Een studie heeft bestaande genetische data op een nieuwe manier geanalyseerd om 14 genen in verband te brengen met ME/cvs en veel subgroepen van patiënten te identificeren. Als de nieuwe aanpak vruchten afwerpt, zou dit het ME-onderzoek kunnen transformeren en de ontwikkeling van behandelingen kunnen versnellen.
Paper: Genetic Risk Factors for ME/CFS Identified Using Combinatorial Analysis [Genetische risicofactoren voor ME/cvs geïdentificeerd met behulp van combinatorische analyse]
Auteurs: Sayoni Das, Krystyna Taylor, James Kozubek, Jason Sardell, Steve Gardner
De paper werd ingediend bij een wetenschappelijk tijdschrift en wordt beoordeeld voor publicatie. Voorlopig is het ingediende concept beschikbaar als preprint.
De studie is van het in Oxford gevestigde technologiebedrijf PrecisionLife. Het wil betere behandelingen vinden voor chronische ziekten die weinig of geen behandelingsmogelijkheden hebben – zoals ME.
PrecisionLife gebruikt een techniek die combinatorische analyse heet. Grote DNA-studies zoeken naar verschillen in enkele DNA-‘letters’, enkel-nucleotide polymorfisme of SNP’s genaamd, uitgesproken als “snips”. Maar PrecisionLife zoekt naar combinaties van deze verschillen. Zij noemen deze combinaties ziektesignaturen.
© PrecisionLife.
De studie keek naar DNA-gegevens van bijna 2.400 mensen in de UK Biobank, die in een vragenlijst meldden dat een arts hen had gediagnosticeerd met ME of CVS. De analyse vond 84 statistisch significante ziektesignaturen. Elk was een combinatie van drie tot vijf SNP’s, en in totaal waren er 199 verschillende SNP’s bij betrokken.
Van die 199 richtten de onderzoekers zich op 25 kritieke SNP’s die in veel verschillende ziektesignaturen voorkwamen. Het onderzoeksteam gebruikte de kritieke SNP’s om 14 genen te identificeren die verband houden met ME.
Om dit in perspectief te plaatsen, de enige eerder gevonden genetische link met ME is voor een gen van het immuunsysteem, een bevinding die, net als deze nieuwe, moet worden herhaald.
De 14 genen beïnvloeden (onder andere) het energiemetabolisme, de gevoeligheid voor virussen en bacteriën, en de slaap – die allemaal een duidelijk verband hebben met ME.
Het probleem van subgroepen
Cruciaal was dat de studie bekeek hoe de ziektesignaturen werden gedeeld. Veel ziektesignaturen overlapten elkaar, en de onderzoekers combineerden de ziektesignaturen in 15 subgroepen. De subgroepen varieerden in grootte van 5% tot 30% van de steekproef van de ME biobank. 91% van de patiënten viel in een subgroep.
Dit komt overeen met de overtuiging van de meeste onderzoekers dat ME/cvs een mix is van veel verschillende subgroepen van patiënten. Elke subgroep zou een ander subtype ziekte of zelfs een geheel andere ziekte kunnen zijn. Dit maakt het erg moeilijk om uit te zoeken wat er aan de hand is.
Het is alsof elke subgroep een andere kleur heeft: rood, groen, blauw. Als ze worden gemengd, krijgen we een modderig bruin, en is het moeilijk om het plaatje te zien.
De aanpak van PrecisionLife behandelt subgroepen als de oplossing in plaats van een probleem. Het beoogt groepen patiënten te identificeren die dezelfde ziektesignatuur (of overlappende ziektesignaturen) delen. De focus op combinaties van SNP’s, in plaats van afzonderlijke, en het zoeken naar subgroepen genereert een sterker signaal.
Grote DNA-studies kijken naar hoe vaak een enkele SNP voorkomt bij patiënten in vergelijking met gezonde controles. Doorgaans is er slechts een klein verschil, en kan het hebben van één SNP het ziekterisico met een bescheiden 10-20% verhogen.
Maar de verbanden tussen combinaties van SNP’s en de subgroepen die zij definiëren, verhogen het ziekterisico veel meer – meestal vier keer – in vergelijking met gezonde controles. Deze sterkere verbanden zijn gemakkelijker te vinden, waardoor PrecisionLife verschillen kan vinden die andere genetische benaderingen alleen met veel grotere steekproeven kunnen vinden.
