De titel van deze metabolomische studie “Evidence for Peroxisomal Dysfunction and Dysregulation of the CDP-Choline Pathway in Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome” [Bewijs voor peroxisomale disfunctie en ontregeling van het CDP-choline-reactiepad bij Myalgische Encefalomyelitis/Chronisch Vermoeidheidssyndroom] maakte duidelijk dat er iets nieuws in de pijplijn was. Peroxisomale disfunctie was nauwelijks naar voren gekomen in de mitochondriale en metabolomische studies die tot nu toe waren gedaan – en toch stond het bovenaan de lijst van de resultaten van een grote door de NIH-gefinancierde studie.
De studie met de vreemde titel kwam van Ian Lipkins Center for Solutions for ME/CFS en omvatte een metabolomische analyse van 888 metabole analyten in 106 ME/cvs-gevallen en 91 op frequentie afgestemde gezonde controles.
Metabolomicastudies beoordelen de niveaus van metabolieten. Een metaboliet is het eindproduct van metabolisme, d.w.z. de som van de chemische reacties die ons in leven houden. We breken moleculen af (katabool) of bouwen moleculen op (anabool) om de energie te laten stromen, de organen goed te laten functioneren, de herstelprocessen in het lichaam te laten werken, enz. Aangezien we de metabole routes in detail kennen, kunnen we veranderde niveaus van metabolieten gebruiken om te bepalen waar afbraak plaatsvindt. Aangezien energie – ofwel het gebruik, ofwel de aanmaak ervan – een sleutelrol speelt in het metabolisme, zijn metabolomische studies bijzonder goed in het opsporen van problemen die zich voordoen wanneer de energieproductie tekortschiet.
De metabolomische studies zijn vooral interessant vanwege het terrein dat ze bedekken. Als je, zoals deze studie deed, bijna 900 metabolieten in de mix gooit, is het niet te zeggen wat er tevoorschijn kan komen. Als studies van die omvang een consistente signatuur laten zien, dan heb je waarschijnlijk iets.
Het Lipkin-team merkte op dat er sinds Naviaux’ onderzoek in 2016 ten minste vijf grootschalige metabolomicastudies zijn gedaan – en die laten een rode draad zien: verlaagde niveaus van fosfolipiden en metabole ontregeling. Fosfolipiden zijn complexe verbindingen die worden aangetroffen in onze celmembranen en die een cruciale rol spelen bij de productie van ATP en de bescherming van de celmembranen en de myelineschede die de zenuwen bekleedt.
Resultaten
De resultaten van deze laatste studie waren bemoedigend consistent met die van eerdere studies, maar leken verfijnder en doelgerichter – en dat is wat we willen. We willen voorbij het algemene stadium van “metabole stoornissen” komen en precies vaststellen waar het probleem zit. Deze studie leek een stap in de goede richting en toonde een celdeel dat bijna geen aandacht heeft gekregen bij ME/cvs.
Kleine organellen krijgen het zwaar te verduren
Verlaagde niveaus van plasmalogenen die de fosfolipiden in de celmembranen beschermen tegen beschadiging, suggereerden dat de membranen van de cellen van ME/cvs-patiënten klappen kregen – waarschijnlijk door oxidatieve stress.
De lage plasmalogeenniveaus impliceren kleine organellen in de cel, de peroxisomen. Deze organellen, die nog niet eerder bij ME/cvs in de schijnwerpers werden gezet, zijn de plaats waar plasmalogeen wordt gesynthetiseerd. Ze helpen de celmembranen in stand te houden, oxidatieve stress te verminderen, en misschien wel het belangrijkste, zeer-langeketenvetzuren af te breken tot metabole tussenproducten die de mitochondriën kunnen gebruiken om ATP te produceren. Zonder de peroxisomen die deze vetzuren afbreken, hebben de mitochondriën niet de nodige brandstof om ATP te produceren.
Alle drie deze functies lijken beschadigd te zijn bij ME/cvs. Oxidatieve stress is hoog, er is bewijs van cellulaire membraanschade, en ATP-productie lijkt beperkt te zijn.
