Het Centrum aan Harvard zal focussen op een belangrijk onderdeel van ME/cvs: de spieren.
Cort Johnson, Health Rising, 8 juli 2018
In mei kondigde de Open Medicine Foundation aan dat ze een hele hoop geld opzij hadden gezet – zo’n anderhalf miljoen euro – om een Collaboratief Onderzoekscentrum voor ME/cvs op te richten aan ziekenhuizen die verbonden zijn aan Harvard Medical School. Met het Harvardcenter erbij geteld, zijn er nu onderzoekscentra voor ME/cvs aan twee van de vier universiteiten met de beste score op vlak van geneeskundig onderzoek. (Harvard staat op nummer 1, Stanford op nummer 3.) (Als je Peter Rowe aan Johns Hopkins en Ian Lipkin aan Columbia erbij telt, hebben we actieve onderzoekscentra aan vier van de elf beste onderzoeksuniversiteiten.)
De komst van een nieuw onderzoekscentrum, en dan nog wel aan Harvard, toont weer maar eens aan dat Ron Davis goede contacten heeft aan de beste universiteiten van het land. Het nieuwe centrum zal geleid worden door leden van de Wetenschappelijke Adviesraad van OMF: Ronald G. Tompkins (MD, ScD), en Wenzhong Xiao (PhD). Beiden zijn al sinds het begin betrokken bij het werk van Davis over ME/cvs, en ze werken al sinds lange tijd samen.
Focus op de spieren
Voor de allereerste keer in ME/cvs-onderzoek is er een studie in de maak waarbij men specifiek kijkt naar de moleculaire dynamiek van wat toch zeker wel een kernonderdeel van ME/cvs is, nl. de spieren. Ron Davis en andere onderzoekers zijn karrenvrachten data aan het verzamelen over de immuuncellen in het bloed, maar slechts weinige onderzoekers hebben precies onderzocht hoe de inspanningsproblemen bij ME/cvs in elkaar zitten. De tweedaagse inspanningsstudie van Workwell en David Systroms invasieve inspanningsstudie suggereren dat er diepgaande problemen zijn met de toevoer en het gebruik van zuurstof op spierniveau, dus deze spierstudie vervult een cruciale nood in ME/cvs-onderzoek en komt precies op het juiste moment. Het zal boeiend zijn om te zien hoe de resultaten uit het bloed en de spieren met elkaar verweven zijn, en wat ze ons kunnen vertellen over ME/cvs.
Klinische studies
Het nieuwe centrum zal ook een Netwerk voor Klinische Studies oprichten dat gebruik zal maken van de faciliteiten aan Mass General Hospital als basis voor de klinische studies aan verschillende centra waarvan we allemaal hopen dat die op een bepaald moment de sleutel zullen vinden tot deze ziekte. Gezien de moeilijkheden om klinische studies op gang te trekken in deze ziekte, is een doeltreffende en efficiënte infrastructuur voor klinische studies broodnodig.
Buitengewoon onderzoeksteam
Tompkins leidt een van de grootste onderzoeksinitiatieven die ooit door NIH gefinancierd werden.
Gezien ze verbonden zijn aan Harvard, hoeft het niet te verbazen dat de twee onderzoekers die de leiding hebben over het nieuwe Collaboratieve Centrum voor ME/cvs een uitstekend CV hebben.
Ron Tompkins is Professor Chirurgie aan Harvard Medical School en Hoofd van de afdeling Trauma, Brandwonden en Chirurgische Spoedhulp aan Massachussetts General Hospital. Hij is ook oprichter-directeur van het Centrum voor Chirurgie, Wetenschap en Bio-techniek en het Centrum voor Techniek en Geneeskunde. Tompkins was hoofdonderzoeker van een “Glue Grant” [soort subsidie van NIH voor multidisciplinaire, overkoepelende samenwerking omtrent grote biomedische vraagstukken, n.v.d.r.] voor Inflammatie en Gastheer-Reacties op Letsel. De gigantische subsidie – de tiende grootste extramurale subsidie ooit uitgereikt door NIH – liep ongelooflijk genoeg 13 jaar. [“Glue Grants” liepen gemiddeld slechts 10 jaar, n.v.d.r.] Tompkins heeft meer dan 450 papers gepubliceerd.
Wengzhong Xiao heeft vele nieuwe technieken voor datamining gecreëerd.
Wengzhong Xiao is directeur van een Immuno-Metabolisch Computationeel Centrum aan Mass General Hospital, en hij is Assistent-Professor Chirurgie aan Harvard Medical School.
