Mitochondriaal DNA en ME/CVS – Een pathogeen, veel responsen

Erica Verrillo, CFS Treatment Guide, 22 januari 2016 

Een nieuwe studie naar mitochondriaal DNA bij ME/CVS-patiënten heeft een aantal belangrijke aanwijzingen opgeleverd over de variatie van symptomen zoals die bij patiënten wordt gezien.

Vier belangrijke punten die in deze studie naar voren werden gebracht, waren:

1. Geen van de patiënten vertoonde enig bewijs van een mitochondriale genetische ziekte
2. Er werd geen verschil waargenomen in de typen mitochondriaal DNA tussen patiënten en gezonde personen
3. Er was geen verhoogde kwetsbaarheid voor het ontwikkelen van ME/CVS bij mensen met verschillende mitochondriale SNP’s (enkelvoudige variaties in DNA)
4. Echter, er waren verbanden van SNP’s met bepaalde symptomen en/of hun ernst. Van personen die een bepaalde SNP bij zich dragen, bijvoorbeeld, wordt voorspeld dat zij een groter risico lopen op het ervaren van bepaalde types symptomen op het moment dat zij ziek worden (Enkelvoudige [single] nucleotide polymorfismen, die vaak SNP’s worden genoemd (uitgesproken als “snips”), zijn het meest voorkomende type van genetische variatie bij mensen.)

Wat dit betekent, is dat

1. ME/CVS niet genetisch is
2. ME/CVS-patiënten geen aanleg hebben voor het krijgen van de ziekten
3. er een enkelvoudig pathogeen zou kunnen zijn dat de ziekte veroorzaakt

De auteurs concluderen:

“Een van de verwarrende aspecten van ME/CVS is de diversiteit van de symptomen geweest en de variatie van hun ernst tussen de verschillende personen onderling. Deze verschillen zouden niet als bewijs moeten dienen dat meer dan een beschadiging de initiërende factor was, of dat patiënten verschillende onderliggende problemen hebben. Het blijft mogelijk dat veel van de diversiteit van de manifestatie van de ziekte resulteert uit genetische diversiteit in plaats van uit het bestaan van meerdere fundamentele oorzaken .”

Deze studie geeft een motivering voor uitbraken en clusters. Het legt ook verantwoording af voor zowel de discrepanties in de klinische definities van Fukuda, CCC en ICC, als het grote aantal mogelijke combinaties van symptomen. Deze casusdefinities zouden dezelfde ziekte kunnen beschrijven, veroorzaakt door hetzelfde pathogeen, zoals deze wordt ervaren door mensen met verschillende genetische variaties.

De bevindingen van deze studie vertegenwoordigen een belangrijke verschuiving in het denken, niet alleen over ME/CVS, maar over alle ziekten. Deze studie legt uit hoe een enkel pathogeen meerdere symptomen kan creëren, en hoe deze symptomen zich zouden kunnen manifesteren afhankelijk van genetische variaties in de gastheer. De bevindingen zouden ook verantwoordelijk kunnen zijn voor variaties in ernst van de ziekte.

U kunt HIER lezen over het Chronic Fatigue Initiative.

Mitochondriaal DNA en ME/CVS

Een leidraad voor de publicatie van het Hanson Lab in JTM in 2016

Maureen Hanson, Hanson Lab, januari 2016

Dit is een vereenvoudigde uitleg van de wetenschappelijke paper van 2016 gepubliceerd in het Journal of Translational Medicine:

Mitochondrial DNA variants correlate with symptoms in myalgic encephalomyelitis/chronic fatigue syndrome.

Door Paul Billing-Ross, Arnaud Germain, Kaixiong Ye, Alon Keinan, Zhenglong Gu, and Maureen R. Hanson

J. Translational Medicine. 2016, 14:19

Patiënten met ME/CVS ervaren een ernstig gebrek aan energie, ernstige vermoeidheid, naast een scala aan andere symptomen, waaronder een of meer van de volgende: spierpijn, hoofdpijn, maagdarmklachten, moeite om zich te concentreren, verergering van de symptomen na inspanning, abnormale regulatie van bloeddruk en hartslag, en niet-verkwikkende slaap. Mitochondriën, subcellulaire organellen, zijn verantwoordelijk voor het produceren van ATP, de energiecentrale van de cel, door omzetting van glucose. Daarom is een logische benadering om meer te weten te komen over een ziekte die de energie beïnvloedt, het uittesten van de functie van de mitochondriën.

