Cort Johnson, Simmaron Research, 22 november 2019

De meeste onderzoeken naar ME/cvs focussen op vrouwen, maar hier hebben we een studie die mannen en vrouwen vergelijkt. Het is logisch dat deze groep – afkomstig uit Dr. Klimas’ Institute for Neuroimmune Studies, University of Miami, Veterans Center in Miami, University of Rochester en University of Alberta – beide geslachten zou bestuderen. Hun modelleringsstudies hebben duidelijk gemaakt dat geslacht ertoe doet.

Geslacht doet ertoe… (Hoe kan het ook anders?)

Deze kleine maar doorgedreven studie vergeleek de genexpressie van 23 vrouwen en 10 mannen met ME/cvs en 21 gezonde controles. De Amerikaanse en Canadese onderzoekers isoleerden vervolgens de genen met de meeste invloed en vergeleken deze, tussen de geslachten en tussen ME/cvs-patiënten en gezonde controles.

Vervolgens gebruikten ze verschillende vermoeidheidsparameters om te identificeren welke genen het sterkst geassocieerd waren met vermoeidheid. Met deze vermoeidheidsgenen in de hand toetsten ze hun resultaten aan een database met genetische geneesmiddelen om te zien welke geneesmiddelen mogelijk nuttig kunnen zijn bij ME/cvs.

Resultaten

Treatment Avenues in Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome: A Split-gender Pharmacogenomic Study of Gene-expression Modules [Behandelingsmogelijkheden voor Myalgische Encefalomyelitis/Chronisch Vermoeidheidssyndroom: een Farmacogenomische studie van Genexpressiemodules uitgesplitst naar geslacht] Mary G. Jeffrey, M.A.1,2; Lubov Nathanson, Ph.D.1,3; Kristina Aenlle, Ph.D.1,3,4; Zachary M. Barnes, B.Sc.1,4,5,6; Mirza Baig, M.P.H.1; Gordon Broderick, Ph.D.1,2,3,7,8; Nancy G. Klimas, M.D.1,2,3; Mary Ann Fletcher, Ph.D.1,3,4; and Travis J.A. Craddock, Ph.D.1,2,3,9. Clinical Therapeutics/Volume 41, Number 5, 2019

Grootte is belangrijk – voor mannen en voor vrouwen

Het eerste wat opvalt, is dat de steekproefgrootte duidelijk belangrijk is. Terwijl het bij de mannen – waarschijnlijk vanwege de kleine steekproefgrootte (n=10) – misging toen het aankwam op significante verschillen in genexpressie, kwam het bij de vrouwen (n=23) wel tot resultaat.

De actieve reactiepaden die bij de mannen geïdentificeerd werden (groeifactoren, immuunfactoren, hart-/bloedfactoren, transcriptiefactoren en mitochondriale factoren) waren logisch, maar bleken slechts een klein tot middelmatig effect op hun ziekte te hebben. Sommige van de reactiepaden die daarentegen gevonden werden bij de vrouwen (grotendeels dezelfde als in de mannen) leken grote tot enorme effecten op hun ziekte te hebben.

Slechts één schamel gen was significant verschillend in expressie bij de mannen in vergelijking met de gezonde controlegroep, terwijl er 189 genen significant verschilden bij de vrouwen met ME/cvs. Wat geslacht betreft, waren veel van de reactiepaden vergelijkbaar in beide geslachten, maar meerdere genmodules kwam er alleen duidelijk uit bij de vrouwen (TGF-β signalerende reactiepaden, TNF-α en T-celreceptorrreactiepaden).

Dit suggereert dat de ziekte vergelijkbare fundamenten heeft voor beide geslachten. Of je nu man of vrouw bent, ME/cvs is, zo verklaarden ze, een “door stressoren gemedieerde ziekte met onderliggende endocriene, immunologische en mitochondriale onevenwichten die gepaard gaan met autonome en fysieke disfunctie”; d.w.z. het is absoluut een complexe ziekte. Sommige van deze onevenwichten zijn echter waarschijnlijk verschillend bij mannen en vrouwen.

Gezien het overwicht aan vrouwen met deze ziekte kunnen we ons afvragen hoe geslacht GEEN rol zou spelen. Gelukkig onderzoeken deze groepen de verschillen tussen geslacht verder. In feite is dit misschien wel de enige onderzoeksgroep die expliciet kijkt naar de overeenkomsten en verschillen tussen mannen en vrouwen met ME/cvs.