Zijn biografie zegt dat hij “internationaal erkend is in zijn veld van Computationele Genomica in Chirurgie en Geneeskunde”. Xiao leidde de computationele arm van Tompkins gigantische “Glue Grant”-studie. Als vroegere leerling van Ron Davis stelt Xiao’s biografie dat hij heeft samengewerkt met Davis om “nieuwe bio-informatische en statistische instrumenten te creëren voor data-analyse”. Xiao leidt ook het Computationele Genomicalab aan het Genoomtechnologiecentrum van Davis aan Stanford.
We mogen ons echt gelukkig prijzen dat twee zo’n gerenommeerde onderzoekers zich bezighouden met ME/cvs.
Het “Glue Grant”-project
De gigantische studie, die gebruik maakte van 22 academische centra en tientallen onderzoekers betrok, gebruikte (en ontwikkelde) de modernste technieken in moleculaire biologie, om te proberen te weten te komen hoe inflammatie – een beschermend proces, zo lang het onder controle blijft – kan ontsporen en immense schade kan veroorzaken. De grote vraag is: waarom herstelt de ene persoon van een ernstig letsel, terwijl de andere sterft aan inflammatie (sepsis)? Een gelijkaardige vraag kan gesteld worden over waarom ME/cvs-patiënten ziek blijven.
Het is een belangrijke vraag die lang onbeantwoord is gebleven. Ondanks miljarden dollars en meer dan 100 klinische studies, had men geen enkel medicijn kunnen ontwikkelen dat sepsis op een succesvolle manier kon behandelen. Tompkins, Xiao, Ron Davis en anderen doken diep in de moleculaire biologie, in een poging om het probleem te begrijpen.
Het “Glue Grant”-project bleek een vruchtbare voedingsbodem voor creativiteit. Het gebruikte als eerste een multisysteemaanpak voor patiënten met ernstige letsels en brandwonden, waaronder het integreren van grootschalige cellulaire en fysiologische, proteomische en genomische data, en data over genetische expressie. Voor de gigantische berg aan data (petabytes – miljoenen gigabytes) die werd verzameld, moesten Wenzhong Xiao en zijn computationele team nieuwe analytische procedures ontwikkelen. Een andere groep onderzoekers, die verspreid waren over meerdere laboratoria, ontwikkelden experimentele modellen van weefselschade, bloedverlies en endotoxemie. Nog een andere groep ontwikkelde nieuwe manieren om biologische data te evalueren, waaronder nieuwe microarrays die meer dan 6,9 miljoen spots bevatten. Alle nieuwe technieken die voor het eerst door het team gebruikt werden doorheen de looptijd van de studie, werden gepubliceerd in 19 papers.
Het “Glue Grant”-project bracht een ommekeer in hoe artsen keken naar ernstig letsel
De “Glue Grant” bracht uiteindelijk een ommekeer in hoe artsen keken naar ernstig letsel. Tegen 2015 kwam er een einde aan het medisch paradigma van sepsis dat zei dat een foute initiële systemische inflammatoire respons onopgeloste infecties/aangetaste cellen achterliet en vervolgens problemen veroorzaakte als later een anti-inflammatoire respons de kop opstak. Bovendien bleken de muismodellen, die onderzoekers decennialang gebruikt hadden als model van sepsis, bijna compleet fout te zijn. Een centrale conclusie van het “Glue Grant”-project was dat als we sepsis bij mensen willen begrijpen, we het bij mensen moeten gaan bestuderen – en dat is precies wat het project deed.
De toelatingscriteria van de studie over ernstig letsel waren streng: patiënten moesten een “stomp trauma” hebben, significante metabolische afwijkingen vertonen (acidose) en een bloedtransfusie nodig hebben om ernstige bloedarmoede te behandelen, of omwille van bloedverlies. Om ervoor te zorgen dat de deelnemers een gestandaardiseerd niveau van optimale zorg zouden krijgen, selecteerde de studie vooral patiënten uit vier gerenommeerde traumacentra in de VS. Tegen 2015 had men de complete data verzameld van meer dan 2.800 patiënten met kritieke letsels of brandwonden.
