In 1905 publiceerde Albert Einstein, een Zwitserse octrooigemachtigde, vier baanbrekende papers, een daarvan was op de speciale relativiteitstheorie. Elf jaar later voegde hij zwaartekracht toe aan de mix in zijn algemene relativiteitshypothese.
Het duurde echter tot 1919 voordat Einsteins algemene relativiteitstheorie correct bleek, en dat was niet gemakkelijk. Britse astronomen reisden de halve wereld rond om een uitgebreide zonsverduistering te bekijken om vast te stellen of, zoals Einstein voorspelde, de ruimtetijd gekromd wordt door massieve hemellichamen. Toen de positie van sterren tijdens de zonsverduistering leek te bewegen (het licht kromde), werd een belangrijk deel van Einsteins theorie bewezen. (Andere delen werden in de loop der jaren nog steeds bewezen).
Nu is het nauwelijks eerlijk om iemand met Einstein te vergelijken, maar onlangs vond een soortgelijk proces plaats bij ME/cvs. In een publicatie van april 2021, “Pathophysiology of skeletal muscle disturbances in Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome (ME/CFS)” [Pathofysiologie van aandoeningen van de skeletspieren bij myalgische encefalomyelitis/chronisch vermoeidheidssyndroom (ME/cvs)], zetten Klaus Wirth en Carmen Scheibenbogen hun denkmuts op en stelden voor dat het onvermogen van de de disfunctionele B2AdR-receptoren om het Na+/K+-ATPase-enzym effectief te stimuleren, resulteerde in teveel natrium in de spieren van mensen met ME/cvs.
De gevolgen daarvan waren potentieel enorm. Het hoge natriumgehalte draaide de rollen om voor de calciumpomp, waardoor calcium in de cel wordt geïmporteerd in plaats van eruit te worden geëxporteerd. Die calciumoverbelasting belemmerde vervolgens de goede werking van de mitochondriën en andere metabole delen van de cel en daarmee – bam! – was een nieuwe hypothese (calciumoverbelasting) geboren die de vermoeidheid, de malaise na inspanning en het onvermogen om te trainen, goed te denken, enz. verklaart.
- Geen neuro-inflammatie nodig? Een epische reeks over ME/cvs-hypothesen loopt ten einde. [in het Engels]
Tot nu toe was het echter allemaal theorie. Dankzij financiering van het universitair ziekenhuis de Charité in Berlijn en onderzoekers van Charité, werkten het Centrum voor Cardiovasculair Onderzoek en het Duitse Hartcentrum in Berlijn samen om de hypothese van Wirth en Scheibenbogen te onderzoeken.
De studie
In de inleiding van de paper hebben de auteurs niet alle bevindingen betreffende de spieren bij ME/cvs doorgenomen, maar ze hebben genoeg gedaan om je opnieuw af te vragen waarom niet meer onderzoekers staan te springen om deze ziekte te bestuderen.
Zoals al vaker opgemerkt in de blogs op Health Rising, in wat tot nu toe een unieke vondst is in de hele geneeskunde, hebben herhaalde inspanningsstudies herhaaldelijk aangetoond dat inspanning de ene dag het vermogen om energie te produceren (bijv. inspanning) de volgende dag schaadt bij ME/cvs. Toegenomen intramusculaire acidose, problemen met herstel van de pH in de spieren, en verminderde uitstroming van protonen (d.w.z. het wegwerken van de zuren) uit de spieren zijn ook gevonden. Niets van dit alles is op dit moment nieuws – sommige van deze bevindingen dateren uit 2010 – maar ze onderstrepen de potentiële impact van de spieren bij ME/cvs.
Het is niet alleen ME/cvs. Iets soortgelijks kan ook aan de hand zijn met de spieren bij langdurige COVID. Een recent artikel uit Nederland stelde dat de “overeenkomsten tussen veranderingen in de skeletspieren bij PASC en het chronisch vermoeidheidssyndroom nader onderzoek verdienen”, en invasieve inspanningstests bij langdurige COVID hebben bij die ziekte vergelijkbare resultaten opgeleverd.
