“Wanneer je niet weet wat de oplossing is…probeer dan alles” Mike Snyder

Snyder is een grote naam in de wereld van de genomica.

Als voorzitter van de Afdeling Genetica aan Stanford, met een verbazingwekkend groot laboratorium, is Snyder een soort rockster op het gebied van genomica. Als een pionier in “big data” verwerken tot levensechte resultaten, heeft Snyders labo veel “primeurs” op zijn naam staan: het eerste functioneel genomicaproject, de eerste ontwikkelaar van proteoomchips, de eerste ontwikkelaar van tiling arrays [specifiek soort microarray, n.v.d.r.] in hoge resolutie voor het volledige genoom, de eerste uitvoerder van “paired-end sequencing”, etc.

Snyders labo bepaalde dat junk [stukken DNA zonder bekende functie, n.v.d.r.] en andere delen van het genoom, waarvan vroeger gedacht werd dat ze nutteloos waren, eigenlijk vrij actief zijn. Snyder is ook medeoprichter van verschillende biotechnologiebedrijven (Protometrix (nu onderdeel van Life Technologies), Affomix (nu Illumina), Excelix en Personalis). Hij is ook toonaangevend in de revolutie van draagbare apparaten waarvan veel mensen denken dat ze de geneeskunde zullen transformeren. Snyder zelf ging na een reis naar aanleiding van de lezingen van zijn draagbaar apparaat, nl. verhoogde hartslag en veranderd zuurstofgehalte, naar de dokter. De arts ontdekte dat hij de ziekte van Lyme opgelopen had tijdens een vakantie in het noordoosten van de VS, en een potentieel ernstig ziekte werd in de kiem gesmoord.

Snyder zo vol van de mogelijkheden van gepersonaliseerde geneeskunde (iets dat hij graag zou zien bij ME/cvs) dat hij er een boek over schrijft.

Ondanks zijn familiale verplichtingen slaagde hij er op een of andere manier in om de meeste Werkgroepsessies en het Symposium bij te wonen. Snyder bestookte de presentatoren met vragen en waarnemingen , wat van hem een van de actievere deelnemers maakte, en het creëerde een goede sfeer in de zaal. Snyders aanwezigheid was alweer een bewijs van het vermogen van Ron Davis om toptalent aan te brengen om ME/cvs te begrijpen en verslaan.

Snyders CV was meer dan een beetje intimiderend, en het kostte me drie dagen om genoeg lef op te bouwen om met hem te praten. (Hij bleek erg aardig te zijn. Een heel gewone kerel die doorbraken creëert aan Stanford).

Snyder presenteerde het werk waar zijn onderzoeksassistent, Fereshteh Jahaniani, en haar team mee bezig zijn. Tot nu toe hadden we nog bijna nooit gehoord van Snyder, maar het werk dat hij en de Open Medicine Foundation doen, is een openbaring.

Grote studie op komst

De ME/cvs-studie die aan de gang is in zijn labo, is enorm: 10 families die tot nu toe grondig onderzocht zijn met nog veel meer te gaan, en 175 niet-familiale gevallen van ME/cvs en 150 controles, allemaal opgenomen in een grote multi-omica-studie (genomica, metabolomica, microbioom, etc.) (!!!).

De breedte en diepte van de multi-“omica”-studie naar ME/cvs door Snyder was een openbaring. Naast Fereshteh nemen ook Shaghayegh Jahanbani, Brittany Ann Lee, Kevin Contrepois, Hannes Röst, Damek Vaclav Spacek, Lihua Jiang, Anil Narasimha en Laurel Crosby van Ron Davis’ team deel. Het doel van deze multinationale groep is om de moleculaire mechanismen te identificeren die betrokken zijn bij ME/cvs.

Deze studie gaat niet alleen om -omica. De groep zal ook bloed afnemen van sommige patiënten (tegen zowat 6000 dollar per test) om “geïnduceerde pluripotente stamcellen” (iPSC’s) te genereren. De doorbraak bij de productie van stamcellen uit gewone cellen leverde hun ontdekkers een Nobelprijs op in 2012. Deze cellen kunnen theoretisch gezien omgezet worden in elk type cel (spier, hart, etc.) in het lichaam. Ze kunnen dan getest worden om inzicht te brengen in wat er gaande is bij ME/cvs.

Opgepast! Fereshteh is op zoek naar nog negen ernstig zieke patiënten in de Baai van San Francisco (binnen een uur van Stanford) om haar intensieve studie naar 20 ernstig zieke patiënten en hun families te vervolledigen. Gelieve haar te contacteren op fjahania@stanford.edu.

Ron Davis, Fereshteh en haar Iraanse team. De grootte van de studie onder leiding van Fereshteh was een openbaring.

Het team vindt bewijs van overweldigende activering van het immuunsysteem en een verholen anti-inflammatoire tegenreactie die doet denken aan wat er bij autisme gebeurt. Sommige van de sterkste signalen die suggereren dat glycogeenopslag wordt beïnvloed, komen ook tevoorschijn.

Hun genetische data over familiale en sporadische gevallen van ME/cvs tonen een verrijking aan mutaties die van invloed zijn op genen en reactiepaden die betrokken zijn bij het immuunsysteem en het metabolisme in ME/cvs-patiënten, waarbij sommige patiënten meerdere mutaties hebben die invloed hebben op hetzelfde gen of reactiepad (dat kan de ernst en het brede scala aan symptomen verklaren).

