“Veel van wat er bij ME/CVS gebeurt, gebeurt waarschijnlijk niet in het bloed.” Amy Proal
Als we naar het beloofde land gaan, zal het waarschijnlijk komen door betere technologie – en dat is een goede zaak – want de technologische vooruitgang explodeert schijnbaar overal. Amy Proal – de dynamische medeoprichter van PolyBio en het brein achter het Long COVID Research Consortium – interviewde onlangs een UCSF-onderzoeker, Tim Henrich, die de grenzen van de wetenschap bij Long COVID en andere ziekten verder verlegt. (Bedankt, Gail, voor de link naar het interview 🙂)
Het Long COVID Research Consortium gaat minstens 15 miljoen dollar gooien in een van de grote vragen op het gebied van long COVID en ME/cvs: zou een hardnekkig maar moeilijk te vinden virus ten minste een deel van long COVID en ME/cvs kunnen veroorzaken? Proal, die ME/cvs heeft, heeft gezegd dat virale persistentie “de trend is waarvoor we het meeste bewijs zien”.
Proal heeft een persoonlijke reden om dat te denken. Zij – maar niet haar tweelingbroer – leed tussen haar derde en vijfde jaar aan een reeks ernstige infecties. Zo’n twintig jaar later stak haar ME/cvs de kop op toen ze in 2004 pre-med student was, maar het kwam pas echt tot bloei toen ze klierkoorts (de ziekte van Pfeiffer) kreeg. Hoe meer virussen je oploopt, of zoals het coronavirus ons heeft laten zien, hoe vaker je wordt blootgesteld aan hetzelfde virus – hoe meer invloed je immuunsysteem kan hebben.
In een interview, “Reactivated Viruses Causing Chronic Fatigue and Long COVID” [Gereactiveerde virussen die chronische vermoeidheid en langdurige COVID veroorzaken], met de Mitchell Medical Group, zei ze dat ze zich herinnerde dat ze in een pre-medische klas zat toen het schrift op het bord op wartaal begon te lijken.
Ze merkte op dat onderzoekers niet goed zijn in het vinden van virussen die diep in de weefsels van een patiënt zijn begraven en zich hebben aangepast om zich voor het immuunsysteem te verbergen. Omdat het genetisch materiaal van de virussen na verloop van tijd steeds minder in het bloed te zien is, zegt Proal dat we in de weefsels moeten kijken of ze aanwezig zijn.
Deze virussen hoeven zich niet te vermenigvuldigen om problemen te veroorzaken. Ze kunnen de genexpressie van de cel veranderen. Door middelen van hen te stelen, kunnen ze de mitochondriale functie remmen. Ze kunnen eiwitten tot expressie brengen die het vermogen van een immuuncel om andere virussen af te weren, verstoren. (Het afgelopen decennium heeft een team van de Ohio State University aangetoond dat een door EBV geproduceerd eiwit, EBV-dUTPase genaamd, precies dat doet bij ME/cvs).
Michael VanElzakker, Proals partner bij PolyBio, veronderstelde dat bij ME/cvs kleine virale infecties rond de nervus vagus het vermogen om immuunsignalen naar de hersenen door te sturen, zouden kunnen beïnvloeden, maar zonder autopsie is het vinden van bewijs van die virussen uiterst moeilijk. Biopsies zijn beperkt tot bepaalde weefsels en zelfs dan kunnen ze misleidend zijn omdat alleen kleine gebieden kunnen worden beoordeeld. Hoe effectief kunnen een paar biopsies van een 20 meter lange darm werkelijk zijn?
Op zoek naar diep verborgen ziekteverwekkers
Dat is allemaal aan het veranderen. Proal interviewde onlangs Dr. Tim Henrich aan de Universiteit van Californië in San Francisco – een van de beste medische onderzoeksuniversiteiten van het land. Heinrich gaat de PET-scanner de EXPLORER, ontwikkeld door onderzoekers aan UC Davis, gebruiken om diep in het weefsel verborgen virussen op te sporen.
De EXPLORER is een beest. Henrich legde uit dat de EXPLORER in wezen veel PET-scanners plus een CT-scanner in één is. Dit monster van een PET-scanner kan 3D-beelden maken van diepe weefsels in het lichaam. Hoe groot is de technologische sprong die de EXPLORER maakt? Hij is 40x gevoeliger dan commerciële scanners.
Henrich plaatst een radioactieve label op een monoklonaal antilichaam waarvan hij weet dat het zich aan een virus zal binden en gebruikt vervolgens de scanner om te zien waar het virus rondhangt.
