Inleiding
In deze onderzoekssamenvatting kijken we naar de rol van gereactiveerde humane herpesvirussen (HHV) bij ME/cvs en langdurige/long Covid. De reden hiervoor is dat een aantal recente studies impliceren dat HHV’s betrokken zouden kunnen zijn bij pathologie die symptomen veroorzaakt en in stand houdt. En omdat dit zou kunnen leiden tot effectieve behandelingen en diagnostische tests.
HHV’s kunnen het immuunsysteem van hun gastheer misleiden. Daardoor worden ze niet volledig uitgeroeid en kan het virus slapend (latent) blijven om later opnieuw te worden geactiveerd. Latentie helpt het virus te overleven en zich na een trigger te verspreiden. Eenmaal gereactiveerd kunnen zij tijdelijke symptomen of aanhoudende ziekte veroorzaken. Latente virussen worden op verschillende manieren getriggerd, onder meer door andere infecties, een verzwakt immuunsysteem, stress, trauma en hormonale veranderingen.
Het begin van ME/cvs volgt vaak op een virusinfectie en het meest voorkomende is het Epstein Barrvirus (HHV4). Gereactiveerde HHV’s zijn in verband gebracht met ME/cvs en een aantal andere ziekten, waaronder Alzheimer en Multiple Sclerose. We weten dat Covid-19 (een Coronavirus) de trigger is voor langdurige/long Covid, maar dit virus zou er ook voor kunnen zorgen dat slapende HHV’s actief worden en bijdragen tot symptomen en chronische slechte gezondheid.
Achtergrond
Het meest voorkomende HHV is het Epstein-Barr Virus (EBV of HHV4). Het komt overal ter wereld voor en heeft bijna de hele bevolking besmet. De meeste mensen ervaren een milde infectie tijdens de kindertijd, maar infectie in de tienerjaren kan zich ontwikkelen tot klierkoorts, of mononucleose, en staat ook bekend als ‘de zoenziekte’.
Een andere bekende en relatief veel voorkomende infectie is waterpokken (HHV3), veroorzaakt door het Varicellazostervirus. Dit is vaak een acute infectie die bijna altijd in de kindertijd wordt opgelopen, waarbij reactivering op latere leeftijd gordelroos kan veroorzaken.
Cytomegalovirus (CMV) (HHV5) veroorzaakt een wijdverspreide infectie, die meestal ongevaarlijk is, tenzij ze wordt opgelopen tijdens de zwangerschap, waar ze schadelijk kan zijn voor de baby, of door mensen met een verzwakt immuunsysteem, waar ze fataal kan zijn. In de VS is bijna 1 op de 3 kinderen op 5-jarige leeftijd besmet met CMV.
Vorig onderzoek
Tot nu toe heeft onderzoek op dit gebied onduidelijke resultaten opgeleverd, bijvoorbeeld:
- Burbelo et al., 2012 vonden geen serologisch bewijs voor de betrokkenheid van HHV6 bij de pathogenese van ME/cvs.
- Ook Cameron et al., 2010 konden de hypothese van een lopende of gereactiveerde EBV-, HHV6- of CMV-infectie in de pathogenese van ME/cvs niet ondersteunen.
- Onderzoeken naar een biomarker (handtekening) van HHV voor ME/cvs zijn ook teleurstellend gebleken en er is veel meer werk nodig om een verband aan te tonen: Cox et al., 2022; Sepúlveda et al., 2022.
- Andere studies hebben gekeken naar de behandeling van de reactivering van HHV6 en HHV7 met behulp van valaciclovir, valganciclovir en artesunaat met weinig succes: Maltsev, 2022.
Ondanks deze teleurstellende studies werden veelbelovende resultaten gevonden door bijvoorbeeld:
- Loebel et al., 2014 toonden aan dat het waarschijnlijk is dat er bij ME/cvs een verminderd vermogen is om de vroege stadia van EBV-reactivering onder controle te houden, vanwege het ontbreken van EBV-specifieke B- en T-celgeheugenrespons.
- Chapenko et al., 2012 ontdekten in een redelijk grote studie een hoge actieve virale lading van HHV6, HHV7 en Parvovirus-B19 bij mensen met ME/cvs in vergelijking met controles. Zij vonden ook een verband tussen actieve virale infectie en symptomen. Evenzo werd in Fevang et al., 2021 aangetoond dat EBV een blijvende immunologische afdruk heeft met T-cel activering.
- Er is ook aangetoond dat fluctuerende virale DNA-ladingen van HHV’s correleren met symptomen door Lee et al., 2021 en met de ernst van ME/cvs zoals getoond door Gravelsina et al., 2022.
- Subgroepen van ME/cvs-patiënten met verschillende infectieuze triggers bleken te worden onderscheiden door herpesvirusserologie (bloed): Domingues et al., 2021.
- Andere studies hebben bij een subgroep van patiënten met ME/cvs een klinisch voordeel gesuggereerd bij de behandeling van gereactiveerde HHV’s met valganciclovir: Montoya et al., 2013. En een studie bij mensen met een disfunctie van het centrale zenuwstelsel en langdurige vermoeidheid, met HHV6- en EBV-infectie, stelde een oplossing van de symptomen vast met valganciclovir: Kogelnik et al., 2006.