De gegevens suggereren ook een potentieel verband tussen Ehlers-Danlossyndroom (EDS) en ME/cvs. (Snyder vestigde de aandacht op de sterke symptomatische overlap tussen EDS en ME/cvs.)

Dit is natuurlijk niet de eerste keer dat EDS in één adem wordt genoemd met ME/cvs. Alan Pocinki vindt dat EDS substantieel ondergediagnosticeerd is bij ME/cvs, en een recente hypothesepaper plaatst ME/cvs en EDS in hetzelfde spectrum van aandoeningen.

Spectrum Disorders: Are Fibromyalgia, ME/CFS, Anxiety, Joint Hypermobility, Migraine and Asthma Related? – Health Rising

A New York psychiatrist, Jeremy Coplan has been attempting to bridge the gap between mood and biological disorders for decades. Most studies to date have examined the overlap between mood disorders. A large 2013 study, for instance, found that alterations in calcium channel genes increase the risk of coming down with a wide variety of psychological disorders.

Ik vroeg Fereshteh Jahaniani, de leider van het Multi-Omica-project in het labo van Snyder, naar deze bevindingen. Heterogeniteit was een sleutelwoord doorheen de Werkgroepsessies en Fereshteh vindt ook heterogeniteit in haar familiestudies. Dat is niet noodzakelijk een slechte zaak. Jahaniani merkte op dat verschillende genetische varianten tot dezelfde eindpunten kunnen leiden – een ontregeld immuunsysteem en metabole stoornissen die opduiken na één of andere ernstige stressor, zoals een infectie.

Ze verwees hierbij naar hoe een infectie bij een persoon een schakelaar leek om te draaien, waardoor een mutatie in een gen optrad dat voordien inactief was, wat vervolgens als resultaat gaf dat die persoon diabetes type II ontwikkelde.

Dat is een redelijk toepasselijk model voor ME/cvs en het is exact dat soort hypothese dat ze waarschijnlijk hopen te ontdekken: een infectie of gebeurtenis die een soort schakelaar omdraait, wat dan een inactieve genmutatie of andere factor inschakelt, wat vervolgens resulteert in ME/cvs.

Fereshteh merkte op dat de meeste complexe ziekten erg heterogeen zijn en wees op een familie waarin één genmutatie zich manifesteerde als volwaardig EDS bij één persoon, problemen met spiertrekkingen bij een andere, en een ernstige tandvleesaandoening bij nog een andere.

Rigoureuze groep!

Fereshteh – blij dat ze eindelijk haar bloedstalen ontvangt

Ik stond te popelen om in die grote studie terecht te komen en moest de volgende dag bloed geven tijdens de lunch. Terwijl we naar het labo wandelden, vertelde ik hoe ijlhoofdig ik me voelde omdat ik nog niets gegeten had die dag. Toen ze dat hoorde, keerden we terug naar de Werkgroeplunch : ik kwam te weten dat het protocol niet vroeg om niets te eten die ochtend, maar wel om te ontbijten en daarna niets meer eten. Ontbijt overslaan was te veel verandering – ze wilden zoveel mogelijk uniformiteit bij hun patiënten.

Ferehsteh zei dat onderzoek niet mogelijk zou zijn zonder de onvoorwaardelijke steun van de ME/cvs-gemeenschap en alle patiënten en hun familieleden.

De breedte en diepte van Snyders multi-omica-studie bij ME/cvs was inderdaad een openbaring. Dit soort studie is natuurlijk exact wat we nodig hebben: grote studies onder leiding van prominente en gewaardeerde onderzoekers.

Alan Light

Alan en zijn vrouw, Kathleen Light, hebben baanbrekend werk verricht met betrekking tot de ontwikkeling van vermoeidheid bij ME/cvs. Zijn eerdere studies toonden dramatische (zeer dramatische!) toenames in de niveaus van de receptoren die tekenen van spierschade oppikken. De eerder ontzagwekkende overreactie die Light vond, suggereerde dat mensen met ME/cvs een proces van vermoeidheidssensitisatie hebben dat net zo sterk is als het pijnsensitisatieprobleem in fibromyalgie.

Light is net zoals anderen van mening dat auto-immuniteit een grote rol speelt in ten minste een significante subgroep van ME/cvs-patiënten. Hij heeft sterke aanwijzingen gevonden van een auto-immunrespons tegen beta-adrenerge of muscarinereceptoren bij ME/cvs. Bijna alle ME/cvs-patiënten in een kleine studie (15/18) hadden autoantistoffen tegen receptoren (muscarine/adrenerge) die de bloedstroom regelen. Nu ook bij POTS auto-immuunbevindingen tevoorschijn beginnen te komen, is het moeilijk te geloven dat er niet zoiets aan de hand is met de bloedvaten. De tijd zal het natuurlijk uitwijzen.

De Lights geloven dat een proces dat moleculaire mimicry wordt genoemd, een auto-immuunrespons bij ME/cvs kan veroorzaken. Moleculaire mimicry komt voor wanneer het immuunsysteem een respons opstart tegen een pathogeen dat uiteindelijk ook op menselijke weefsels gericht is.

