Cort Johnson, Simmaron Research, 26 januari 2018
Bruun Wyller blijft verrassen. Toen wij voor het laatst hoorden van deze voormalige voorstander van cognitieve gedragstherapie (CGT), stelde hij dat meer onderzoek naar het epstein-barrvirus bij ME/cvs nodig was. Nu kijkt hij naar de interactie tussen het immuunsysteem en het endocrien systeem.
De evolutie van een ME/cvs-onderzoeker? Voorstander van CGT roept op tot meer onderzoek naar herpesvirussen
Cort Johnson, Simmaron Research, 19 juni 2017 Soms leek Dr. Wyller van de Universiteit van Oslo meer een Noorse versie van Simon Wessely dan iets anders. Hij toonde aan dat biologische problemen aanwezig waren bij ME/cvs, maar slaagt er altijd weer in om terug te komen bij de psychologische of gedragsmatige elementen, die de ziekte volgens hem in stand houden.
Transforming growth factor beta (TGF-β) in adolescent chronic fatigue syndrome Vegard Bruun Wyller1,2*, Chinh Bkrong Nguyen1, Judith Anita Ludviksen3,4 and Tom Eirik Mollnes. J Transl Med (2017) 15:245 https://doi.org/10.1186/s12967-017-1350-1
Transforming growth factor beta (TGF-β) in adolescent chronic fatigue syndrome
Chronic fatigue syndrome (CFS) is a prevalent and disabling condition among adolescent. The disease mechanisms are unknown. Previous studies have suggested elevated plasma levels of several cytokines, but a recent meta-analysis of 38 articles found that of 77 different cytokines measured in plasma, transforming growth factor beta (TGF-β) was the only one that was elevated in patients compared to controls in a sufficient number of articles.
Transformerende groeifactor beta (TGF-β) in chronisch vermoeidheidssyndroom bij adolescenten. Chronisch vermoeidheidssyndroom (CVS) is een vaak voorkomende en invaliderende ziekte onder adolescenten. De ziektemechanismen zijn onbekend. Vorige studies suggereerden verhoogde plasmawaarden van verschillende cytokines, maar een recente meta-analyse van van 38 artikels vond dat van de 77 cytokines gemeten in het plasma, transformerende groeifactor beta (TGF-β) de enige was die verhoogd was bij patiënten, in vergelijking met controles in een toereikend aantal artikels.
Wyller begint zijn nieuwe studie met het rapporteren dat systemische inflammatie waarschijnlijk aanwezig is en dat het functioneren van B-cellen (matig) verstoord is, maar dat het plaatje met betrekking tot cytokines onduidelijker is. Een meta-analyse van 38 cytokinestudies bij ME/cvs die 77 cytokines onderzocht, vond er slechts één die opviel: een cytokine die TGF-B wordt genoemd. Deze was consistent verhoogd bij 2/3 van de studies.
Slechts één cytokine heeft min of meer consistent laten zien verhoogd te zijn bij studies naar ME/cvs – TGF-B. © Integrativepro.com
Gezien zijn ongewone en consistente verschijning in resultaten van studies naar cytokines, is het onduidelijk waarom TGF-B zo weinig aandacht heeft gekregen bij ME/cvs. Het feit dat het een beetje een rare cytokine is, doet er waarschijnlijk geen goed aan. TGF-B, afgescheiden door macrofagen en een aantal andere imuuncellen, kan zowel als een anti- als een pro-inflammatoire cytokine functioneren, afhankelijk van de situatie waarin het zich bevindt.
De drie vormen ervan zijn betrokken bij een veelheid aan regulerende processen met betrekking tot inflammatie en immuniteit. Het doet meer dan deelnemen aan het immuunsysteem; TGF-B heeft ook invloed op of wordt beïnvloed door de twee stressreactiesystemen in onze lichamen – de HPA-as en het autonoom zenuwstelsel. Dit alles maakt TGF-B zeker een complexe speler.