Laatste onderzoek
1. Apostolou E et al.:
Frontier in Immunology 13: 949787 | 20 oktober 2022
Achtergrond:
De onderzoekers van de Linköping Universiteit in Zweden voerden een nieuw onderzoek uit naar de reactivering van virussen na een milde of asymptomatische Covid-19-infectie bij ME/cvs. Ze analyseerden een reeks virussen in het bloed en speeksel van 95 niet-gevaccineerde ME/cvs-patiënten en 110 gezonde controles (door de auteurs gezonde donoren genoemd).
Resultaten:
Uit de resultaten bleek dat na een Covid-19-infectie in beide groepen een significante latente virusreactivering optrad, waarbij herpesvirussen (EBV, HHV6) en endogene retrovirussen (HERV-K) in het speeksel werden gedetecteerd.
Bij de ME/cvs-patiënten was deze respons echter aanzienlijk sterker, met name EBV-gecodeerd nucleair antigeen-1 (EBNA1) IgG. De resultaten tonen aan dat zelfs een milde of asymptomatische Covid-19-infectie een potentiële trigger kan zijn voor deze latente virussen, wat betekent dat ME/cvs-patiënten vatbaarder kunnen zijn en sterker reageren op een Covid-19-infectie. Dit levert verder bewijs voor een veranderde immuunrespons bij ME/cvs.
Inzicht:
De resultaten van deze studie zijn interessant en de studie heeft kracht in haar redelijke schaal. De bevindingen zouden kunnen verklaren waarom, bij besmetting met andere virussen, ME/cvs-patiënten meer en langer ziek worden dan gezonde controles, doordat slapende virussen worden geactiveerd.
Het is interessant dat de resultaten alleen significant waren in het speeksel en niet in het bloed, wat gevolgen zou kunnen hebben voor toekomstige studies en tot meer significante resultaten zou kunnen leiden. De auteurs suggereerden dat dit het gevolg zou kunnen zijn van het feit dat herpesvirussen veel voorkomen in de mondholte, waardoor zij gemakkelijk kunnen worden opgespoord in speeksel. Er moet ook op worden gewezen dat eerdere studies hebben aangetoond dat bij het onderzoek naar antilichamen tegen Covid-19 het speeksel moet worden gebruikt.
2. Kasimir F et al.
Weefselspecifieke signatuur van HHV-6-infectie bij ME/cvs
Frontiers in Molecular Biosciences 9:1044964 | 14 december 2022
Achtergrond:
Onderzoekers uit Duitsland en de Verenigde Staten keken naar de weefselspecifieke signatuur van menselijke herpesvirusinfectie bij ME/cvs, met de nadruk op HHV-6 en EBV. Deze studie analyseerde post-mortemweefsel van 3 ME/cvs-patiënten en 26 gezonde controles.
Resultaten:
De resultaten lieten een hoge virale lading zien in de hersenen en het neuronaal weefsel, inclusief het ruggenmerg in de ME/cvs-monsters, die afwezig was in de controlegroep. Specifiek vonden zij een hoge overvloed aan microRNA (moleculen die helpen bij het maken van eiwitten) van de HHV’s.
Het team veronderstelde dat deze grote hoeveelheid HHV microRNA’s zou kunnen leiden tot een afname van de mitochondriale functie, waardoor het mitochondriale metabolisme en de aangeboren immuunrespons (de immuunafweer waarmee je geboren bent) zouden veranderen. De auteurs suggereerden dat het virus dat in de hersenen en het neuronale weefsel wordt aangetroffen, de zenuwfunctie en de immuunrespons zou kunnen aantasten en de kenmerkende symptomen van ME/cvs zou kunnen veroorzaken.
De resultaten suggereren weefselspecifieke locaties voor de actieve virussen, wat zou kunnen verklaren waarom een aantal eerdere onderzoeken naar HHV en EBV teleurstellende resultaten hebben opgeleverd vanwege de meestal ontoegankelijke monsterlocaties.
Inzicht:
De resultaten van deze studie zijn fascinerend. Studies van deze aard zijn ongelooflijk zeldzaam en uitbreiding van de omvang van het ME/cvs-cohort om de resultaten te verifiëren, zal zeer moeilijk zijn, wat de belangrijkste beperking van dit onderzoek is.
Wij danken echter oprecht degenen die het post-mortemweefsel hebben gedoneerd, de leden van het onderzoeksteam en de Cambridge Brain Bank (waarmee de ME Association al vele jaren een relatie heeft) voor het verzamelen en leveren van weefselmonsters.
Wij erkennen het belang van de ontwikkeling van een post-mortem-ME/cvs-weefselbank. Een geschikte locatie zou nodig zijn om weefsel te verzamelen en op te slaan, hetgeen momenteel wordt onderzocht door de liefdadigheidsinstelling en leden van het ME/CFS Biobank-team. We hebben onlangs een verklaring uitgegeven over dit potentiële project na de tragische dood van Kara Jane Spencer en haar voortdurende oproep.