Hier wordt het echter lastig. Lights recente data suggereren dat meerdere mitochondriale en chromosomale mutaties, die de energieniveaus van immuuncellen doen kelderen, een auto-immuunrespons triggeren. Light beweerde dat immuuncellen die geen energie krijgen, op een bepaald punt in de war raken en menselijke weefsel beginnen aan te vallen. Dat idee is intuïtief logisch, maar Dr. Hansons eerdere studie, die een meer rigoureuze aanpak gebruikte, vond helemaal geen bewijs van mitochondriale mutaties.

De Lights hopen dat sommige artsen casusverslagen zullen maken over hun ervaringen met rapamycine bij hun ME/cvs-patiënten.

Lights presentatie veroorzaakt een stroom aan vragen. Dr. Naviaux merkte op dat zijn bevindingen niet gecontroleerd waren op pseudogenen, en dat DNA-sequenties (die Dr. Hanson in haar studie gebruikte, niet de RNA-sequenties die Dr. Light gebruikte) de beste test waren. Dr. Light verdedigde zijn standpunt en verklaarde dat de voorgestelde testen op komst waren. We zullen moeten wachten om te zien of Dr. Lights intrigerende preliminaire bevindingen gevalideerd zullen worden.

Met behulp van de hoogstaande genetische hulpmiddelen die beschikbaar zijn voor hem in Utah, bestudeert Light ook gezinnen met ME/cvs, en vond hij een grotere incidentie dan verwacht van – je raadt het al – auto-immuunziekten. Hij vindt ook een hogere incidentie van migraine. Hij is niet de eerste die dat vindt. Migraine, een andere “onzichtbare ziekte” die meestal vrouwen treft, is misschien veel te weinig onderzocht bij ME/cvs.

Dokters, opgelet! – Tijdens een pauze pleitten Alan en zijn vrouw Kathleen Light voor casusverslagen over rapamycin (rapamune) bij ME/cvs. Er doen verschillende verhalen de ronde over ME/cvs-patiënten die beter worden met Rapamune. De Lights willen graag dat deze casestudies uitgeschreven worden in de wetenschappelijke literatuur. Dat is alles wat vereist is om de basis te leggen die ze nodig hebben om rapamycin in ME/cvs te bestuderen.

Alain Moreau

Moreau was eerder een verrassing. Hij is een Canadees die vrij nieuw is in het domein, ik had nog nooit van hem gehoord. Moreau, een boeiende figuur met een klok van een stem, kwam op een ongebruikelijk manier in dit veld terecht. Terwijl hij onderzoeksdirecteur was van een ziekenhuis, vroeg de Sybolla Foundation hem om een analyse te doen van onderzoekshiaten bij ME/cvs. Tegen de tijd dat hij klaar was met de analyse, zei hij dat hij verliefd was geworden op de ziekte en hij een onderzoeksbeurs aangevraagd had van de Sybolla Foundation.

Moreau was de onderzoeker achter de intussen beruchte onderzoeksaanvraag die afgewezen werd door de Canadese overheid op grond van het feit dat ME/cvs geen, euh, biologische ziekte is. In een gesprek zei Alain dat de Canadese overheid privé de fout had erkend en ze de de subsidieaanvraag opnieuw zullen bekijken. Hoewel het een pijnlijk incident was voor de ME/cvs-gemeenschap, heeft het wel als voordeel gehad dat de gemeenschap dichter bij elkaar werd gebracht, zei hij.

Moreau werd gevraagd om een stresstest te produceren die postexertionele malaise produceerde, zonder de patiënt te vellen, wat inspanningstesten wel doen. Hij kwam uit bij een massageapparaat dat in staat is op PEM-symptomen te produceren in 90 minuten bij ongeveer twee derde van de patiënten. Moreau is tuk op het apparaat en bood aan om andere onderzoekers uit te nodigen om er vertrouwd mee te raken.

Zijn studie (naar aminozuren?) suggereerde dat de meest ernstig getroffen patiënten een moleculaire handtekening hebben die hoog is in homocysteïne en laag in vitamine C.

Discussie

Glycoloyse of gluconeogenese? Slechte glucoseregulatie is aanwezig, maar hoe komt ze tot stand? Problemen met het transport van glucose tot in de cellen zou de vermoeidheid kunnen helpen verklaren. Dr. McGregor uit Australië merkte op dat een glucosetolerantietest erop wees dat 65 % van de patiënten overdreven maar onvolledige glucosetolerantie hadden; dat wil zeggen dat ze hun piekglucoseopname binnen de 30 minuten bereikten, maar binnen een uur nam hun glucoseopname snel af.

McGregor zei dat er een soort insulineresistentie gaande was die verband hield met de vermoeidheidsscores.

Mark Davis

Zoals verwacht, was Mark Davis’ presentatie een hoogtepunt. Davis heeft een groot labo…

Davis, de immunoloog waar Dr. Montoya mee werkte aan zijn grote cytokinestudie, besprak die studie eerst. Deze langverwachte studie – zes of zeven jaar is er aan gewerkt, zei hij – vond bijna geen verschillen in cytokineniveaus tussen ME/cvs-patiënten en gezonde controles, maar suggereerde nog steeds dat veel cytokines bijdroegen aan de ernst van ME/cvs.

Het verschil tussen de nulbevindingen in vergelijking met de controles en het dramatische verband tussen cytokineniveaus en ernst binnen de ME/cvs-groep was inderdaad opvallend. Met niet minder dan een derde van de 51 cytokines die geassocieerd waren met de ernst, waren de resultaten sterk. Deze sterke bevindingen maakten het nog opmerkelijker dat de minder ernstige zieke en matige gevallen van ME/cvs ofwel normale ofwel lager dan normale cytokineniveaus hadden.