HIV-onderzoekers hebben dezelfde vraag over HIV gehad als EBV-onderzoekers over EBV en andere virussen. Waar is het virus? Is het nog actief? Produceert het eiwitten? Zelfs als het virus volledig onderdrukt is, is het nog steeds aanwezig in de diepe weefsels van het lichaam en komt het in feite terug binnen enkele weken nadat de HIV-medicijnen – zelfs nadat ze tientallen jaren zijn gebruikt – zijn gestopt.
De doeltreffendheid van deze EXPLORER-techniek werd vorig jaar voor het eerst aangetoond bij HIV-patiënten. De aanpak was gevoelig genoeg om plaatsen te belichten waar HIV-eiwit werd geproduceerd, zelfs bij mensen die antiretrovirale geneesmiddelen gebruikten.
Nu hebben Henrich en zijn collega’s zich gericht op het SARS-CoV-2-virus en staan zij op het punt de PET-scanner de EXPLORER te gaan gebruiken om na te gaan of het virus persisteert bij long COVID-patiënten. Binnenkort injecteert hij monoklonale antilichamen tegen SARS-CoV-2-eiwitten bij mensen met en zonder long COVID-symptomen, en gebruikt dan een scanner om te zien waar ze oplichten.
Als de long COVID-patiënten oplichten als een kerstboom in vergelijking met de mensen zonder symptomen, zal dat erop wijzen dat een verhoogde virale persistentie bijdraagt tot hun symptomen. Omdat hij door het hele lichaam kijkt, kan hij misschien ook delen van het lichaam blootleggen waar persistentie van de ziekteverwekker het meest problematisch is. Omdat de scanner ook schadegebieden kan blootleggen, kan hij bepalen of het virus gepaard gaat met weefselschade.
Henrich kan de EXPLORER-scanner gebruiken om alles te vinden wat radiologisch gemerkt kan worden. In een studie waarvan hij de resultaten nu analyseert, heeft Henrich bijvoorbeeld een molecuul gemerkt dat zich vasthecht aan geactiveerde T-cellen – om te zien waar de geactiveerde T-cellen die zo’n belangrijke rol spelen in de immuunrespons, zich bevinden. Als hij hogere niveaus van geactiveerde T-cellen in de darmen, de hersenen of elders vindt, zal hij weten waar de immuunactiviteit en/of ontsteking is toegenomen bij langdurige COVID.
Of de T-cel nu bezig is met het bestrijden van het virus of geactiveerd is door auto-immuunprocessen, Henrich kan het oppikken – niet alleen in de darm of elders – maar in het hele lichaam. Aangezien Henrich voor beide studies dezelfde groep patiënten zal gebruiken, zal hij kunnen zien of de T-celactiviteit samengaat met virale persistentie. Als ze dat niet doen, ontstaat er een andere mogelijkheid – overijverige T-cellen schieten losse flodders en missen het doel. (Een voordruk van die studie is net gepubliceerd – een blog erover komt eraan.)
Dan is er de darmstudie bij langdurige COVID. Als Henrich bewijs vindt van virale persistentie in de darmen, zal hij een biopsie doen om zijn bevindingen te bevestigen. Zodra hij dat weefsel heeft, kan hij bepalen of de genetische reacties op het virus de werking van de cellen hebben veranderd. Hetzelfde wordt gedaan met de lymfeklieren.
Er bestaan blijkbaar niet veel EXPLORER-machines, maar deze technologie zou op dezelfde manier kunnen worden gebruikt om te bepalen waar het Epstein-Barrvirus, of waar enterovirussen, of de Lyme-bacterie uithangen. Henrich en zijn collega’s waren namelijk een van de eersten die aantoonden dat reactivering van het Epstein-Barrvirus plaatsvindt bij langdurige COVID. Van de drie virussen die zij onderzochten (EBV, cytomegalovirus, HIV) werd EBV het meest in verband gebracht met vermoeidheid bij langdurige COVID. De herpesvirussen, zei hij, waren van “groot belang”.
EBV en zijn herpesvirusneven waren de volgende “laaghangende vruchten” die hij wilde bekijken. Er moeten specifieke antilichamen tegen EBV worden ontwikkeld – blijkbaar geen gemakkelijk proces, maar als en wanneer dat lukt, zouden Heinrich en zijn team de kans grijpen om ze te gebruiken bij langdurige COVID, ME/cvs en andere ziekten.