Neem nu onze twee stressreactiesystemen. Gedurende stressvolle situaties lijken verhoogde niveaus van TGF-B verband te houden met verhoogde niveaus van cortisol, het belangrijkste stresshormoon van de HPA-as. Een studie naar ME/cvs die de genexpressie van immuuncellen onderzocht, vond een abnormaal hoge expressie van genen die communiceren met de HPA-as en het autonoom zenuwstelsel. Dat suggereerde dat een significante immuun- en hormoongerelateerde component aanwezig is. ME/cvs werd inderdaad lange tijd getypeerd als een neuro-endocriene immunologische (NEID) ziekte – een ziekte die alle drie de systemen beïnvloedt.
In deze studie gebruikte Wyller, een Noorse onderzoeker, opnieuw zijn eigen ruime definitie van ME/cvs om patiënten te vinden, maar ditmaal deed hij post hoc analyses, en maakte daarbij gebruik van de Fukuda en Canadese Consensus Criteria, om te bepalen of verschillende definities van ME/cvs een verschil maakten – wat niet het geval bleek te zijn. Zoals altijd bestudeerde Wyller adolescenten – veel adolescenten (n=120) – en 68 controles om een studie van zeer degelijke omvang te produceren. De data-analyse duurde lang; de data zelf werden verzameld van 2010 tot 2012.
TGF-B komt eigenlijk voor in drie vormen: (TGF‑β1, TGF‑β2 en TGF‑β3). Voor het eerst ooit bij ME/cvs, testte Wyller op alle drie de vormen van TGF-B, evenals op norepinefrine, epinefrine en cortisol (urine) en C-reactief proteïne (serum). Hij onderzocht ook de hartslagvariabiliteit, en bij 29 patiënten onderzocht hij hun genexpressie in volledig bloed. Vragenlijsten die vermoeidheid, inflammatoire symptomen, postexertionele malaise, slaap, stemming en angst onderzochten, werden ook verstrekt.
Resultaten
Wyller verwachtte dat de niveaus van TGF-B hoger zouden zijn bij zijn ME/cvs-patiënten, maar tot zijn verrassing, zelfs als hij gebruik maakte van de CCC en Fukuda-criteria, waren zij dit niet. Noch hield TGF-B verband met klinische markers zoals vermoeidheid, PEM, slaapproblemen etc.
Wyller suggereert dat een ongebruikelijke neuro-immuunconnectie met TGF-beta en stresshormonen zoals cortisol (plaatje) aanwezig zouden kunnen zijn.
De studie leek een flop, totdat Wyller nog wat verder zocht. Het bleek dat TGF-B-niveaus verband hielden met toegenomen niveaus van de stresshormonen cortisol, norepinefrine en epinefrine bij de ME/cvs-patiënten, maar niet bij de gezonde controles.
Er trad een ongebruikelijke interactie op tussen het immuunsysteem en het endocrien systeem ME/cvs-patiënten die niet werd gevonden bij de gezonde controles. Om de een of andere reden namen de niveaus van TGF-B toe in combinatie met stresshormonen bij de ME/cvs-patiënten, maar niet bij de gezonde controles. Alle drie de TGF-B isovormen vertoonden dit verband.
Bovendien correleerde dat verband ook met de ernst van de symptomen. Wyller vond dat de correlatie tussen TGF-B, cortisol en het autonoom zenuwstelsel het sterkst was bij de meest vermoeide ME/cvs-patiënten. Minder vermoeide ME/cvs-patiënten daartentegen vertoonden dit verband veel minder.
Opnieuw bleek de context uitermate belangrijk te zijn bij ME/cvs-patiënten. De niveaus van TGF-B deden er niet toe, maar het netwerk waar ze waren ingebed, was wel belangrijk. Een vergelijkbaar scenario kwam naar voren in de enorme studie naar cytokines die werd uitgevoerd door Dr. Montoya en Mark Davis van Stanford. Die studie, evenals die van Wyller, vond geen hoge niveaus van cytokines, maar vond wel dat zelfs normale cytokineniveaus de symptomen beïnvloedden. Dat suggereerde dat er een soort van immuunovergevoeligheid aanwezig was, dat mogelijk verband hield met een ongebruikelijk functioneren van het netwerk.