Mark Davis (die zich afvraagt wat de resultaten van deze cytokines in godsnaam betekenen?)

Er is duidelijk iets ongewoons aan de hand met cytokines en ME/cvs – iets wat Mark Davis nog niet eerder gezien had. Hij suggereerde dat de gezondere patiënten mogelijk in staat zijn om een pro-inflammatoir proces te temperen, terwijl de ziekere patiënten dat helemaal niet in toom kunnen houden, waardoor ze worden blootgesteld aan de volle kracht van de pro-inflammatoire cytokines. Met zijn droog gevoel voor humor, meende Davis dat dat idee “misschien waar was , misschien niet waar was” en noemde het uiteindelijk “zeker misschien”.

Davis bewaarde het beste tot laatst. Mark Davis heeft een methode ontwikkeld om de klonale expansie van T-cellen in verschillende ziekten te volgen. T-cellen “worden klonaal”, d.w.z.: ze beginnen in grote aantallen replica’s van zichzelf te produceren wanneer ze een ongewenst antigeen ontmoeten, nl. een eiwit afgeknipt van een pathogeen of toxine door een antigeen- presenterende cel. De T-cellen die tijdens dit proces geproduceerd worden, zijn zoals een geleid projectiel. Ze zijn ontworpen voor slechts één enkel doel: om alles wat die antigenenhandtekening bevat te zoeken en te vernietigen . Hoge aantallen van klonaal geproduceerde T-cellen zijn een zeker teken van significante immuunactivatie.

Davis heeft een hoge graad van klonale expansie gevonden bij verschillende ziekten, waaronder de ziekte van Lyme en verschillende auto-immuunziekten. Wanneer hij overging naar ME/cvs, vond hij dezelfde handtekening, nl. T-cellen die klonale cellen produceerden dat het een lieve lust was. Net als bij de ziekte van Lyme, had de klonale expansie die bij ME/cvs gevonden werd, te maken met hun cytotoxische of killer-T-cellen. De killer-T-cellen van ME/cvs-patiënten waren op oorlogspad.

Het kon niet anders dan dat een auto-immuunproces of een soort vreemd antigen, d.w.z. een infectie of toxine, deze T-cellen bij ME/cvs op scherp zetten. Davis’ bevindingen zijn preliminair: hij vindt een sterk signaal, maar moet meer stalen testen. Als zijn bevindingen standhouden, is de volgende stap om te proberen te identificeren wat de T-cellen in de ME/cvs-patiënten op het verkeerde been zet. Als Davis daar achter kan komen, dan kan hij misschien ontdekken wat de ziekte veroorzaakt.

Op dit moment gokt hij op een auto-immuunproces, waarschijnlijk in gang gezet door een infectie. Alles wat hij tot hier toe over de ziekte heeft gezien, wijst in zijn ogen op auto-immuniteit.

Er zijn verschillende redenen tot hoop dat Ron Davis zijn ME/cvs-onderzoekscentrum gefinancierd krijgt: zijn ervaring in het succesvol beheren van grote projecten, de opmerkelijke groei van zijn team, de prominente wetenschappelijke adviseurs die hij bijeengebracht heeft, plus natuurlijk het onderzoek m.b.v. de nanonaald en de jacht op de mysterieuze factor in het bloed die de cellen van ME/cvs-patiënten lijkt neer te slaan. Een andere zeer goede reden zijn Mark Davis’ nieuwe bevindingen: opgenomen in het voorstel van het onderzoekscentrum is een dikke vette subsidie om het werk van Mark Davis uit te breiden. [Intussen maakte het OMF bekend dat ze het ME/cvs-onderzoekscentrum van Ron Davis alvast kunnen sponsoren voor één jaar, t.w.v. 1,2 miljoen dollar aan donatiegeld, n.v.d.r.]

Tijdens de discussieperiode na Mark Davis’ lezing, vroeg de andere Davis – Ron Davis, – die ervan houdt om indringende vragen te stellen, aan Mark Davis om hem te vertellen waarom de cytokines geen “artefact” van deze ziekte zijn. Waarom zijn cytokines niet gewoon ruis dat ons afleidt van de echte problemen in ME/cvs, vroeg Davis.

De andere Davis gaf toe dat het niet duidelijk was of de cytokines een verband hadden of causaal waren, maar argumenteerde dat de gegevens die hij heeft van 1000 gezonde mensen, suggereert dat er echt iets niet goed loopt in het immuunsysteem van ME/cvs-patiënten.

Naviaux benadert de dingen vaak omgekeerd. Hij lijkt naar dingen te kijken vanuit bepaalde hoeken waar anderen niet aan denken. Hij was het er ook mee eens dat de bevinding dat T-cellen gestimuleerd worden in ME/cvs, suggereert dat er een probleem is, maar merkte op dat een ander groot probleem bij ME/cvs dingen kunnen zijn die niet worden geactiveerd. Ron Davis merkte eerder op dat de factor in het plasma die de cellen van ME/cvs-patiënten neerslaat, misschien een factor is die ontbreekt.