3. Peluso et al.
Impact van reeds bestaande chronische virale infectie en reactivatie op de ontwikkeling van long COVID
Journal of Clinical Investigation: e163669 | 22 juli 2022 [E-pub. ahead of print]
Achtergrond:
Onderzoekers uit San Francisco onderzochten de aanwezigheid en reactivering van chronische virale infecties bij long Covid-patiënten. Zij onderzochten EBV en CMV (die HHV’s zijn) en HIV (Human Immunodeficiency Virus). De studie analyseerde het bloed van 280 volwassenen die een Covid-19-infectie hadden gehad en keek naar de statistische associaties tussen virale aanwezigheid en long Covid-symptomen.
Resultaten:
Uit het onderzoek bleek dat long Covid-symptomen geassocieerd waren met bewijs van recente EBV-reactivering en reeds bestaande HIV-infectie (de statistische analyse werd echter aangepast voor factoren van de deelnemer, timing van het monster, comorbide aandoeningen en voorafgaande ziekenhuisopname). Onderliggende CMV-infectie was geassocieerd met een verminderd risico van long Covid.
Samengevat suggereren de resultaten verschillende effecten van chronische virale co-infecties op de kans op het ontwikkelen van long Covid en voorspellen ze verschillende syndromale patronen.
Inzicht:
De resultaten in deze studie zijn niet overtuigend. Ze suggereren alleen dat een recente EBV-reactivering zou kunnen leiden tot een verhoogd risico op het ontwikkelen van long Covid, aangezien long Covid bleek te zijn ontwikkeld bij degenen zonder EBV-reactivering of CMV-ziekte. Het lijkt er dus op dat virale reactivatie niet essentieel is voor de ontwikkeling van long Covid.
Zonder al te diep op de statistische analyse in te gaan, plaatsen wij vraagtekens bij de mate waarin de auteurs hun gegevens hebben aangepast om een positief statistisch resultaat te verkrijgen, en concluderen wij dat dit de zwakste van de drie recente studies op dit gebied is.
Conclusie
Uit de 3 hierboven besproken studies kunnen wij concluderen dat:
- Fluctuerende symptomen bij ME/cvs het gevolg zouden kunnen zijn van herhaalde HHV-reactivering en abnormale immuunreacties na een uitlokkende gebeurtenis zoals infectie met een ander virus.
- Speeksel goed te gebruiken is bij het bestuderen van HHV’s omdat het de sleutel is tot overdracht, waarbij de speekselklier een bijzonder geschikte plaats is voor HHV-replicatie. De resultaten suggereren echter ook dat het actieve virus zich op ontoegankelijke plaatsen kan verbergen, waarvoor post-mortemtoegang nodig is.
- De resultaten kunnen variëren afhankelijk van de bestudeerde HHV.
Bestaand onderzoek heeft enige variatie in de resultaten laten zien, vooral omdat verschillende HHV’s werden onderzocht met verschillende monsters (bloed, speeksel of post-mortemweefsel). Maar we hopen dat ze worden gebruikt als basis voor meer onderzoek, aangezien grotere cohorten en meer overtuigende resultaten zouden kunnen leiden tot de ontwikkeling van nieuwe en effectieve behandelingen die de antivirale immuunresponsen zouden kunnen stimuleren en tot immunologische tests die de doeltreffendheid van de diagnose van ME/cvs (en long Covid) zouden kunnen verbeteren.
Nieuw onderzoek
Aan de Brunel Universiteit in Londen wordt momenteel onderzoek gedaan naar de rol van gereactiveerde HHV-6B-infectie bij ME/cvs en long Covid. Het wordt geleid door 2 leden van het UK ME/CFS Biobank-team: professor Jackie Cliff van Brunel en dr. Eliana Lacerda van de London School of Hygiene and Tropical Medicine:
“We veronderstellen dat de kenmerkende aanhoudende remitting en relapsing aard van het ME/cvs-syndroom bij veel mensen het resultaat is van herhaalde HHV-6B-reactivering, als gevolg van abnormale immuunreacties bij vatbare mensen na een eerste uitlokkende gebeurtenis zoals infectie met een ander virus.”
Het zal zich richten op deelnemers die de ernst van hun symptomen registreren om te bepalen of veranderingen in de HHV-6B-concentratie in speeksel optreden voor of na veranderingen in ME/cvs-symptomen. Dit zal de wetenschappers in staat stellen te bepalen of HHV-6B de symptoomveranderingen veroorzaakt of dat deze optreden nadat de ziekte verergert.
De studie zal ook de werking van immuuncellen onderzoeken, specifiek in cytotoxische T-cellen, inclusief reacties op stimulatie, en de impact van HHV-6B op andere immuuncellen. Een pilootstudie van dit team heeft al aangetoond dat de concentratie van DNA van HHV-6B hoger was in speeksel van mensen met ME/cvs, en dat de concentratie correleerde met de ernst van de symptomen (Lee et al., 2021).
© ME Research UK, 20 januari 2023. Vertaling admin, redactie NAHdine, ME-gids.