De studie van Petter/Kleim, “Muscle sodium content in patients with Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome” [Natriumgehalte in spieren bij patiënten met Myalgische Encefalomyelitis/Chronisch Vermoeidheidssyndroom], gebruikte een MRI om het natriumgehalte van de kuitspieren van de deelnemers (6 ME/cvs en 6 gezonde controles) voor en na inspanning te beoordelen.
Eerst rustten de deelnemers uit – en ondergingen een baseline MRI-scan – en voerden vervolgens hielheffingen uit tot uitputting (30 seconden) – en hun kuiten werden opnieuw gescand. De handgreepkracht werd ook op verschillende tijdstippen beoordeeld om de mate van spiervermoeidheid te bepalen. Vijf verschillende spiercompartimenten werden getest. Factoren zoals BMI, leeftijd, geslacht en zoutinname verschilden niet tussen de ME/cvs-patiënten en de gezonde controles.
Resultaten
De studie vond significant verhoogde natriumgehaltes in de spieren van ME/cvs-patiënten – zowel voor als na inspanning. Met die ene test werd een deel van de hypothese van Wirth/Scheibenbogen bevestigd. Handgreepkracht was ook verminderd en werd in verband gebracht met vermoeidheid.
Belangrijk is dat de studie ook een positief verband vond tussen spiervermoeidheid (zoals aangetoond in de handknijptest) en het spiernatriumgehalte; d.w.z. hoe hoger het spiernatriumgehalte, hoe groter de spiervermoeidheid. Dat was logisch.
De natrium-protonuitwisselaar subtype1 (NHE1) wisselt de zuren (protonen) die tijdens de inspanning worden geproduceerd, uit voor natriumionen. In een toestand met weinig energie neemt de protonproductie echter sterk toe, waardoor het natriumgehalte in de cel stijgt. De natrium-kaliumpomp, Na+/K+-ATPase, is belast met het verwijderen van het natrium, maar – en hier komt de clou – let op die ATPase – er is veel ATP nodig om de pomp te laten werken, en als ATP schaars is, kan het niet goed functioneren.
De B2 adrenerge receptoren die Scheibenbogen en anderen hebben bestudeerd bij ME/cvs, spelen ook een rol. Ten eerste zouden zij, door de bloedstroom te belemmeren, een veelheid van problemen kunnen veroorzaken, waaronder de ATP-productie, maar ze stimuleren ook, interessant genoeg, NA+/K+-ATPase om natrium te verwijderen.
Als Scheibenbogen en Wirth gelijk hebben, veroorzaken slecht functionerende B2 adrenerge receptoren niet alleen problemen met de bloedvaten, maar ze verstoren ook het transport van natrium uit de cel. Twee andere studies die lage intracellulaire kaliumspiegels vonden, suggereren dat dit bij ME/cvs gebeurt.
Bovendien zouden andere factoren in het spel kunnen zijn: de dunnevezelneuropathie die bij ME/cvs wordt aangetroffen zou de niveaus van een andere natrium-kaliumpompstimulator – CGRP – kunnen verlagen.
Plus, mensen met ME/cvs lijken lage niveaus te hebben van verschillende andere natrium-kaliumpompstimulatoren (cortisol, aldosteron, en T3/triiodothyronine). Ten slotte zou de mitochondriale disfunctie die bij ME/cvs wordt gevonden, de ATPase – een belangrijk kenmerk van de natrium-kaliumpomp – kunnen aantasten. Alles bij elkaar genomen zou een veelheid aan factoren deze kritieke intracellulaire pomp bij ME/cvs kunnen beïnvloeden.
Omdat de auteurs menen dat de hoge natriumgehalten die zij vóór en na de inspanning bij ME/cvs aantroffen, waarschijnlijk veel lager zijn dan die tijdens de inspanning zelf, kunnen de huidige bevindingen het probleem onderschatten. (Het is onmogelijk om het natriumgehalte tijdens de inspanning rechtstreeks te meten).
De auteurs geloven dat de kern van de zaak in de spieren is dat een hoog natriumgehalte ervoor kan zorgen dat de cel calcium importeert in plaats van exporteert. De verminderde bloedstroom verergert de situatie door de ATP-productie in de spieren te verminderen, maar het is de calciumoverbelasting die de mitochondriën echt een klap geeft en daarbij ook de (reeds beschadigde) bloedvaten beschadigt. (Leuk!)