Dramatische bevindingen wachten op bevestiging
In vergelijking met alles wat tot nu toe is gepubliceerd, zijn dit spectaculaire bevindingen. Ze komen ook voort uit de analyse van een voor genetisch onderzoek zeer kleine steekproef – slechts 2.400 patiënten.
Beperkt succes met replicatie
Dit zijn opvallende resultaten van een nieuwe methode, dus ligt het voor de hand na te gaan of de resultaten kunnen worden herhaald.
De auteurs hebben dit geprobeerd met behulp van een aparte UK Biobank-groep. Deze bestond uit ongeveer 1.300 mensen die in een interview meldden dat ze een diagnose van CVS hadden (in plaats van te worden gevraagd of ze ME of cvs hadden).
Het succes was beperkt. Vijf van de 25 kritische SNP’s waren ook statistisch significant in de replicatiegroep, maar geen van de 84 ziektesignaturen was dat. De vijf kritische SNP’s identificeerden 2 van de 14 genen uit de eerste groep.
Volgens de paper was het om technische redenen waarschijnlijk dat zij ten minste enkele van de ziektesignaturen of kritieke SNP’s in de tweede groep patiënten misten. Dit is iets wat de onderzoekers in toekomstige studies willen aanpakken.
De auteurs wezen ook op de licht verschillende diagnoses voor de twee groepen, waardoor ze misschien niet hetzelfde met hetzelfde vergeleken.
Voorlopig is het echter onduidelijk hoe goed deze bevindingen te repliceren zijn.
De onderzoekers beschrijven de methode gedetailleerd, maar PrecisionLife gebruikt een gepatenteerd proces. In feite is het een zwarte doos, en andere wetenschappers kunnen er niet in kijken. (De auteurs vertelden me dat hun gepatenteerde aanpak de tijd die nodig is om deze berekeningen uit te voeren, met miljoenen jaren vermindert!)
Succes met andere ziekten
Maar wat de aanpak van PrecisionLife zo interessant maakt, zijn de resultaten die zij rapporteren voor andere ziekten.
PrecisionLife maakte de eerste genetische analyse van Covid op slechts 725 patiënten uit de UK Biobank. Ze vonden 68 interessante genen en meldden dat er sindsdien 48 zijn geassocieerd met Covid in gepubliceerde papers van andere groepen.
Voorbeelden van de associatie omvatten:
- Vijf van hun interessante genen werden ook gevonden in een veel groter genetisch onderzoek naar Covid.
- Zij suggereerden dat versies van een door hen geïdentificeerd gen een rol zouden kunnen spelen bij Covid-inflammatie en dat een bepaald geneesmiddel de ontsteking zou kunnen verminderen. Het gen bleek actief te zijn in de longcellen van ernstig zieke Covid-patiënten en het geneesmiddel verminderde de ontsteking.
- De gevonden genetische signalen wijzen op het potentieel van 29 geneesmiddelen voor de behandeling van Covid. Dertien daarvan zijn getest. De meeste resultaten zijn nog niet beschikbaar, maar één geneesmiddel is doeltreffend gebleken in een klinische proef.
Problemen met de steekproef van de UK Biobank
PrecisionLife gebruikte gegevens van de UK Biobank omdat deze momenteel de grootste beschikbare steekproef van mensen met ME/cvs heeft. Het is echter verre van ideaal.
De diagnose ME of CVS van de UK Biobank is mogelijk niet erg accuraat. Het is uitsluitend gebaseerd op mensen die zeggen dat een arts heeft gezegd dat ze dat hebben, en er zijn geen vragen om te controleren of mensen aan de onderzoekscriteria voldoen.
Ook is de steekproef misschien niet representatief. In de eerste groep was de gemiddelde leeftijd 69 jaar, en slechts 71% was vrouw, in vergelijking met 80-85% in de meeste onderzoeken naar ME/cvs.
Wat doen de 14 genen, en kunnen ze ME verklaren?
Terug naar de studiebevindingen. De onderzoekers identificeerden 14 genen die in verband worden gebracht met ME/cvs. Kunnen deze genen – en hun biologische functie – verklaren waarom mensen met bepaalde versies ervan meer kans hebben om ziek te worden? Of waarom mensen de symptomen hebben die ze hebben?