Mitochondriën bestaan uit moleculen die gecodeerd zijn door het nucleair genoom –DNA dat zich in de nucleus [vert. celkern] bevindt– en het mitochondriaal genoom – een kleine hoeveelheid DNA die in elk organel [soort organen van de cellen] aanwezig is. Defecten in het mitochondriaal DNA leiden tot verwoestende genetische ziekten , met symptomen zoals hersenafwijkingen, ernstige vermoeidheid, blindheid of beschadigde hartfunctie – en kunnen fataal zijn. Het mitochondriaal genoom van gezonde mensen vertoont ook enige natuurlijke variatie – een enkel bestanddeel van het mitochondriaal DNA verschilt soms van de ene mens tot de andere – dit staat bekend als een SNP (single nucleotide polymorfisme, “snip”). Er verschilt vaak meer dan een SNP tussen de ene populatie van mensen en de andere – bijvoorbeeld, mitochondriale genomen wiens herkomst herleid kan worden tot Frankrijk, verschillen in een aantal SNP’s van die van mensen uit Centraal Azië. Deze verschillende typen van mitochondriale genomen, gebaseerd op een specifieke set SNP’s, worden haplogroepen genoemd. Zelfs mensen van wie het DNA tot dezelfde haplogroep behoort, kunnen onderling verschillen vanwege enige variatie in bijkomende SNP’s. Sommige mitochondriale SNP’s worden in verband gebracht met verschillende kenmerken, zoals de aanpassing aan omgevingen met koud weer of grote hoogte, en zijn betrokken bij de gevoeligheid voor het ontwikkelen van diabetes en verschillende ontstekingsziekten. Er is een informatief overzicht van de rol van de mitochondriën in ziekte geschreven door Wallace en Chalkia, onderzoekers aan de Universiteit van Pennsylvania.

Een verdere complicerende factor van mitochondriale genetica is dat er veel individuele mitochondriën zijn binnen dezelfde cel, en daarom vele kopieën van mitiochondriaal DNA in elke cel. Soms verschijnen nieuwe mutaties zodat sommige van de kopieën van DNA binnen dezelfde cel, en daarom ook bij dezelfde persoon, van elkaar verschillen. Deze situatie wordt “heteroplasmie” genoemd. Als de cellen groeien en zich vermenigvuldigen, kan er toevallig een onevenredige verdeling van normaal vs. abnormaal DNA zijn naar verschillende cellen. Als mitochondriaal DNA met een schadelijke mutatie het overheersende type wordt in een bepaald weefsel, zullen ernstige symptomen ontstaan.

In onze paper in JTM, werk dat voornamelijk door het Chronic Fatigue Initiative werd ondersteund, voerden we sequencing uit op mitochondriaal DNA van een cohort van ME/CVS-patiënten en gezonde personen, waarbij gebruik gemaakt wordt van DNA dat uit witte bloedcellen werd gehaald, die in de biobank opgeslagen waren die door het Chronic Fatigue Initiative werd ontwikkeld.

We stelden vier belangrijke vragen:

1. Waren er onder de ME/CVS-patiënten die door 6 beroemde ME/CVS-experts waren geïdentificeerd, patiënten die verkeerd gediagnosticeerd waren en in werkelijkheid slachtoffer waren van een mitochondriale genetische ziekte?
2. Dragen mensen met ME/CVS meer kopieën van mitochondriaal DNA met schadelijke mutaties dan gezonde mensen (heteroplasmie)?
3. Maken mensen die behoren bij een haplogroep een grotere kans om slachtoffer te worden van ME/CVS dan anderen?
4. Maken mensen die bepaalde SNP’s hebben, meer kans om bepaalde symptomen te ervaren of hebben een verhoogde ernst van de symptomen?

Uit ons werk is gebleken dat geen van de bloedmonsters die werden afgenomen van 193 patiënten, die werden geïdentificeerd door de 6 deskundige artsen van het CFI, enige aanwijzing gaven van mitochondriale genetische ziekte.

Verder vonden we geen verschil in de mate van heteroplasmie tussen patiënten en gezonde personen.

Wij zagen ook geen verhoogde vatbaarheid voor ME/CVS onder personen die bepaalde haplogroepen of SNP’s binnen een haplogroep droegen.