De auteurs stellen:
“Veranderingen in intracellulair en mitochondriaal calcium via NCX geïnduceerd door de stijging van intramusculair natrium worden beschouwd als het belangrijkste pathomechanisme in de energetische en mitochondriale verstoring bij ME/cvs”.
Zij geloven dat deze mix van mitochondriale en endotheliale (bloedvat)schade een vicieuze cirkel veroorzaakt bij ME/cvs.
“Deze hele vicieuze cirkel van een mix van mitochondriale en bloedvatschade … kan postexertionele malaise, inspanningsintolerantie en chronifcatie (chronische ziektetoestand) verklaren.”
De vondst van hoge natriumniveaus in de spieren voor en na de inspanning bewijst niet dat er calciumbelasting optreedt – ze konden geen intracellulaire calciumniveaus meten – maar toont wel aan dat de omstandigheden daarvoor rijp zijn. Ze zijn ook voldoende voor Wirth om verder te gaan (zie hieronder).
Een connectie met Epstein-Barrvirus?
Wirth meldde dat een ander mogelijk mechanisme in het spel is, waarbij de NCKX3 (kaliumafhankelijke natrium-calciumuitwisselaar) betrokken is. NCKX3 is een soort reserve natrium-calciumuitwisselaar die in actie komt wanneer de intracellulaire natriumspiegels hoog zijn. In tegenstelling tot de natrium-calciumuitwisselaar waar de auteurs zich in de paper op richtten, verwijdert de NCKX3 echter nog steeds calcium uit de cel in tijden van hoge natriumspiegels. Het zou dus de spiercellen van ME/cvs-patiënten moeten beschermen tegen calciumoverbelasting.
Mensen met ME/cvs kunnen echter een complicerende factor hebben: het Epstein-Barrvirus. Het blijkt dat genetische sequenties gevonden in NCKX3 een grote gelijkenis vertonen met die gevonden in een EBV-antigeen genaamd EBNA6_0070. (Een antigeen is alles – een deel van een ziekteverwekker, een toxine, enz. dat een immuunrespons in het lichaam uitlokt. In dit geval wordt het antigeen gevonden op een EBV-eiwit).
Dit eiwit wordt geproduceerd tijdens een van de latentiefasen van EBV. Latentie betekent dat het virus zich niet vermenigvuldigt – het betekent niet dat het virus niet actief is. Het virus kan zelfs behoorlijk actief zijn tijdens latentie.
Het echt interessante aan dit EBV-antigeen en ME/cvs is dat Sepulveda et al. vorig jaar nog hoge niveaus van antilichamen vonden in twee EBV-antistoffen – waarvan er één toevallig EBNA6_007 was. Sepulveda stelde voor dat moleculaire nabootsing – een toestand waarin het immuunsysteem ten onrechte een aanval richt tegen menselijke weefsels die soortgelijke genetische sequenties hebben als een vreemde stof of antigeen – zou kunnen voorkomen bij ME/cvs en drong aan op verder onderzoek.
Wirth wees erop dat als deze antilichamen inderdaad de werking van NCXK3 zouden schaden, “een van de laatste beschermingsmechanismen tegen calciumoverbelasting zou worden afgeschaft en zou falen.” Hij waarschuwde dat dit nog steeds speculatief is en schreef dat cellulair onderzoek nu nodig is om vast te stellen of dit antilichaam daadwerkelijk de werking van deze natrium-calciumuitwisselaar beïnvloedt. Hij merkte echter op dat dit slechts één van de mogelijke scenario’s is die calciumoverbelasting in de spiercellen van ME/cvs-patiënten zouden kunnen veroorzaken.
Vragen
Aangezien dit over natrium gaat, en veel mensen met ME/cvs een hoge zoutinname hebben, leek het me zinvol om na te gaan of een hoge zoutinname een effect zou kunnen hebben op de hoge intracellulaire natriumniveaus die hij in deze studie zag?