Nu vindt Wyller klaarblijkelijk een gevoeligheid van het immuunsysteem en het autonoom zenuwstelsel voor TGF-B. Het zijn niet de niveaus van cytokines zelf, maar het effect dat zij hebben op stresshormonen. Wyller suggereerde inderdaad dat het primaire ziektemechanisme bij ME/cvs niet de veranderde immuunproductie maar de veranderde aansturing van het immuunsysteem is. Op de een of andere manier beïnvloedt het immuunsysteem andere systemen op een ongebruikelijke manier.
Dat is een intrigerend idee, gelet op wat we binnenkort zullen zien van Dr. Klimas, wiens intensieve testen tijdens inspanning suggereren dat door inspanning veroorzaakte immuunactiviteit problemen met het autonoom zenuwstelsel op gang brengt bij ME/cvs. De netwerkstudies van Gordon Broderick suggereren dat cytokineniveaus niet hoog hoeven te zijn om ongewenste effecten te hebben op ME/cvs-patiënten – ze moeten gewoon ingebed worden in een ongebruikelijk immuunnetwerk.
Wyller denkt dat een complexe interactie tussen het neurologisch, endocrien en immuunsysteem zou kunnen bijdragen aan de vermoeidheid en mogelijk de EBV-problemen bij ME/cvs.
Dr. Klimas zal dit jaar in een reeks kleine studies proberen om die systemen weer te normaliseren. (Later meer daarover).
Wyllers bevindingen suggereren dat deze hypothese van “aanhoudende prikkeling” correct zou kunnen zijn en dat de “aanhoudende prikkeling” waarvan hij denkt dat deze aanwezig is bj ME/cvs, wordt uitgelokt door het immuunsysteem. Zijn kleine studie naar genexpressie bevestigt dit. Wyller waarschuwde om zich teveel te verdiepen in de genexpressieanalyse, omwille van de kleine steekproefomvang (n=29). De analyse vond dat de TGF-B3 isovorm negatief verband hield met verminderde expressie van twee B-celgenen (TNFRSF13C en CXCR5).
Wyller suggereerde dat TGF-B3 het effect zou kunnen veranderen dat cortisol – de belangrijkste immuunregulator – heeft op B-celgenen bij ME/cvs. Als TGF-B en cortisol gecombineerd worden om B-cellen neer te slaan bij ME/cvs, suggereert Wyller dat dit zich zou kunnen vertalen in moeilijkheden om het Epstein-Barrvirus (EBV) te beteugelen – een veel voorkomende uitlokkende factor bij ME/cvs. Wyllers eerdere genexpressiestudie suggereerde in feite dat problemen met B-cellen de sleutel zouden kunnen vormen tot de EBV-problemen die bij ME/cvs worden gezien. Nu suggereert Wyller dat deze problemen met B-cellen het gevolg zouden kunnen zijn van een complexe interactie tussen TGF-B en cortisol.
Wyller gaat die interactie onderzoeken in een studie die zal bepalen hoe effectief de B-cellen bij ME/cvs-patiënten reageren op EBV in de aanwezigheid van neuro-endocriene hormonen. Als cortisol of andere neuro-endocriene hormonen het vermogen van B-cellen aantasten om EBV bij ME/cvs neer te meppen, zou Wyller een reden ontdekt kunnen hebben waarom mononucleose [de ziekte van Pfeiffer of klierkoorts, n.v.d.r.] zo’n veel voorkomende uitlokkende factor is voor ME/cvs.
Verband met schimmel?