In 2015 publiceerde Tompkins een overzichtsartikel waarin hij één aspect van het project beschreef met als titel “Genomica van Letsels”: de “Glue Grant”-Ervaring.” Daarin stelde Tompkins dat hij geloofde dat de bevindingen over ernstig letsel en brandwonden ook toegepast zouden kunnen worden op ernstige infecties. “Glue Grant”-studies duidden aan dat een inflammatoire respons en griepachtige symptomen uitlokken in gezonde controles via een enkele dosis van een endotoxine (bacteriële toxine) bijna 50% van de genexpressie repliceerde die men vond bij mensen met ernstige brandwonden of letsels. Aangezien dat nog een milde aanslag was op het immuunsysteem, was het geen wonder dat Tompkins de genexpressierespons in sepsis ARDS noemde (acute respiratoy distress syndrome) en dat infecties “bijna identiek” waren aan wat men zag bij patiënten met ernstige letsels.
Wat we konden leren uit het project was o.a. dat er een “genomische storm” plaatsvond, die de genexpressie van de witte bloedcellen van ongeveer 80% van de patiënten veranderde. Zoals waarschijnlijk gebeurt bij ME/cvs-patiënten die plotseling ziek worden, gebeuren de meeste genetische veranderingen in de eerste 24 uur. Gedurende die periode vond een sterke verhoging plaats in genexpressie van cellen van ons aangeboren immuunsysteem – het deel van ons immuunsysteem dat het snelst reageert. Ondertussen vond een sterke vermindering plaats in genexpressie van cellen geassocieerd met de adaptieve immuunrespons, zoals T- en B-cellen – waarschijnlijk om te voorkomen dat een auto-immuunreactie zou worden uitgelokt op de vele nieuwe moleculen in het bloed.
Tot ieders grote verbazing was de verwachte oorzaak voor de aftakeling richting sepsis en vaak ook tot de dood, nl. een cytokinestorm, niet aanwezig. Zelfs met de immense en nooit geziene veranderingen in genexpressie die men zag in de witte bloedcellen van deze patiënten, waren de cytokineniveaus van de herstellende versus de aftakelende patiënten bijna niet van elkaar te onderscheiden. Cytokines waren niet de drijvende kracht achter het ziekteproces.
De genexpressie van beide patiëntencohorts (hersteld vs. nog steeds ziek) was ook grotendeels hetzelfde, maar er kwamen wel enkele belangrijke verschillen naar boven. Interessant genoeg zag men geen verschillen in de zeer sterk opgereguleerde aangeboren immuungenen, maar in de neergereguleerde adaptieve immuungenen. De onderdrukking van de genexpressie van adaptieve immuungenen (HLA-DQ, HLA-DA; interferongenen IFIT 1,2,3,5) was veel drastischer bij de patiënten die nog steeds ziek waren. Ongeveer de helft van de neergereguleerde genen waren stroomafwaarts van interferon – een resultaat dat niemand verwacht had, maar dat nieuwe kansen creëerde voor behandeling.
Wat ook verbazingwekkend was: er werd geen late anti-inflammatoire respons waargenomen. In plaats daarvan begonnen de veranderingen in genexpressie die in verband stonden met slecht herstel, erg vroeg en bleven ze doorheen de studieperiode behouden. Dit suggereert dat, net als gedacht wordt bij ME/cvs en FM, mensen die niet hersteld raakten van het ernstige letsel het op een of andere manier in zich hadden om ziek te blijven.
Het was een samenloop van omstandigheden die deze onderzoekers bij ME/cvs betrok. Whitney Dafoes ernstige ziekte zorgde ervoor dat zijn vader Ron Davis op het toneel verscheen, en Ron Davis bracht op zijn beurt Ron Tompkins en Wenzhong Xiao mee – twee onderzoekers die al meer dan tien jaar lang bestuderen hoe inflammatie (lang beschouwd als een belangrijk onderdeel van ME/cvs) tot chronische ziekte kan verworden.
Interview met Ron Tompkins
Nadat ik had gehoord dat er misschien een ME/cvs-centrum zou komen aan Harvard, sprak ik met Tompkins op de ME/cvs-Conferentie in Montreal. Hij vond het spannend dat hij de kans kreeg om een ME/cvs-onderzoekscentrum te leiden, en vooral één aan Harvard – een naam die het prestige van dit onderzoeksveld zeker goed zal doen.
Nadat [de oprichting van] het Centrum was aangekondigd, stelde ik Tompkins enkele vragen, vooral over een recente paper waar hij mee aan had geschreven, en die de systemische metabolische en mitochondriale veranderingen beschreef die gebeuren bij brandwondenpatiënten.
In één studie vond u dat brandwonden het eiwitcomplex mTORC1 en hypoxie-geïnduceerde factor (HIF)-1α activeerde. Parallel met de activering van deze twee factoren waren er allerlei mitochondriale problemen, waaronder morfologische veranderingen (b.v.: vergroting, deels verlies van cristaestructuur) en aantasting van het respiratoire supercomplex. Is dit het soort dingen waar u naar zal zoeken tijdens uw biopsiestudies?