De auteurs concludeerden dat een verstoorde peroxisoom/mitochondriale verbinding waarschijnlijk bijdraagt tot de vermoeidheid en cognitieve problemen die bij ME/cvs worden aangetroffen. Daarbij verwezen ze naar het werk van een Australische onderzoeker, Paul Fisher, die onlangs tot een soortgelijke conclusie kwam. De bevindingen van Fisher suggereerden dat verlaagde niveaus van dezelfde substraten (gemetaboliseerde langeketenvetzuren) die Lipkin in zijn studie belichtte, ook verminderingen in de energieproductie veroorzaakten.
Carnitines laag – opnieuw
De Lipkin-groep vond ook dat mensen met ME/cvs verlaagde carnitineniveaus hadden – een andere sleutelfiguur in energieproductie en membraangezondheid. Carnitines spelen minstens 3 belangrijke rollen in de energieproductie, en lage carnitinespiegels worden geassocieerd met verhoogde oxidatieve stress, evenals de verminderde gezondheid van de cellulaire en mitochondriale membranen.
De verlaagde carnitinespiegels lijken te hebben bijgedragen tot een ophoping van langeketentriglyceriden bij ME/cvs-patiënten. Omdat deze langeketenvetzuren rijp zijn voor aanvallen van vrije radicalen, en als ze worden aangevallen, stoffen kunnen afgeven die vervolgens de mitochondriale werking aantasten, voeden de langeketentriglyceriden die gevonden worden, de oxidatieve stress/mitochondriale remmingsketen. Omdat de peroxisomen geacht worden in te grijpen om lage carnitineniveaus te compenseren – en dit blijkbaar niet lukt bij ME/cvs – zijn ze mogelijk betrokken bij de lage carnitineniveaus.
Lees ook: Mitochondrial Enhancers for ME/CFS and Fibromyalgia Pt II: L-carnitine and Acetylcarnitine
De verlaagde plasmalogeenniveaus, de hoge niveaus van onverzadigde triglyceriden, en de verlaagde carnitines wezen allemaal op één logisch doel – schade aan de kleine peroxisome organellen die de cel vullen.
De plot verdikte toen verlaagde niveaus van onverzadigde fosfatidylcholines (PC’s) werden gevonden. De PC’s, de meest voorkomende vetten in de mitochondriale membranen, spelen een cruciale rol bij het handhaven van de structurele integriteit van de celmembranen. Een laag gehalte aan PC’s kan de stroom van eiwitten over het mitochondriaal membraan onderbreken – waardoor de mitochondriën opnieuw van voedingsstoffen worden afgesloten en mogelijk worden stilgelegd. Aangezien PC’s worden gemetaboliseerd in een aantal verschillende mitochondriale producten, kunnen lage niveaus van PC’s de mitochondriale werking op tal van manieren beïnvloeden.
Lage cholineniveaus – opnieuw
De (bijna aanzienlijk) lage cholinespiegels waren mogelijk verhelderend, omdat choline bijna volledig wordt gebruikt voor de synthese van PC’s, die, zoals hierboven werd opgemerkt, nodig is voor de mitochondriale werking.
De auteurs wezen erop dat, omdat choline een rol speelt in de productie van epinefrine, cholinetekort een rol zou kunnen spelen in de problemen met het autonome zenuwstelsel die bij ME/cvs gevonden worden, wat kan leiden tot verminderde bloedstromen en zuurstoftoevoer en uiteindelijk hypoxie (lage zuurstofniveaus), en ischemie (bloedvat blokkade).
Dit is de derde keer dat lage cholinegehaltes zijn gevonden bij ME/cvs.
Hypometabole toestand?
Een aantal factoren die cruciaal zijn voor de mitochondriale productie, lijken laag te zijn bij ME/cvs – wat suggereert dat er inderdaad een hypometabole toestand aanwezig is:
- Lage plasmalogeengehaltes remmen de afbraak van langeketenvetzuren tot verbindingen die de mitochondriën nodig hebben om ATP te produceren. (De lage plasmalogeenspiegels zijn van invloed op de peroxisome organellen in de cel).