Het bleek van niet. Dit komt deels omdat de orthostatische stress (bv. moeilijk rechtop zitten of staan) de calciumbelastingproblemen bij ME/cvs kan verergeren. Dit komt omdat chronische stress de doorbloeding van de hersenen en spieren vermindert en de ß2AdR en alfa2-adrenerge receptoren kan desensibiliseren. Aangezien de “ß2AdR-receptoren de krachtigste activatoren van het Na-K-ATPase in de skeletspieren zijn”, kan elke desensibilisatie van deze receptoren de situatie verergeren. Alles wat helpt bij orthostatische intolerantie, zoals meer zout- en vochtinname, kan dus nuttig zijn.
Bovendien zorgt desensitisatie van de alfa2-adrenerge receptoren – die de noradrenerge afgifte remmen – ervoor dat de noradrenerge neuronen steeds meer norepinefrine kunnen afgeven, wat resulteert in hypervigilantie (een “waakzame” toestand), vernauwing van de bloedvaten en verminderde bloedtoevoer naar de spieren.
Met andere woorden, het verminderen van de natriumopname kan de situatie verergeren. Plus, Wirth legde uit dat:
“Natriumopname in de hypovolemische situatie van ME/cvs veroorzaakt waterretentie en volume-expansie van het bloed, maar leidt niet tot een stijging van het natrium in plasma.” In feite “kun je het intracellulaire natrium in de skeletspier niet verlagen door de natriuminname te verlagen, omdat een hoog intramusculair natrium vooral het gevolg is van onvoldoende Na-K-ATPase.”
De manier om het hoge intramusculaire natrium bij ME/cvs te verminderen, is een geneesmiddel te vinden dat Na-K-ATPase stimuleert om natrium uit de cel te halen.
Gezien de belangrijke rol die de B2AdR-receptoren spelen in hun hypothese, vroeg ik of problemen met de receptoren opduiken in langdurige COVID.
“Autoantilichamen tegen B2AdR zijn ook gevonden bij langdurige Covid (Szewczykowski et al, Wallukat et al.). Autoantilichamen en desensibilisatie door chronische stress zijn de belangrijkste veronderstelde verstoringen in onze hypothese. Bij langdurige COVID treedt orthostatische intolerantie al vroeg op. Orthostatische stress is de grootste stressor in onze hypothese.”
Ten slotte vroeg ik naar de volgende stappen.
“U vertelde me dat de hypothese en de studieresultaten ons dichter bij een goede “therapeutische strategie” voor ME/cvs brengen. Zijn er medicijnen of behandelingen die zouden kunnen helpen? Wat zijn uw volgende stappen?”
“ME/cvs is een van de meest gecompliceerde ziekten. Hoewel de pathofysiologie volgens onze verenigende hypothese kan worden begrepen, blijft zij complex. Dergelijke complexe ziektehypothesen worden meestal niet bewezen of weerlegd door een enkele biomarker, patiënt of andere experimentele bevindingen. Het definitieve bewijs van een ziektehypothese komt van de werkzaamheid van een medicijnprincipe dat is afgeleid van de ziektehypothese.”
“Met het aantonen van de werkzaamheid van een medicijnprincipe zou de hypothese bewezen zijn en zou een geneesmiddelenbehandeling beschikbaar zijn, ervan uitgaande dat deze voldoende getolereerd zou worden. We zijn nu op dat punt en hebben farmacologische mechanismen afgeleid die nodig zijn om de kern van de pathofysiologische mechanismen, de vicieuze cirkels, die het ziekteproces draaiende houden, aan te pakken. De belangrijkste verstoringen zijn de ionische verstoringen in de skeletspier en de verstoorde doorbloeding van de skeletspier en de hersenen. Om dit geneesmiddelenproject te realiseren, is onlangs een bedrijf opgericht dat op zoek is naar startkapitaal om het project te financieren.”
De kernpunten
- Wirth en Scheibenbogen hebben een reeks hypotheses opgesteld over ME/cvs. Als een Russisch genest ei (matroesjka pop, red.) heeft elke paper voortgebouwd op het vorige. Hun vermogen om ingewikkelde hypotheses te blijven produceren die op elkaar voortbouwen en met elkaar overeenkomen, is uniek in ME/cvs.