Het nieuwe onderzoekscentrum zal de mitochondriën in de spieren van ME/cvs-patiënten onderzoeken om te kijken of de uitlokkende factor ze veranderd heeft. © Kelvinsong [CC BY-SA 3.0] via Wikipedia
Brandwonden en stompe trauma’s zijn zeer ernstige stressoren die een reactie vereisen van een mens. Ernstige virale of andere infecties zijn ook een soort van ernstige stressor. De meeste patiënten herstellen uiteindelijk tot ze in een toestand terechtkomen die dichtbij hun normale homeostatische toestand ligt. Sommige patiënten gaan nooit terug naar die “normale” toestand. We begrijpen niet waarom dit gebeurt. De afwijkingen die u hierboven vermeldt van eiwitcomplex mTORC, HIF-activatie en mitochondriale afwijkingen, komen wellicht ook voor bij ME/cvs. Er zijn echter verschillen, en we moeten die verschillen beter leren begrijpen.
We zullen deze en vele andere manieren bestuderen waarop mitochondriën reageren op ernstige stressoren, maar na die initiële stressor misschien niet helemaal herstellen, en welke afwijkingen er gevonden kunnen worden in ME/cvs.
De Lancetpaper uit 2016 waaraan u hebt meegewerkt, toonde aan dat er een metabolische verschuiving plaatsvindt na ernstige brandwonden, die het ganse lichaam treffen, niet enkel het deel dat verbrand werd. Het is alsof dit letsel – waarvan u zegt dat het een bijna ongeëvenaarde stressreactie teweegbrengt – de manier waarop het lichaam functioneert, jarenlang verandert. Een van de dingen die men vermoedt, is dat de spieren een bron van stikstof worden voor de rest van het lichaam. Sommige studies suggereren, als ik het me goed herinner, dat het feit dat vetten moeilijk gebruikt kunnen worden voor de productie van energie, mogelijk lijkt op het proces dat plaatsvindt bij ME/cvs. Als er zo’n proces aan de gang zou zijn, zou u dat dan kunnen opmaken uit uw studies?
Ernstige stress veroorzaakt door een drastisch stomp trauma of ernstige brandwonden resulteert in ernstige inflammatie die de patiënt in een nieuwe stabiele toestand brengt. Onmiddellijk na het letsel veroorzaakt inflammatie fosforylering van het enzym pyruvaat-dehydrogenase en verstoort het de functie van dat enzym en van citraat-synthase. Dit ontzegt drie koolstofmoleculen de toegang tot de TCA-cyclus. Dat verstoort dan weer ATP-aanmaak uit de “glucoseverbranding” in het perifere weefsel (bv. skeletspieren en huid).
Tegelijkertijd wordt perifere triglyceride afgebroken en is er een fikse verhoging van de vetzuurflux. Perifere weefsels hebben een sterke voorkeur voor het “verbranden” of oxideren van vetten om ATP aan te maken – een omslag naar bèta-oxidatie . Elementen van deze zelfde effecten worden gezien in ME/cvs, maar we moeten proberen te begrijpen wat de reikwijdte en het belang is van deze goed gekende fenomenen.
Zowel in sepsis als bij brandwonden vindt er een metabolische verschuiving plaats van aerobe energieproductie in de mitochondriën, naar ATP-synthese door anaerobe glycolyse. Het rare is, dat dit gebeurt terwijl er helemaal geen zuurstoftekort is. Dit proces, gekend als het Warburgeffect of aerobe glycolyse, kan veroorzaakt worden door inflammatie. Weten we waarom het lichaam er soms voor kiest om op een minder efficiënte, minder doeltreffende en giftigere manier energie te produceren (glycolyse), als er een efficiënter proces (oxidatieve fosforylering) beschikbaar is?
Tompkins suggereerde dat als we te weten komen welke processen er gebeuren bij ME/cvs, we ook andere slecht begrepen aandoeningen beter zullen begrijpen.
Dit is een erg interessant punt. Ik kan het het best uitleggen via een teleologische argumentering. Ik zou dit graag met u bespreken als we mekaar nog eens ontmoeten. Het past meer binnen een uitgebreid gesprek. U stelt zeer pertinente vragen en ik hoop meerdere publicaties te verschaffen om tenminste een stuk van dit erg interessante verhaal te ontrafelen.
