Professor Karl Johan Tronstad van de Universiteit van Bergen had de leiding over een studie waarin biochemische veranderingen in het bloed van ME-patiënten werden vastgesteld. De resultaten ondersteunen de hypothese dat de ziekte gepaard gaat met een verstoord cellulair energiemetabolisme.
ME (Myalgische Encefalopathie), ook bekend als chronisch vermoeidheidssyndroom (CVS), kan een slopende ziekte zijn. ME treedt vaak op na een infectie en de belangrijkste kenmerken zijn langdurige vermoeidheid en verergering van de symptomen na inspanning. Symptomen zijn onder meer griepachtige malaise, spier- en gewrichtspijnen, hoofdpijn en cognitieve problemen.
Eén hypothese suggereert dat ME wordt veroorzaakt door een onregelmatigheid in het immuunsysteem van de patiënten. Deze veronderstelling werd gesteund door de waarnemingen van oncologen Olav Mella en Øystein Fluge van het Universitair Ziekenhuis Haukeland, die ontdekten dat sommige kankerpatiënten die ook aan ME leden, een verbetering van de ME-symptomen ondervonden wanneer zij een immunosuppressieve kankerbehandeling kregen.
Dit gaf de groep van Tronstad bij het Departement Biomedische Wetenschappen een basis om de mechanistische verbanden meer in detail te onderzoeken, in nauwe samenwerking met de klinische onderzoeksgroep. In eerste instantie vonden zij aanwijzingen voor een verminderde werking van een centraal enzym in het energiemetabolisme van de cel, pyruvaatdehydrogenase (PDH) genaamd. Zij hebben nu een uitgebreid onderzoek verricht naar de biochemische samenstelling van het bloed.
“We vergeleken bloedmonsters van 83 patiënten en 35 gezonde controles, en maten meer dan 1700 verschillende verbindingen”, zegt de professor. “We vonden significante verschillen in de niveaus van meer dan 300 verschillende substanties, waarvan vele verband hielden met het aminozuur- en lipidenmetabolisme.”
Een defect in de cellulaire energievoorziening
Een gemeenschappelijk kenmerk van de bloedmonsters van ME-patiënten waren veranderingen in energiemetabolieten (moleculen geassocieerd met cellulair energiemetabolisme) die typisch optreden wanneer het lichaam wordt blootgesteld aan inspanning of een beperkte energievoorziening. Bovendien verschilden de niveaus van bepaalde metabolieten tussen subgroepen van ME-patiënten: “Veranderingen die gemeenschappelijk zijn binnen de patiëntengroep, kunnen geassocieerd worden met een gemeenschappelijk ziektemechanisme. We identificeerden ook metabole handtekeningen die wijzen op verschillende soorten metabole aanpassingen bij de patiënten, waarvan sommige verband leken te houden met de ernst van de ziekte. Een deel van ons werk bestond uit het groeperen van de patiënten op basis van de metabole verschillen om associaties met klinische patiëntgegevens te onderzoeken”, aldus Tronstad.
De bevindingen van Tronstad en collega’s ondersteunen een theorie dat ME geassocieerd is met een aanhoudende verstoring in het vermogen van de cellen om aan de energiebehoeften te voldoen.
Volgens Tronstad komen sommige veranderingen bij verschillende patiënten verschillend tot uiting omdat het lichaam verschillende manieren heeft om met bedreigende situaties om te gaan. Als voorbeeld noemt hij de reactie van het lichaam op vasten: als je vast, beperk je de normale toevoer van voeding naar de cellen, en het lichaam zal reageren door de cellen via het bloed van alternatieve energiebronnen te voorzien. Dergelijke metabole compensatiemechanismen kunnen door ziekte in gang worden gezet en kunnen van individu tot individu verschillen.
“Bij de ME-patiënten vonden we karakteristieke kenmerken van twee soorten metabole aanpassingen, waarvan er één geassocieerd was met een ernstiger symptomatologie. Mogelijke bijdragende factoren zijn diëten, medicijnen, genetica en gebrek aan fysieke activiteit”, zegt Tronstad.
Hypothese: Een auto-immuunmechanisme blokkeert de zuurstoftoevoer naar de cellen tijdens inspanning
De bevindingen zijn ook verenigbaar met het feit dat de symptomen vaak intenser worden tijdens en na lichamelijke activiteit. Tijdens lichamelijke activiteit neemt de vraag naar energietoevoer naar de cellen toe. Als de energietoevoer niet goed functioneert, neemt de belasting op de cellen toe.
De aanname dat de veranderingen in de energievoorziening worden veroorzaakt door een fout in het immuunsysteem, is slechts een hypothese, maar ook deze komt overeen met de huidige bevindingen:
“Om precies te zijn zou een auto-immuunmechanisme de bloedtoevoer tijdens de inspanning kunnen beïnvloeden. Wanneer we lichamelijk actief zijn, wordt onze bloedstroom aangepast om activiteit mogelijk te maken, maar bij ME-patiënten kan deze autoregulatie verstoord zijn”, zegt Tronstad.