Naviaux kon niet genoeg benadrukken hoe belangrijk het was om systemen van ME/cvs-patiënten onder druk te zetten om te zien wat er gebeurt. Alleen dan zou je kunnen identificeren wat er geproduceerd wordt en wat er niet geproduceerd wordt in deze ziekte.

Jarred Younger

Het was goed om Jarred Younger op de Werkgroepsessie te zien. Hij heeft niet het cv van sommige van de andere onderzoekers, maar hij is slim, hij is jong en hij heeft subsidies van de NIH in de wacht kunnen slepen. Hij is de stem van de toekomst en het was goed om te zien dat Davis hem erbij betrok.

Ik denk dat Youngers presentatie alle juiste snaren raakte. Younger presenteerde eenvoudigweg zijn eerste onderzoeksresultaten van de ‘Goeie Dag/Slechte Dag’-studie, lichtte enkele van zijn eerste bevindingen toe, en vroeg dan naar suggesties over hoe hij de studie kon verbeteren of wie zijn waardevolle stalen zou kunnen gebruiken.

Youngers ‘Goeie Dag/Slechte Dag’-studie belicht tot dusver drie afgelijnde groepen patiënten.

Younger doet een “longitudinale studie”, dat wil zeggen dat hij de symptomen van patiënten en bloedresultaten over 25 dagen opvolgt. Tot nu toe heeft hij gevonden dat C-reactief proteïne – een marker van inflammatie die in verband gebracht wordt met pathogenen – eruit springt bij ongeveer 30% van de patiënten. Vergelijkbaar met wat Montoya en Davis vonden, zijn de CRP-niveaus die Younger vindt, niet hoog in verhouding met de controles, maar ze zijn sterk gecorreleerd met de ernst van de vermoeidheid.

Fractalkine, wat vaak verhoogd is bij inflammatie, en wat wijst op microgliale betrokkenheid, springt eruit bij nog eens 30% van de patiënten. Fractalkine is nog zo’n mysterieuze substantie. Het feit dat het eruit springt in Youngers studie betekent dat er iets aan de hand is – waarschijnlijk met de microglia – maar Younger kan niet zeggen of de verhoogde fractalkinewaarden een goede of slechte zaak zijn.

Vroege resultaten duiden op twee radicaal verschillende subgroepen in het immuunsysteem bij ME/cvs

Cort Johnson, Health Rising, 15 juli 2017 Iedereen die al wat langer met ME/cvs rondloopt, moet zich op een gegeven moment afvragen: ‘Heb ik hetzelfde als hij of zij?’. Sommigen reageren geweldig op behandelingen, terwijl anderen er niets aan hebben. Sommigen worden ernstig ziek, terwijl anderen redelijk gezond blijven.

Discussie

Raeka, de moderator, vuurde tijdens de discussierondes vakkundig vragen af op de groep. Een daarvan was: welke data ontbreken er, die we echt nodig hebben? Proteomica, d.w.z. de eiwitten in de bloedbaan, één van de moeilijkere substanties om te meten, ontbreekt zeker. Er zijn erg weinig studies naar proteomica uitgevoerd in ME/cvs.

Meer longitudinale gegevens waren ook nodig. Michael Snyder stelde dat mensen onderschatten hoveel je kan leren van longitudinale studies. We hebben enkele longitudinale studies die bezig zijn (Youngers ‘ Goeie Dag/Slechte Dag’) en Lipkins jaarlange monitoringstudie (die blijkbaar stalen heeft, maar nog geen geld om ze te testen). Deze longitudinale studies zijn zo belangrijk omdat min of meer frequente steekproeven onderzoekers toelaten om een echt beginpunt te krijgen. Met behulp van deze studies kan je goed de artefacten onderscheiden van de echte boosdoeners, .

Neil McGregor

Neil stond op en zei, “Ik werd ongewild betrokken bij ME/cvs. Al deze patiënten bleven maar mijn praktijk binnenwandelen”. Dat was in 1991. En of Dr. McGregor betrokken raakte! Hij was co-redacteur van de Journal of Chronic Fatigue Syndrome en pionierde met het gebruik van metabolomica in de ziekte. En vandaag overlegt hij met enkele van de knapste koppen in het veld. Ik heb het gevoel dat hij vond dat het meer dan hoog tijd was dat dit gebeurde.

McGregor merkte op dat ME/cvs er zeker uitziet als een heterogene ziekte. Als je homogeniteit in ME/cvs wil zien, moet je waarschijnlijk naar een uitbraak gaan kijken die getriggerd werd door één factor. (McGregor lijkt het eens te zijn met Fereshteh dat er verschillende manieren zijn – afhankelijk van de schadelijke factor uit de omgeving en iemands genetica – om tot ME/cvs te komen).

Toch kunnen de symptomen die bij ME/cvs gevonden worden, geclusterd worden, en eenmaal dat gebeurd is, kunnen ze in verband gebracht worden met duidelijke biochemische processen. Een regressiemodel suggereerde dat een factor – glycolyse – de beste bepalende factor van vermoeidheid was, terwijl wijdverspreide pijn aan de andere kant best voorspeld werd door elektrolyt- en aminozuurverlies. Stemmingswisselingen waren geassocieerd met verhoogde glucosegehaltes en verminderde tryptofaangehaltes.