Let op het woord “onevenwicht” in de beschrijving van de ziekte door deze groep (“een door stressoren gemedieerde ziekte met onderliggende endocriene, immunologische en mitochondriale onevenwichten”). ME/cvs is geen orgaanschade; Klimas en Broderick et al. geloven dat onze systemen “gewoon” uit balans zijn en dat is mogelijk goed nieuws; het is makkelijker om een systeem aan te passen, te herformatteren, te resetten dan om fysieke schade te herstellen.

Resetknop?

De grote vraag: op welke knoppen moet je drukken om ME/cvs te resetten? (© Afbeelding van Gerd Altmann van Pixabay)

Ze identificeerden één mogelijke resetknop – het reactiepad JAK-STAT. Wanneer de stressrespons wordt opgedreven (en het zou wel kunnen dat die de hele tijd opgedreven wordt bij ME/cvs), verzendt het reactiepad JAK-STAT informatie van cytokines en groeifactoren naar de celkernen. Als dat reactiepad niet goed werkt – en er is enig bewijs dat dat het geval is bij ME/cvs – vertelt een verward reactiepad JAK-STAT de cellen om het verkeerde te doen, telkens het stressresponssysteem wordt geactiveerd.

De Klimas-groep is niet de enige die denkt dat het antwoord bij signaleringsfouten ligt, die ervoor zorgen dat onze systemen overreageren. Jarred Younger gelooft dat de gliacellen in de hersenen van ME/cvs-patiënten mogelijk volop cytokines beginnen te produceren bij het minste teken van problemen. De massale reactie op spiermetabolieten tijdens inspanning die Alan Light vond, kwam niet vanwege het hoge aantal spiermetabolieten. In plaats daarvan leken kleine hoeveelheden spiermetabolieten enorm overdreven reacties te produceren in het immuunsysteem en endocriene systeem van ME/cvs-patiënten.

De vermoeidheidssystemen

De genexpressiemodules die volgens de groepen van Klimas en Broderick het sterkst geassocieerd zijn met vermoeidheid, zijn vooral interessant. In een mooi stukje synchroniciteit zijn de twee systemen die opvielen – het immuunsysteem en het metabolisme – belangrijke onderzoeksthema’s bij deze ziekte.

Bij het immuunsysteem vielen twee cytokines op: TGF-B en TNF-a.

In een meta-analyse van immuunstudies bij ME/cvs viel TGF-b op, doordat het de enige cytokine is die consistent opgereguleerd bleek te zijn. Dit TGF-b-reactiepad – dat sterk geassocieerd is met “ziektegedrag” – viel op bij zowel mannen als vrouwen met ME/cvs. Stimulatie van dit reactiepad kan de motoriek (beweging) aantasten, de energieproductie beïnvloeden, en slaapproblemen en cognitieve problemen veroorzaken; d.w.z. verhoogde niveaus van TGF-b kunnen bij ME/cvs “malaise” of vermoeidheid, problemen met denken, slecht slapen, etc. veroorzaken, symptomen die we vaak zien wanneer we een infectie bestrijden (“ziektegedrag”).

TNF-a is een zeer belangrijke cytokine volgens elke immunoloog. Verhoogde expressie van TNF-a in de ME/cvs-groep was geassocieerd met een scala aan problemen waaronder verslechterde vitaliteit, fysiek functioneren, sociaal functioneren, pijnniveaus, vermoeidheid en slaapstoornissen. TNF-a kan ook bijdragen aan de “malaise” in ME/cvs, via de activering van de stimulerende neurotransmitter glutamaat in de hersenen.

TNF-a is omwille van een aantal redenen een uitstekende cytokine om bij ME/cvs te verschijnen; ze staat bekend als gevaarlijk , wordt geassocieerd met veel ernstige ziekten, er wordt veel onderzoek naar gedaan, en er zijn en worden geneesmiddelen voor ontwikkeld.

Het “metabolisme van de eiwitmodule” was opvallend genoeg geassocieerd met vrijwel elk aspect van vermoeidheid dat getest werd (fysiek functioneren, fysieke beperkingen, totaalscore SF-36, algemene vermoeidheid, fysieke en mentale vermoeidheid, verminderde activiteit). Deze module, zo suggereerden de auteurs, zou kunnen betekenen dat er een massa ontstekingsmetabolieten geproduceerd worden bij ME/cvs. Met andere woorden: mogelijk wordt het toch allemaal veroorzaakt door ontstekingen.

De basis leggen voor nauwkeurige geneesmiddeleninterventies

Nu ze een aantal immuunproblemen bij ME/CVS hebben geïdentificeerd die mogelijk een sleutelrol spelen, vroegen ze welke behandelingen er misschien kunnen helpen. Dr. Klimas heeft al enkele jaren laten horen dat ze heel graag immuungebaseerde behandelingen bij ME/cvs zou starten. Dit onderzoek was duidelijk bedoeld om de bewijskracht op te bouwen voor het gebruik van immuungeneesmiddelen bij ME/cvs.