“Als gevolg daarvan krijgen de cellen te weinig zuurstof. Onze metabole bevindingen zijn verenigbaar met dit soort veranderingen”, zegt Tronstad, benadrukkend dat dit een hypothese is die verder onderzoek vereist. Tronstad, Fluge en Mella hebben onlangs een artikel gepubliceerd waarin zij hun hypothese in meer detail beschrijven: https://www.jci.org/articles/view/150377
Een indicatie van waar te zoeken naar de mechanismen achter ME
Soortgelijke studies zijn al eerder gedaan, maar nooit van de omvang en reikwijdte van deze studie; de wetenschapper legt uit:
“Verschillende, iets kleinere studies hebben merkbare verschillen aangetoond tussen patiënten en gezonde controles. In deze studie hebben we echter een systeem waargenomen in de metabole veranderingen, wat ons meer vertelt over de processen die verband kunnen houden met de belangrijkste ME-symptomen”.
Met andere woorden, de reikwijdte van de studie heeft de onderzoekers in staat gesteld veronderstellingen te maken over welke veranderingen geassocieerd kunnen worden met het ontstekingsmechanisme, en welke zogenaamde “secundaire” gevolgen kunnen zijn:
“Voor ME-patiënten betekent dit dat we de ziekte nu iets beter begrijpen, en de studie biedt mogelijke verklaringen voor de verschillen in respons van patiënten op verschillende soorten symptomatische behandelingen of dieetveranderingen,” zegt Tronstad.
Op de lange termijn hoopt hij ook dat deze bevindingen het gemakkelijker maken om biomarkers voor de ziekte te vinden, en effectieve behandelingen en uiteindelijk genezing te vinden.
“Op dit moment hebben we geen bewezen behandeling voor ME, en we willen meer begrijpen van wat er in het lichaam van ME-patiënten gebeurt. Als we weten dat de autoregulatie van de bloedstroom betrokken is bij de ziekte, kunnen we zoeken naar markers en auto-immuunmechanismen die specifiek verband houden met de bloedtoevoer”, zegt de professor.
Meer informatie: Øystein Fluge et al, Metabolic profiling indicates impaired pyruvate dehydrogenase function in myalgic encephalopathy/chronic fatigue syndrome, JCI Insight (2016). DOI: 10.1172/jci.insight.89376
© Universiteit van Bergen, 24 augustus. Vertaling Zuiderzon, redactie Abby, ME-gids.
Een kaart van metabole fenotypes bij patiënten met myalgische encefalomyelitis/chronisch vermoeidheidssyndroom
Fredrik Hoel, August Hoel, Ina K.N. Pettersen, Ingrid G. Rekeland, Kristin Risa, Kine Alme, Kari Sørland, Alexander Fosså, Katarina Lien, Ingrid Herder, Hanne L. Thürmer, Merete E. Gotaas, Christoph Schäfer, Rolf K. Berge, Kristian Sommerfelt, Hans-Peter Marti, Olav Dahl, Olav Mella, Øystein Fluge, and Karl J. Tronstad
Gepubliceerd op 23 augustus 2021.
Abstract
Myalgische encefalomyelitis/chronisch vermoeidheidssyndroom (ME/cvs) is een invaliderende ziekte die zich gewoonlijk presenteert na een infectie. Er zijn steeds meer aanwijzingen dat het energiemetabolisme bij ME/cvs is aangetast, maar een eenduidig metabool fenotype is nog niet duidelijk vastgesteld. Wij voerden globale metingen uit op vlak van metabolomica, lipidomica, en hormonen, en wij gebruikten exploratieve data-analyses om serum van 83 patiënten met ME/cvs en 35 gezonde controles te vergelijken. Sommige veranderingen kwamen vaak voor in de patiëntengroep, en deze waren compatibel met effecten van verhoogde energiebelasting en veranderd gebruik van vetzuren en aminozuren als katabole brandstoffen. Bovendien weerspiegelde een reeks heterogene effecten specifieke veranderingen in 3 subgroepen van patiënten, en 2 van deze subgroepen vertoonden karakteristieke contexten van een verstoord energiemetabolisme. De biologische relevantie van deze metabole fenotypes (metabotypes) werd ondersteund door klinische gegevens en onafhankelijke bloedanalyses. Samenvattend rapporteren wij een kaart van veel voorkomende en contextafhankelijke metabole veranderingen in ME/cvs, en sommige van hen presenteerden mogelijke associaties met klinische patiëntprofielen. Wij suggereren dat verhoogde energiebelasting het gevolg kan zijn van door inspanning veroorzaakte weefselhypoxie en kan leiden tot systemische metabole aanpassing en compensatie. Via verschillende mechanismen is een dergelijke metabole disfunctie een waarschijnlijke mediator van de belangrijkste symptomen bij ME/cvs en mogelijk een doelwit voor ondersteunende interventie.
© Hoel et al., 2021.
Artikel:
Hoel et al., A map of metabolic phenotypes in patients with myalgic encephalomyelitis/chronic fatigue syndrome. JCI Insight. 2021;6(16):e149217. https://doi.org/10.1172/jci.insight.149217.