Dr. McGregor, Dr. John Whiting en een andere persoon, wiens naam me ontglipt, werken al verschillende jaren aan een grote studie rond genetisch polymorfisme. De mutaties die eruit sprongen in de ME/cvs-groep, waren inderdaad intrigerend. Een factoranalyse belichtte zeven factoren, waarvan er drie rond één enzym draaiden – GTPase – dat betrokken is bij zintuiglijke waarneming en andere zaken. (Als de bevindingen van McGregor en Whiting correct zijn, hebben ze mogelijk de eerste link ooit gevonden naar zintuiglijke problemen die zoveel mensen met ME/cvs tergen.)

Andere mutaties betroffen verwijdering van viraal DNA, orthostatische hypotensie (functioneren van sympathisch en parasympathisch zenuwstelsel) en pathogeenherkenning/bindende genen.

Dat is best een aardige lijst factoren gezien wat er aan de hand lijkt te zijn bij ME/cvs. Het meest verrassende was echter hoe overvloedig sommige van hen aanwezig waren. Sommige van de mutaties hadden 3 tot 12 tot zelfs 25 keer meer kans om voor te komen bij ME/cvs-patienten. Later, tijdens het avondeten, deed McGregor een spreekwoordelijk vreugdedansje toen hij zei dat wanneer hij deze aantallen zag, hij wist dat er echt iets aan de hand was. Laten we hopen dat hij gelijk heeft.

Maureen Hanson

Maureen Hanson, die in haar vroegere leven een zeer gerespecteerd plantenbioloog was, heeft een zoon met de ziekte. Ondanks het feit dat ze haar tanden zet in een heel ander gebied, is Hanson erin geslaagd om verschillende subsidies van de NIH binnen te halen, en is ze betrokken bij een breed scala aan onderwerpen waaronder inspanning, metabolomica, genetica en het microbioom. Hanson heeft zelfs een ME/CFS Center aan Cornell opgezet en heeft gesolliciteerd voor een Research Centers Grant [en ze heeft die ondertussen gekregen, n.v.d.r.]. Ze zit ook in de wetenschappelijke adviesraad van de Simmaron Research Foundation. Ze is een indrukwekkend figuur, ze sprak niet veel tijdens de Werkgroep, maar wanneer ze wel iets zei, straalde ze deskundigheid uit.

Studie naar de darmen

Hanson heeft het druk, druk, druk. Ze werkt samen met een Noorse groep om de doeltreffendheid van stoelgangtransplantaties te bepalen. Ze merkte op dat een eerdere studie bewijs vond van verhoogde lipopolysacchariden (LPS), een bacteriële toxine. Als ik het goed begrepen heb, gaat Hanson het microbioom van ME/cvs-patiënten en de niveaus van een eiwit dat LPS detecteert, bepalen voor en na fecale transplantaties.

Naast CGT en GET (die meer management- dan behandelstudies zijn), zijn behandelstudies voor ME/cvs zeldzaam. Hanson merkte droogjes op dat de fecale transplantatiestudie, net zoals Rituximab, van buiten Amerika kwam. (De onwil van de Amerikaanse overheid om eender welke klinische trials voor ME/cvs te financieren, is de reden waarom CGT/GET-trials de literatuur over behandelingen domineren; het VK en Nederland hebben met plezier veel, erg grote en dure CGT/GET-studies gefinancierd.)

The Chokehold Behavioral Treatments Have on Chronic Fatigue Syndrome – Health Rising

CBT and CBT/GET studies dominated behavioral regimen with 71% of the citations referring to these studies (sometimes in combination with another treatment regimen such as the Lightning Process.) Country of Origin – Over two-thirds of the behavioral studies originated in two countries – the United Kingdom (22) and the Netherlands (14).

Metabolische problemen

Hansons laatste project is bovendien een fascinerend project. We vingen een glimp op van een “klein beetje” frustratie wanneer ze zei dat deze studie DAADWERKELIJK door de NIH gefinancierd werd (haha). Hanson gebruikte de Seahorse-machine om de energieproductie van T-cellen te bepalen. De Seahorse-machine, de nieuwste innovatie in het meten van cellulaire energieproductie, – wordt steeds vaker uitgeprobeerd: Ron Davis, Isabel Barao, Maureen Hanson en anderen hebben ze gebruikt.

T-cellen zijn een goed onderwerp, want in actie komen om andere cellen te doden of om klonen van zichzelf te produceren om indringers te bestrijden, kost enorm veel energie. Als energieproductie tekorstschiet bij ME/cvs, zal dat waarschijnlijk zichtbaar zijn in hun immuuncellen.

Zou het kunnen dat immuuncellen van ME/cvs-patiënten met een lege tank rijden?

Hanson vond geen verminderde glycolyse: wanneer glucose gegeven werd aan de immuuncellen, waren ze in staat om ze te gebruiken, maar hun respiratoire capaciteit (oxidatieve fosforylering) was afgestompt. Dat suggereerde dat de immuuncellen van ME/cvs-patiënten minder goed in staat waren om energie te produceren met behulp van zuurstof, en dus waarschijnlijk minder geneigd warentot activering.

Dat lijkt, althans voor deze leek, perfect steek te houden gezien de lage aerobe functie die in ME/cvs gevonden wordt. Deze lage VO₂ -max-resultaten die bij veel ME/cvs-patiënten gevonden werden, wijzen erop dat het aerobe energieproductiesysteem er sneller de brui aan geeft – dus waarom niet ook het immuunsysteem? Het Solve ME/CFS Inititiative (SMCI) financiert een reeks studies die de energieniveaus van immuuncellen onderzoeken.