Maar we ontdekten wel verbanden tussen bepaalde SNP’s met bepaalde symptomen en/of hun ernst ervan. Bijvoorbeeld, wij ontdekten dat personen met bepaalde SNP’s een grotere kans hadden om maagdarmproblemen te hebben, chemische of lichtovergevoeligheid, verstoorde slaap, of griepachtige symptomen. Deze bevinding betekent NIET dat als je mitochondriaal DNA een van deze SNP’s draagt, je onvermijdelijk een bepaald symptoom zult ervaren of sommige symptomen in grotere mate zult hebben. In plaats daarvan, omdat een bepaalde SNP vaker bij ME/CVS- patiënten met bepaalde kenmerken werd gezien, kan van personen die dat bepaalde SNP dragen, voorspeld worden dat zij een groter risico lopen om bepaalde typen symptomen te ervaren als zij ziek worden.

Deze studie toont het belang aan van een goed omschreven cohort van patiënten en controles, samen met gedetailleerde klinische informatie over hun beleving van de ziekte. Zonder de data uit de lange vragenlijsten voor patiënten die samen met het bloed van de proefpersoon werden verzameld, zouden we geen gecorreleerde SNP’s met kenmerken van patiënten hebben. Terwijl de materialen van de proefpersonen van het CFI extreem waardevol zijn en onze resultaten statistisch significant zijn, moeten grotere aantallen proefpersonen worden geanalyseerd om te bepalen of de correlaties die we ontdekten, in stand blijven als er meer patiënten bestudeerd worden, en of dergelijke correlaties bestaan bij mensen die andere haplogroepen dragen. Vanwege de Europese herkomst van de meeste van de voorouders van de proefpersonen van het CFI, behoren de meeste tot haplogroep H, de meest voorkomende Europese haplogroep. Een veel groter aantal proefpersonen van haplogroep H, evenals grote steekproeven van personen met andere haplogroepen, zal noodzakelijk zijn om te analyseren om andere mogelijke correlaties te ontleden, of om te bepalen of de correlaties die we ontdekten met een relatief kleine populatie, wel of niet vals waren. Met meer proefpersonen zouden wij ook in staat kunnen zijn om aanvullende correlaties te ontdekken die niet duidelijk werden uit onze eerste studie.

Of de genetische correlaties die wij hebben waargenomen nu wel of niet geverifieerd worden door verder werk, toont onze studie een belangrijke hypothese aan die bij ME/CVS zou moeten worden getest. Hoeveel van de variatie in symptomen tussen verschillende personen resulteert uit hun verschillende celkern- en/of mitochondriale genetische samenstelling, eerder dan variatie in de uitlokkende oorzaak?

Een van de verwarrende aspecten van ME/CVS is de diversiteit van de symptomen geweest en de variatie van hun ernst tussen de verschillende personen onderling. Deze verschillen zouden niet als bewijs moeten dienen dat meer dan een beschadiging de initiërende factor was, of dat patiënten verschillende onderliggende problemen hebben. Het blijft mogelijk dat veel van de diversiteit van de manifestatie van de ziekte resulteert uit genetische diversiteit in plaats van uit het bestaan van meerdere fundamentele oorzaken.

Toekomstige studies

Of de mitochondriën beschadigd zijn bij ME/CVS, is nog niet definitief vastgesteld. Mitochondriën zouden direct of indirect kunnen worden beschadigd bij de ziekte. Bijvoorbeeld, een verstoring in het metabolisme of de regulering van genen zou kunnen voorkomen dat de mitochondriën op de juiste manier functioneren. Theoretisch gezien zouden de mitochondriën kunnen worden beschadigd door een onbekend auto-immuunmechanisme. Wij zijn begonnen met het verder onderzoeken van de eigenschappen van mitochondriën bij ME/CVS door te onderzoeken hoe goed zij functioneren in witte bloedcellen, in vergelijking met gezonde personen.

Doneer om het onderzoek naar ME/CVS van Hanson Lab te ondersteunen

© Prof. Maureen Hanson (CC BY 4.0)

Maureen R. Hanson

Liberty Hyde Bailey Professor

professor@hansonlab.org

Phone: 607-254-4833

Fax: 607-255-6249

Hanson Laboratory

Department of Molecular Biology and Genetics

321 Biotechnology Building

Cornell University

Ithaca, NY 14853

Phone: 607-254-4832

Bekijk alle publicaties

Vertaling Meintje, redactie ME-gids.

Mitochondrial DNA variants correlate with symptoms in myalgic encephalomyelitis/chronic fatigue syndrome

Paul Billing-Ross†, Arnaud Germain†, Kaixiong Ye, Alon Keinan, Zhenglong Gu and Maureen R. Hanson

†Contributed equally

Abstract