappelijke taskforce gevormd om het verband te onderzoeken tussen langdurige/long COVID en ME/cvs en andere postinfectieuze ziekten. Systrom is medevoorzitter van de Inspanning-subcommissie en heeft aan de NIH verslag uitgebracht over zijn bevindingen bij ME/cvs en langdurige/long COVID.
© Health Rising, 23 april 2022. Vertaling admin, redactie NAHdine, ME-gids.
N.v.d.r. Omwille van een langdurige terugval van een medewerker uit het team, wordt dit artikel nu pas gepubliceerd, waarvoor onze excuses.