In een andere studie die het SMCI hielp financieren, vond Hansons Metabolon-studie naar het metaboloom lagere glucoseniveaus (wederom een verrassing) maar verschillen in vet- en lipidemetabolisme (d.w.z. energieproductie) en in de sfingolipiden, die een grote rol spelen in de bevindingen van Naviaux.

Hanson merkte op dat lage glucose ook niet zo goed is. In feite doen atleten met hogere glucosegehaltes het beter in duursporten dan patiënten met lagere glucoseniveaus, mogelijk omwille van minder inflammatie. Over het algemeen suggereerden de metabolietenbevindingen van Hanson verhoogde inflammatie en verminderd herstel van metabolische stress.

De nieuwkomer: Robert Phair, PhD

Rober Phair gaf geen presentatie maar was een actieve deelnemer tijdens de werkgroepsessies. Phair, Chief Science Officer aan Integrative Bioinformatics, Inc., is een systeembioloog.

Robert Phair las een verhaal in een nieuwsbrief van Stanford en raakte gefascineerd.

Phairs verhaal toont aan waarom het belangrijk is dat we steeds blijven communiceren over deze ziekte. Phair had een vriend met de ziekte, maar wist er helemaal niets over en wist niet wat hij kon bijdragen, totdat er een stuk verscheen over ME/cvs in het alumnimagazine van Stanford.

Hij zei: “Zonder dat verhaal zou ik hier niet zijn.” Hij contacteerde Laurel Crosby en heeft het afgelopen jaar ongeveer een dag per week vrijwilligerswerk gedaan met haar en Ron. Hij heeft vele inzichten bijgedragen aan de Werkgroepdiscussie. Hij geeft advies over Davis’ onderzoeksprojecten naar ME/cvs en assisteert bij de algemene strategie, het experimenteel ontwerp en de data-interpretatie.

Jonas Bergquist

Bergquist was co-auteur van een grote proteoomstudie met hersenvocht die patiënten met ME/cvs vergelijkt met post-treatment Lyme [post-Lyme-syndroom] .

Bergquist heeft zijn werk naar ME/cvs in het bloed en het hersenvocht voortgezet. Eerste resultaten met een Duitse groep suggereren dat 20-30% van de ME/cvs-patiënten autoantilichamen heeft tegen de adrenerge en muscarinerecepteren die het functioneren van de bloedvaten beïnvloeden.

Bergquist merkte op dat iets in het bloed vinden bemoedigend is omdat het zoveel gemakkelijker toegankelijk is dan het hersenvocht. Preliminaire resultaten van een studie naar het metaboloom en het hersenvocht zien er ook veelbelovend uit. (Binnenkort komen er resultaten van de studie naar het metaboloom en het hersenvocht van de Simmaron Research Foundation…)

Bob Naviaux

Naviaux was de hoofdspreker op het Symposium en was tijdens de Werkgroepsessie een actieve deelnemer, die veel vragen stelde en veel suggesties gaf . Zijn kennis over veel verschillende domeinen is echt indrukwekkend.

Naviauxs metabolische studies wijzen erop dat mensen met een heleboel verschillende ziekten, gaande van autisme over Golfoorlogsyndroom en PTSS tot mitochondriale ziekten en natuurlijk ME/cvs, gevangen zitten in een cellulaire verdedigingsactivering die dient om de energieproductie in hun cellen stop te zetten. Naviaux benadrukte dat het bij ME/cvs en die andere ziekten niet gaat om de trigger, maar om het oplossen van de respons op cellulaire belasting.

Met een van zijn zenachtige opmerkingen, “je bent chronisch ziek, omdat je niet beter kan worden”, stelde Naviaux dat hij gelooft dat genezing bij ME/cvs geblokkeerd wordt op specifieke controleposten in een cel. Het idee dat specifieke cellulaire controleposten geïdentificeerd werden, die mogelijk een terugkeer naar gezondheid in de weg staan, was echt goed nieuws.

De celgevaarreactie waarvan Naviaux gelooft dat mensen erin gevangen zitten, resulteert in verminderde mitochondriale consumptie, verminderde intracellulaire zuurstof, verhoogde niveaus aan vrije radicalen, verhoogde vrijgave van ATP uit de cel, en activering van endogene retrovirussen. Eenmaal buiten de cel, waarschuwt ATP andere cellen dat er gevaar in de buurt is; om dit te overleven, worden de cellen stilgezet.

Naviaux vergeleek de 25% metabolieten die vaak voorkomen bij ME/cvs met de 75% die specifiek waren voor elke persoon. Vervolgens merkte hij op dat de helft van de metabolieten die met ME/cvs geassocieerd zijn, verschillend waren tussen mannen en vrouwen. Dat klinkt als een vrij heterogeen scenario, maar Naviaux gelooft dat er een gemeenschappelijke kern is van ME/cvs.

Naviaux doorzocht 2000 geneesmiddelen om er één te vinden (genaamd Suramine) dat het soort anti-purinergische effecten heeft waarnaar hij op zoek was. Het geneesmiddel deed het erg goed in een kleine “proof-of-concept”-basisstudie voor autisme. Uit de proef met één dosis bleek dat elk autistisch kind significante en ongewone verbeteringen in spraak en/of gedrag vertoonde. Suramine is geen perfect geneesmiddel – het doet niet alles wat Naviaux graag zou willen – maar Ron Davis merkte op dat het ME/cvs-cellen naar een meer normale toestand leek te doen terugkeren.