- Hun laatste hypothesedocument betrok de B2aDR-receptoren bij de mitochondriale disfunctie bij ME/cvs. Zij stelden voor dat defecte B2aDR-receptoren bij ME/cvs ervoor zorgen dat de natrium-kaliumpomp er niet in slaagt natrium uit de cel te verwijderen – met hoge intracellulaire natriumgehaltes als gevolg.
- Dit veroorzaakt op zijn beurt een stijging van het calciumgehalte en verstoort de mitochondriale productie. Het is deze calciumoverbelasting die volgens hen voornamelijk verantwoordelijk is voor het lage energieniveau bij ME/cvs.
- In deze kleine Duitse studie (12 personen) werd de hypothese over natriumbelasting getest. Tijdens rust en na inspanning (hielheffen tot uitputting) werd met een MRI het natriumgehalte in de spieren gemeten. Een aparte handknijptest beoordeelde de spiervermoeidheid.
- De resultaten bevestigden hun hypothese: het natriumgehalte in de spieren was zowel in rust als na inspanning sterk verhoogd. Bovendien bleek uit de handgreeptest dat spiervermoeidheid ook verband hield met het spiernatriumgehalte.
- Zij denken dat dit om een aantal redenen gebeurt. Ten eerste slagen slecht werkende B2aDR-receptoren er niet in de natrium-kaliumpomp te stimuleren om natrium uit de cel te verwijderen. Tegelijkertijd verminderen zij, door de bloedstroom te vernauwen, de ATP-productie en de natrium-kaliumpomp (Na+K+ATPase) heeft veel ATP nodig.
- Andere factoren bij ME/cvs (lage niveaus van CGRP, cortisol, aldosteron en T3/triiodothyronine) die de natrium-kaliumpomp stimuleren, kunnen ook een rol spelen.
- Merk op dat er een back-up natriumpomp is die kan functioneren bij hoge calciumniveaus en die zou moeten inspringen om deze situatie te voorkomen. Dat gebeurt misschien niet bij ME/cvs, vanwege een andere factor – het Epstein-Barrvirus (EBV). EBV deelt niet alleen een gemeenschappelijke genetische sequentie met deze pomp, maar een recente studie vond verhoogde niveaus van een EBV-antilichaam dat er mogelijk voor zorgt dat het lichaam deze reservepomp aanvalt – waardoor de cellen van mensen met ME/cvs mogelijk hulpeloos blijven tegen de instroom van natrium en calcium.
- De kern van de zaak is echter dat hoge intracellulaire natriumniveaus ertoe kunnen leiden dat de cel calcium importeert in plaats van exporteert:
- Veranderingen in intracellulair en mitochondriaal calcium via NCX geïnduceerd door de stijging van intramusculair natrium worden beschouwd als het belangrijkste pathomechanisme in de energetische en mitochondriale verstoring bij ME/cvs”.
- Zij menen dat de situatie bij ME/cvs – verminderde bloedstroom (B2ADr-problemen) en calciumoverbelasting – een vicieuze cirkel veroorzaakt waar moeilijk uit te komen is:
- “Deze hele vicieuze cirkel van een mix van mitochondriale en bloedvatschade … kan malaise na inspanning, inspanningsintolerantie en chronificatie (chronische ziektetoestand) verklaren.”
- Merk op dat de manier om dit probleem op te lossen is om naar de bron te gaan – en de natrium-kaliumpomp weer aan de praat te krijgen.
- Op de vraag of de hoge natriuminname via de voeding, die vaak voorkomt bij ME/cvs, dit probleem zou kunnen verergeren, was het antwoord een nadrukkelijke “nee”. In feite, als de hoge natriuminname hielp bij orthostatische intolerantie (problemen met rechtop zitten of staan), dan helpt het waarschijnlijk de situatie.
- Wirth schreef mij dat de hypothese en de studieresultaten ons dichter bij een goede “therapeutische strategie” voor ME/cvs brengen. Toen ik hem daarnaar vroeg, meldde hij dat hij gelooft dat er geneesmiddelen beschikbaar zijn die tot de kern zouden kunnen doordringen en dat hij een bedrijf heeft opgericht om dat mogelijk te maken. Dat bedrijf is nu op zoek naar startkapitaal.
© Health Rising, 22 februari 2023. Vertaling admin, redactie NAHdine, ME-gids.