- Lage carnitinegehaltes kunnen de ATP-productie belemmeren.
- Verlaagde niveaus van onverzadigde fosfatidylcholines (PC’s) kunnen interfereren met de mitochondriale werking door de stroom van eiwitten naar de cel te belemmeren.
- Een laag cholinegehalte kan indirect van invloed zijn op de werking van de mitochondriën doordat het de productie van PC’s belemmert.
Verhoogde niveaus van mitochondriale antagonisten
Terwijl mensen met ME/cvs lage niveaus van nuttige mitochondriale verbindingen lijken te hebben, lijken ze hoge niveaus van verbindingen te hebben die de mitochondriën kunnen beschadigen.
- Hoge niveaus van triglyceriden plus hoge niveaus van oxidatieve stress suggereren dat de triglyceriden stoffen kunnen afgeven die de ATP-productie belemmeren.
- Het vinden van hoge niveaus van twee tussenmetabolieten (α-ketoglutaraat (α-KG), succinaat) in de elektronentransportketen waar ATP wordt geproduceerd, suggereerde dat er een blokkade of inefficiëntie was opgetreden. Verhoogde niveaus van deze stoffen worden in verband gebracht met ernstige metabole stoornissen, ontstekingen en, opnieuw, verhoogde oxidatieve stress.
Matig voorspellend vermogen
Voor alle interessante bevindingen konden de auteurs geen gebruik maken van technieken voor machinaal leren om de ME/cvs-patiënten te onderscheiden van de controles. (Ze konden echter wel de vrouwelijke ME/cvs-patiënten onderscheiden van de vrouwelijke gezonde controles). Het hielp om een andere dataset toe te voegen aan de gemengde groep, maar de voorspellende waarden waren niet zo hoog als in sommige andere studies. (De modellen voorspelden 51 – 74 % van de volledige ME/cvs-groep en 62 – 78 % van de vrouwelijke ME/cvs-patiënten).
Conclusie
Er is gewoon geen vervanging voor grootte. Vergelijk de 84 deelnemers en 612 beoordeelde metabolieten in de studie van Naviaux uit 2016, en de 52 deelnemers en 832 beoordeelde metabolieten in de studie van Hanson uit 2018, met de 197 deelnemers en 888 beoordeelde metabolieten in de door de NIH gefinancierde studie van Lipkin, en u kunt zien waarom door de NIH gefinancierde studies heel aantrekkelijk zijn.
De omvang van deze studie suggereert dat het ons de meest actuele beoordeling geeft van metabolomica tot nu toe in ME/cvs. De algemene bevindingen van deze studie (verminderde fosfolipiden, problemen met ATP-productie) komen overeen met die van vroegere studies, maar de specifieke bevindingen waren heel verschillend.
Peroxisomale ontregeling – iets dat nauwelijks eerder is genoemd bij ME/cvs – kwam centraal te staan in de grootste en meest uitgebreide metabolomische studie tot nu toe. Het leuke van de peroxisomale ontregeling en andere bevindingen in deze studie was hoe mooi ze bij elkaar pasten.
De verlaagde plasmalogeenspiegels wezen in de richting van peroxisomale ontregeling, wat de ophoping van de langeketenvetzuren hielp verklaren. Naast de mogelijke oorzaak van mitochondriale problemen kunnen de lage carnitinegehaltes gedeeltelijk ook te wijten zijn aan de ontregeling van het peroxisomale systeem. Elk van deze problemen kan ook de oxidatieve stress verhogen en de integriteit van het membraan aantasten.
Lees ook Kan een explosie van vrije radicalen ME/cvs en langdurige COVID veroorzaken? [in het Engels]
Verlaagde niveaus van onverzadigde fosfatidylcholines (PC’s) en choline kunnen ook het functioneren van de mitochondriën aantasten, plus verlaagde cholineniveaus zouden de problemen met het autonome zenuwstelsel bij ME/cvs kunnen helpen verklaren. Het feit dat zowel lage carnitine- als cholinegehaltes een aantal keer bij ME/cvs zijn gevonden, suggereert dat deze bevindingen kunnen blijven hangen.