Dit proces begint met een mastertranscriptiefactor die hypoxie-geïnduceerde factor (HIF)-1α heet, die de genactiviteit opreguleert die te maken heeft met glycolyse (genen van glucostransporter-1 (Glut1) en pyruvaat-dehydrogenase kinase-1 (PDK1)). Zou het kunnen dat er een gelijkaardig proces aan de gang is bij ME/cvs? Zal u in uw studies op zoek gaan naar opregulering van deze genen? Of is het waarschijnlijker dat de verschuiving naar glycolyse bij ME/cvs gebeurt omwille van lage zuurstofniveaus?
Wel, het HIF-proces is misschien niet het enige mechanisme, maar daarmee moeten we beginnen. Het positieve daaraan is, dat dit een algemeen en erg belangrijk proces is, dus het is erg belangrijk om weten hoe het werkt en hoe je het kan moduleren, niet enkel voor ME/cvs, maar ook voor andere ziektes en aandoeningen. Het is zodanig belangrijk dat het ME/cvs zeer snel vooruit zou kunnen helpen, aangezien de mechanismen waarschijnlijk ook voorkomen bij andere slecht begrepen ziektes. Deze reacties vereisen niet noodzakelijk weefselhypoxie.
Sommige studies suggereren dat problemen met de aders zouden kunnen resulteren in een toestand van beperkte zuurstof of hypoxie in de spieren van ME/cvs-patiënten. Dat zou dan op zijn beurt leiden tot een afhankelijkheid van glycolyse, verlaagde energieniveaus en verhoogde lactaatniveaus. Als de spieren bij ME/cvs minder zuurstof krijgen, zou dit dan naar boven komen in uw spierstudies?
Dit is een erg complexe materie. Er zijn geen geschikte data die echt verklaren waarom er zuurstofspanning is in de skeletspieren bij ME/cvs, maar er zijn wel heel wat vermoedens. Om een gepast antwoord te kunnen geven op uw vraag, moet er eerst veel meer rechtstreeks onderzoek gebeuren van werkelijke weefselhypoxie. Ik ben tamelijk goed op de hoogte van hypovolemische aandoeningen na ernstig letsel, en ik ben op de hoogte van het verminderde bloedvolume bij ME/cvs, maar ik voel me ongemakkelijk bij het maken van voorspellingen over ME/cvs, totdat de aandoening klaar en duidelijk in kaart is gebracht.
Nog één vraag m.b.t. de oprichting van een netwerk voor klinische studies over ME/cvs: hoe kan het Harvardcentrum daarbij helpen? Wat voor soort middelen brengt het met zich mee? Zal dit netwerk beginnen met het testen van substanties waarvan Ron Davis in zijn werk aan Stanford suggereert dat ze mogelijk nuttig zijn?
Het nieuwe Centrum heeft als doel om grote, zorgvuldig uitgevoerde multicentrische klinische studies te ondersteunen.
Het Harvardcentrum wil ondersteuning bieden aan systematische multicentrische studiegroepen die dezelfde definities gebruiken, audits van hun onderzoeksinfrastructuur toelaten en voldoen aan de algemene voorwaarden die het consortium overeengekomen is. Zo vele klinische studies over ME/cvs tot hier toe zijn monocentrische studies ofwel met ofwel zonder overeenstemming met studies uitgevoerd aan andere centra. Grootschalige consortiumresultaten voegen een bijkomende dimensie toe aan de relevantie van de conclusies van interventionele of observationele studies. Dit geldt voor eender welk veld, niet enkel voor ME/cvs. Het is moeilijker en duurder, maar noodzakelijk om de kennis van een onderzoeksveld naar een hoger niveau te tillen.
Het Harvardcentrum staat volledig open voor eender welke onderzoeker die wil meewerken. We hopen dat we uiteindelijk financiering zullen krijgen die groot genoeg is om een echte doorbraak te bereiken voor deze ziekte. We zijn van plan om samen te werken met het Collaboratieve Centrum voor ME/cvs van Stanford en zullen de veelbelovende instrumenten en technieken meenemen die ontwikkeld werden door Ron Davis en zijn collega’s. We zijn ook van plan om patiëntenweefsels en materialen te verschaffen voor studies aan het Collaboratieve Centrum voor ME/cvs aan Stanford. Ook willen we op een gelijkaardige manier samenwerken met de drie door NIH gefinancierde Collaboratieve Centra voor ME/cvs, alsook met het Collaboratieve Centrum in Canada.
© Health Rising. Vertaling Abby, redactie Zuiderzon, ME-gids.