Wyllers focus op de onderzoeksliteratuur weerhield hem er blijkbaar van om een andere invalshoek van TGF-B te onderzoeken. Schimmel is een veelbesproken, maar weinig bestudeerd onderwerp geworden bij ME/cvs. Meer dan tien jaar geleden stelde schimmelspecialist Ritchie Shoemaker dat verhoogde TGF-B-niveaus een belangrijke rol spelen bij schimmelgerelateerde ziekte. In plaats van B-cellen zegt Shoemaker echter dat problemen met TGF-B te maken hebben met problemen met T-cellen en verminderde bloeddoorstroming in de haarvaten, wat zich vertaalt in verminderde opname van zuurstof en problemen met het produceren van energie in de mitochondriën – een belangrijk thema bij ME/cvs.
Het is interessant dat Shoemaker stelt dat deze problemen met de bloedsomloop en immuniteit weerspiegelen wat er gebeurt bij sepsis. In feite gelooft Shoemaker dat het chronische inflammatoire reactie syndroom (CIRS) dat hij bij zijn patiënten ziet, een chronische vorm van sepsis is. Meer dan tien jaar geleden stelde ME/cvs-specialist Dr. David Bell voor dat een chronische vorm van sepsis ook bij ME/cvs aanwezig is .
© Simmaron Research. Vertaling meintje, redactie zuiderzon en abby, ME-gids.
Transforming growth factor beta (TGF-β) in adolescent chronic fatigue syndrome
Vegard Bruun Wyller, Chinh Bkrong Nguyen, Judith Anita Ludviksen and Tom Eirik Mollnes
Journal of Translational Medicine 2017 15:24
https://doi.org/10.1186/s12967-017-1350-1
Received: 27 July 2017 | Accepted: 25 November 2017 Published: 4 December 2017
Abstract
Background
Chronic fatigue syndrome (CFS) is a prevalent and disabling condition among adolescent. The disease mechanisms are unknown. Previous studies have suggested elevated plasma levels of several cytokines, but a recent meta-analysis of 38 articles found that of 77 different cytokines measured in plasma, transforming growth factor beta (TGF-β) was the only one that was elevated in patients compared to controls in a sufficient number of articles. In the present study we therefore compared the plasma levels of the three TGF-β isoforms in adolescent CFS patients and healthy controls. In addition, the study explored associations between TGF-β levels, neuroendocrine markers, clinical markers and differentially expressed genes within the CFS group.
Methods
CFS patients aged 12–18 years (n = 120) were recruited nation-wide to a single referral center as part of the NorCAPITAL project (ClinicalTrials ID: NCT01040429). A broad case definition of CFS was applied, requiring 3 months of unexplained, disabling chronic/relapsing fatigue of new onset, whereas no accompanying symptoms were necessary. Healthy controls (n = 68) were recruited from local schools. The three isoforms of TGF-β (TGF-β1, TGF-β2, TGF-β3) were assayed using multiplex technology. Neuroendocrine markers encompassed plasma and urine levels of catecholamines and cortisol, as well as heart rate variability indices. Clinical markers consisted of questionnaire scores for symptoms of post-exertional malaise, inflammation, fatigue, depression and trait anxiety, as well as activity recordings. Whole blood gene expression was assessed by RNA sequencing in a subgroup of patients (n = 29) and controls (n = 18).
Results
Plasma levels of all three isoforms of TGF-β were equal in the CFS patients and the healthy controls. Subgrouping according to the Fukuda and Canada 2003 criteria of CFS did not reveal differential results. Within the CFS group, all isoforms of TGF-β were associated with plasma cortisol, urine norepinephrine and urine epinephrine, and this association pattern was related to fatigue score. Also, TGF-β3 was related to expression of the B cell annotated genes TNFRSF13C and CXCR5.
Conclusions
Plasma levels of all TGF-β isoforms were not altered in adolescent CFS. However, the TGF-β isoforms were associated with neuroendocrine markers, an association related to fatigue score. Furthermore, TGF-β3 might partly mediate an association between plasma cortisol and B cell gene expression.
Trial registration Clinical Trials NCT01040429
Keywords
Adolescent – Inflammation – Transforming growth factor beta
© Wyller et al., 2017