Ten slotte suggereren de verhoogde niveaus van twee tussenproducten in de krebs- of aerobe energieproductiecyclus dat er iets mis is gegaan in het complexe proces van de productie van ATP.
Gezien de omvang en de toegenomen statistische kracht van deze studie, was het verrassend te zien dat zij een veel lagere voorspellende waarde had dan Lipkins eerdere, kleinere studie. Het feit dat het samenvoegen van zowel metabolomische als metagenomische datapunten een veel hogere voorspellende waarde (.836) opleverde dan gevonden in deze studie – met haar focus op metabolomische gegevens alleen – suggereerde dat een toekomstige biomarker voor ME/cvs heel goed meerdere systemen zou kunnen omvatten.
Al met al presenteerde de studie met in elkaar grijpende bevindingen misschien wel het meest samenhangende verhaal tot nu toe over mitochondriale disfunctie bij ME/cvs.
De kernpunten
- Ian Lipkins door de NIH gefinancierde onderzoekscentrum produceerde de grootste en meest uitgebreide metabolomicastudie tot nu toe bij ME/cvs. De studie bevatte meer mensen (197) en onderzocht meer metabolieten (888) dan eender welke studie tot nu toe deed.
- De studie belichtte uiteindelijk een klein organel in onze cellen waar we tot nu toe bijna niets over hadden gehoord – het peroxisoom. Hoewel piepklein, vervullen peroxisomen verschillende cruciale functies: ze helpen de celmembranen in stand te houden, ze verminderen oxidatieve stress, en misschien wel het belangrijkste, ze breken zeer-lange-keten-vetzuren af tot metabolische tussenproducten die de mitochondriën kunnen gebruiken om ATP te produceren. Zonder de peroxisomen die deze vetzuren afbreken, hebben de mitochondriën niet de benodigde brandstof om ATP te produceren.
- De auteurs geloven dat het laatste probleem – dat de peroxisomen er niet in slagen de mitochondria de middelen te leveren die zij nodig hebben om ATP (energie) te produceren – een sleutel kan zijn in ME/cvs.
- Drie zaken spelen een rol in de peroxisomen: uitgeputte plasmalogeenniveaus, hoge niveaus van onverzadigde triglyceriden, en verlaagde carnitines.
- De verlaagde carnitinespiegels lijken bij te dragen aan de ophoping van langeketentriglyceriden bij ME/cvs-patiënten die, in de oxidatieve stress-rijke omgeving die bij ME/cvs wordt aangetroffen, waarschijnlijk stoffen afgeven die de mitochondriale werking belemmeren. Dit is een van de vele studies die lage carnitinegehalten bij ME/cvs hebben gevonden.
- Lage niveaus van onverzadigde fosfatidylcholines (PC’s) schaden waarschijnlijk ook de structurele integriteit van de celmembranen, en onderbreken de stroom van eiwitten over het mitochondriale membraan – waardoor de mitochondriale werking wordt aangetast.
- Lage cholinegehaltes kunnen indirect de werking van de mitochondriën aantasten en de werking van het autonome zenuwstelsel beïnvloeden.
- Merk op dat de auteurs verminderingen vonden in vier metabolieten die allemaal de werking van de mitochondriën aantasten (en waarvan de meeste de integriteit van het membraan aantasten en oxidatieve stress verhogen). Bovendien vond de studie verhoogde niveaus van 3 metabolieten, die ook allemaal de mitochondriale werking aantasten.
- De verhoogde niveaus van twee tussenproducten in de krebs- of aerobe energieproductiecyclus suggereren dat er iets mis is gegaan in het complexe proces van ATP-productie.
- De studie met haar in elkaar grijpende bevindingen presenteerde misschien wel het meest samenhangende verhaal tot nu toe van mitochondriale disfunctie in ME/cvs.
© Health Rising, 3 maart 2022. Vertaling Zuiderzon, redactie Abby, ME-gids.