Met betrekking tot de behandeling van ME/cvs zei Naviaux dat de eerste stap was om de trigger (infectie, toxine, etc.) te verwijderen als die nog steeds aanwezig is. Dan zou men metabolomica moeten gebruiken om de metabolische lacunes te identificeren die moeten worden aangepakt om de metabolische “tank” van een persoon opnieuw te vullen. Vervolgens zou men anti-purinerge geneesmiddelen moeten gebruiken, bijvoorbeeld Suramine in lage dosis, om de celgevaarreactie uit te schakelen. Als ik het goed begrepen heb, is de benadering zowel gepersonaliseerd als breedgebaseerd: Suramine schakelt de celgevaarreactie uit en van daaruit wijzen de resultaten van metabolomica de weg naar de verdere behandelingsaanpak.

Editoriaal

De resultaten van de studie van Bergquist in het hersenvocht van Lyme- en ME/cvs-patiënten waren fascinerend: de studie vond verschillende eiwithandtekeningen in het hersenvocht van mensen die behandeld waren voor ziekte van Lyme en ME/cvs. Dat suggereert dat deze twee ziekten of aandoeningen, die zo op elkaar lijken en waarvan sommigen mensen denken dat ze hetzelfde zijn, waarschijnlijk heel erg verschillen: pTLD [post-treatment Lyme Disease] is geen subgroep van ME/cvs of vice versa.

Deze ongetwijfeld heel dure studie leek een mooie toekomst voor zich te hebben. De paper werd 37.000 keer gedownload. De auteurs waren van mening dat hun nieuwe “proteomicastrategie” een mooie toekomst voor zich had. Ze geloofden dat het “de overgang zou versnellen van een ontdekkingsfase van kandidaat-biomarkers, zoals beschreven in deze studie, tot volledige validatie voor klinische toepassing ”. Ze geloofden ook dat “het onderscheiden van CVS en nPTLS [Neurologisch Post-Lyme Syndroom] etiologische implicaties (zou) hebben die zouden kunnen leiden tot nieuwe diagnostische en therapeutische interventies”; d.w.z. dat ze geloofden dat ze op de goeie weg zaten om biomarkers te vinden en die te gebruiken om nieuwe behandelingen te ontwikkelen.

Als er één ziekte is die een georganiseerde aanpak nodig heeft, dan is het deze wel.

Je kunt waarschijnlijk de resultaten raden. Ondanks de opvallende bevinden, zijn er zes jaar later nog geen biomarkers vastgesteld en klinische toepassingen op basis van deze benadering zijn nergens te bekennen. Meer nog: deze groep heeft zelfs geen enkele paper over ME/cvs meer gepubliceerd.

Stel je nu eens een andere aanpak voor deze ziekte voor, een georganiseerd aanpak zoals Ron Davis gesuggereerd heeft. In dat scenario voer je je grote ‘omica’ en andere studies uit, en dan bouw je verder op je bevindingen. Als je een studie doet die suggereert dat er een bepaalde eiwithandtekening aanwezig kan zijn, neem je de volgende stap. Zoiets gebeurt bijna nooit bij ME/cvs, dat onregelmatig gefinancierd wordt.

Als we een georganiseerde, adequaat gefinancierde aanpak voor deze ziekte hadden, zouden we al bij de volgende stap zijn en zouden er geen jaren verloren gegaan zijn, zoals nu wel het geval is.

Ron Davis en Ian Lipkin hebben gesuggereerd dat 5 tot10 miljoen dollar per jaar genoeg zou zijn. Dat is veel geld voor een individu of een paar individuen om te geven, maar ik denk zeker dat er donors bestaan die er helemaal willen voor gaan, die erkennen dat er gewoon geen andere weg is dan een goed gefinancierde en georganiseerde aanpak voor deze ziekte. Het verschil tussen een miljoen dollar per jaar en 5 of 10 miljoen dollar is het verschil tussen een inspanning die wel vooruitgang boekt maar heel langzaam, en een die de ziekte kan aanpakken en echt een verschil kan maken.

Laten we ervoor zorgen dat er niet nog meer grote studies verloren gaan. Laten we een inspanning leveren die de beste technologieën gebruikt en de beste onderzoekers en die lekker grote studies financiert die in lekker grote wetenschappelijke tijdschriften geraken die lekker grote krantenkoppen halen. Laten we ook samenwerken. Laten we beslissen over wat er in een studie moet, welke soort platformen we moeten gebruiken, welke soort testen we moeten doen – en stop met studies te produceren die geen verband hebben met elkaar en waar andere onderzoekers niet op kunnen verderbouwen.

© Cort Johnson, Health Rising. Vertaling zuiderzon, redactie abby, ME-gids.

Lees ook

• Onderzoekers en patiënten onderzoeken tijdens symposium moleculaire basis van ME/cvs
• Eerste openbaar symposium over de moleculaire basis van ME – deel 1
• Eerste openbaar symposium over de moleculaire basis van ME – deel 2
• M. Davis vindt het sterkste bewijs tot nu toe voor immuunactivering bij ME/cvs en jaagt achter trigger
• Ron Davis krijgt staande ovatie op OMF Symposium rond het End ME/cfs Project