Het toetsen van de genexpressieresultaten van de vrouwen aan de door de National Institutes of Health (NIH) gefinancieerde farmacogenomische database PharmGKB, leverde verschillende mogelijke geneesmiddelen op. De database PharmGKB biedt klinische richtlijnen voor het gebruik van genetische informatie van een persoon om te bepalen welke geneesmiddelen er effectief zouden kunnen zijn. Voor zover ik weet, is dit de eerste keer dat deze database gebruikt werd in ME/cvs-onderzoek.

En volgens mij was het ook een primeur, dat de onderzoekers niet alleen keken naar geneesmiddelen die effect zouden kunnen hebben op TNF-a – een enorm krachtige cytokine die veel verschillende reactiepaden kan beïnvloeden. Om een stap vooruit te zetten in gepersonaliseerde geneeskunde bij ME/cvs, zochten ze ook naar geneesmiddelen die de specifieke reactiepaden (M18, M41) kunnen beïnvloeden die volgens de studie in deze ziekte verstoord werden door TNF-a.

Het doel: de exacte immuunreactiepaden vinden die aangetast zijn bij deze ziekte – en een behandeling die daarbij past. (Afbeelding door sleepybunny van Pixabay)

Een zoektocht naar het reactiepad M41 bijvoorbeeld, leverde een heel scala aan potentiële geneesmiddelen op (selectieve immunosuppressiva, sulfonamiden, aminoquinolines en TNF-a-remmers) die mogelijk dat reactiepad in ME/CVS zouden kunnen bijsturen. Aan de andere kant zijn er geen specifieke door de FDA goedgekeurde geneesmiddelen gericht op TGF-b, maar de auteurs merken op dat er actief onderzoek gedaan wordt naar TGF-b.

Het zal zeker tijd kosten en veel grotere onderzoeken om de specifieke immuunreactiepaden te ontrafelen die verstoord zijn bij ME/CVS, en om de bewijsbasis te leveren waardoor artsen de geneesmiddelen mogen voorschrijven.

Deze studie suggereert echter dat dit geen super ingewikkelde opgave is. We hebben de technologie om de precieze reactiepaden die verstoord zijn in ME/cvs te helpen identificeren. We hebben simpelweg de financiering nodig (en grote steekproefaantallen) om het uit te voeren.

Men vraagt zich af of patiënten op een gegeven moment geneesmiddelen zullen kunnen krijgen die ontworpen zijn om de specifieke reactiepaden aan te passen die een rol spelen in hun ME/cvs.

Een complexe ziekte vereist een complexe aanpak

“Als zodanig kunnen er symptoomsubtypes van ME/cvs bestaan waarvoor één enkele overkoepelende behandelingsstrategie wellicht niet effectief zal zijn. Verder maakt de aanwezigheid van comorbide factoren het nog een stuk complexer.” De auteurs

Aan het einde van het artikel focusten de auteurs zich op de complexiteit van de ziekte met haar multisysteempresentatie, en de vele comorbide aandoeningen. ME/cvs is, zo beweerden zij, niet een ziekte met één bepaald behandelingsdoelwit; er zijn waarschijnlijk meerdere behandelingen nodig die zich richten op verschillende doelwitten om deze ziekte te kunnen keren.

Mogelijk om ons voor te bereiden op een aantal teleurstellende resultaten, verklaarden ze dat hun originele behandelmodel voor ME/cvs – de combinatie etanercept/mifepristone dat ontwikkeld was om eerst de ontsteking de kop in te drukken, en dan het endocriene stelsel te resetten – moest worden bijgestuurd.

“Hoewel het ME/cvs-profiel bij vrouwen in onze vorige studies suggereerde dat we ons op de Th2-immuuncytokines moesten richten, gevolgd door remming van het glucocorticoïdereceptorsysteem, is behandeling met deze medicijnen nog niet geoptimaliseerd.”

Het feit dat hun model nog wat bijgestuurd zal worden, is totaal geen verrassing gezien de complexiteit van de systemen die ze proberen te beïnvloeden. Het zou pas een verrassing zijn als de modellen niet continu zouden worden aangepast naarmate er nieuwe informatie binnensijpelt; d.w.z. de modellen zullen met de tijd alleen maar beter worden.

© Cort Johnson voor Simmaron Research. Vertaling Noëlle, redactie Zuiderzon en Abby, ME-gids.