De auteurs wijzen erop dat het koppelen van genen aan biologische functies enigszins voor interpretatie vatbaar is. Maar er is bewijs dat de genen in verband brengt met ME/cvs:
1. Auto-immuniteit
Zeven van de 14 genen zijn gekoppeld aan auto-immuunziekten (er is veel genetische overlap tussen auto-immuunziekten), met name aan multiple sclerose. Er is al enig gepubliceerd bewijs van auto-immuunproblemen bij tenminste enkele mensen met ME.
2. Energiemetabolisme
Verschillende van de genen beïnvloeden het energiemetabolisme, waaronder één die de energiecentrales van de cel, de mitochondriën, beïnvloedt, inclusief de activiteit van de mitochondriën na inspanning. Het effect gebeurt via AMPK, een belangrijke molecule die fungeert als de hoofdregelaar van de energiebalans van de cellen. Het team van professor Julia Newton heeft AMPK in verband gebracht met ME/cvs.
3. Slaap
Twee van de genen beïnvloeden de slaap via ons 24-uurs circadiaans ritme. Slechte slaap is een kernsymptoom van ME.
4. Infectie
Vijf van de genen zijn gekoppeld aan virale en bacteriële infecties. Ongeveer 70% van de mensen met ME melden dat hun ziekte begon met een infectie.
Volgende stappen
Professor Chris Ponting vertelde me dat hij zeer geïnteresseerd was in deze bevindingen. Hij zei ook dat de ME/cvs-genvarianten die in deze studie zijn geïdentificeerd “verdere genetische ondersteuning nodig hebben van meer conventionele studies zoals genoomwijde associatiestudies”.
Als alternatief, zei hij, zou hij willen zien of “PrecisionLifes methode dezelfde combinaties van DNA-varianten kan valideren in onafhankelijke cohorten van mensen met ME”.
Gelukkig verzamelt DecodeME al gegevens voor een groot DNA-onderzoek, dat enkele van de hier geïdentificeerde genetische verbanden zou kunnen bevestigen.
En PrecisionLife is in gesprek met DecodeME over een eigen analyse van de gegevens van DecodeME. DecodeME kan grotere monsters leveren met een meer nauwkeurige diagnose van ME/cvs.
Hoe deze nieuwe bevindingen het landschap kunnen veranderen
Als de bevindingen van deze nieuwe studie uitkomen, zouden we snelle vooruitgang kunnen zien in het onderzoek naar ME en de ontwikkeling van behandelingen.
Onderzoekers zouden de uitgelichte genen kunnen gebruiken als aanwijzingen voor wat er fout gaat bij ME. Dat is een belangrijke stap naar de ontwikkeling van nieuwe behandelingen.
Het gebruik van SNP’s om patiënten in subgroepen op te delen zou kunnen leiden tot gerichter onderzoek en duidelijkere bevindingen.
Op dezelfde manier zouden SNP’s gebruikt kunnen worden als biomarkers, die kunnen helpen bij het diagnosticeren van ME en zelfs bij het vaststellen welk type ME iemand heeft.
En PrecisionLife heeft veel expertise in het identificeren van medicijn-doelwitten en het evalueren van welke kandidaat-geneesmiddelen de meeste kans van slagen hebben.
De volgende cruciale stap is de bevestiging van deze opmerkelijke bevindingen. Dat zou volgend jaar al kunnen gebeuren, afhankelijk van de beschikbaarheid van DecodeME-gegevens. En als dat gebeurt, zal dat zeer goed nieuws zijn voor mensen met ME.
Ik dank Drs. Sayoni Das en Krystyna Taylor van PrecisionLife om mij over hun studie te vertellen.
PrecisionLife presenteerde de bevindingen van deze studie tijdens de ME Genetics Research Summit op 14 september 2022. Een video van de presentatie is binnenkort beschikbaar.
De top markeert de lancering van een nieuw Genetics Centre of Excellence. Opgericht door Action for ME en de MRC Human Genetics Unit van de Universiteit van Edinburgh, is het doel een netwerk van onderzoekers te creëren en genetisch onderzoek van hoge kwaliteit en de financiering ervan te vergroten.
© ME/CFS Research Review, 15 september 2022. Vertaling Zuiderzon, redactie NAHdine, ME-gids.