Een samenwerkingsverband voor langdurige COVID – het LIINC-project van de UCSF
Henrich, dr. Stephen Deeks en dr. Michael Peluso van het UCSF-team hebben COVID-patiënten gevolgd in het LIINC-project (Long-term Impact of Infection with Novel Coronavirus, langetermijnimpact van infectie met nieuw coronavirus). Ze begonnen vroeg in de pandemie met het verzamelen van monsters. Tegen mei wisten ze van COVID-patiënten die geen virussen meer uitscheidden maar nog wel ziek waren – waardoor het duidelijk werd dat langdurige COVID bestond. Ze vroegen de ene subsidie na de andere aan en bereikten pas iets toen ze een aanvullende subsidie konden koppelen aan een van Heinrichs lopende NIH-subsidies.
Vanaf het begin waren zij vastbesloten hun gegevens, monsters, expertise en middelen met iedereen te delen en zo breed mogelijk samen te werken. Heinrich noemde dit “niet normaal” en zei dat de omvang van de pandemie een omslag noodzakelijk maakte. In plaats van hun bevindingen te beschermen, verspreidden ze die zo breed mogelijk.
In de loop der tijd heeft LIINC duizenden monsters gedeeld met andere onderzoekers. Sinds het begin van de pandemie heeft LIINC meegewerkt aan meer dan 20 langlopende publicaties. (Vergelijk hun snelle reactie met het RECOVER-project van de NIH, dat een jaar lang niet begon met het verzamelen van monsters – waardoor ze niet wisten wat de virulente Delta-variant deed met niet-gevaccineerde mensen). Zij staan ook op het punt hun eigen klinische studies te beginnen en maken deel uit van het RECOVER-project van de NIH.
De LIINC-groep heeft ook net een studie afgerond waarbij honderdduizenden eiwitsequenties werden gescreend om te zoeken naar bewijzen dat moleculaire nabootsing auto-immuniteit veroorzaakt bij long COVID. Ze zijn ook wat verder gegaan om dieper in te gaan op ontsteking, uitgeputte immuuncellen en nieuwe benaderingen om die ontsteking te onderbreken en zo de symptomen te verbeteren.
Proal zei dat er waarschijnlijk niet één type langdurige COVID is, en Henrich beaamde dat er waarschijnlijk veel vormen bestaan (virale persistentie, auto-immuun, stolling, enz.). Zij merkte op dat er combinaties van geneesmiddelen werden gebruikt om het HIV-virus te bestrijden – ze vroeg of Henrich dacht dat dit de toekomst van langdurige COVID was. Heinrich dacht 100% ja. Combinatietherapieën werken het best bij veel chronische ziekten. Als je bijvoorbeeld ontstekingen kunt verstoren en tegelijkertijd een afwijkende stollingscascade kunt stoppen, zul je waarschijnlijk meer effect hebben.
Dit gezegd zijnde, is het testen van combinatietherapieën moeilijk te doen met de huidige structuur van de FDA, en het kan moeilijk zijn om verschillende bedrijven te laten samenwerken. Het is echter wel gebeurd met HIV.
Over die antivirale middelen. In het interview voor Mitchell zei Proal dat ze dacht dat het beste wat we nu kunnen doen – voor veel chronische aandoeningen – was om betere antivirale middelen te ontwikkelen. Medicijnen als Valtrex en Valcyte zijn niet gericht op het Epstein-Barrvirus. Als het aan haar lag – en zij leidde de National Institutes of Health – was het eerste wat zij zou doen, een programma maken dat het onderzoek naar nieuwe antivirale middelen versnelt. Ze zei: “er is een enorm potentieel voor de ontwikkeling van nieuwe en betere antivirale middelen, en als we dat zouden doen, denk ik dat we in deze gevallen echt een slag kunnen slaan.”
Technologische vooruitgang brengt hoop
De grootste hoop voor mensen met complexe ziekten als ME/cvs en langdurige COVID ligt in de technologische vooruitgang die overal om ons heen lijkt te gebeuren. Niet alleen is de EXPLORER-scanner 40x krachtiger dan commerciële PET-scans, maar merk op dat langdurige COVID de eerste ziekte na HIV was waar Henrich en collega’s het op loslieten – en elke vooruitgang in langdurige COVID heeft het potentieel om het ME/cvs-veld vooruit te helpen. In feite, gezien de soorten patiënten die Heinrich bestudeert, kunnen we zeggen dat hij waarschijnlijk op dit moment ME/cvs bestudeert.
Hetzelfde geldt voor Dr. David Walt, die bij long COVID een nieuwe technologie gebruikt waarmee hij “letterlijk het aantal aanwezige moleculen kan tellen” en die 1000 tot 10.000 x nauwkeuriger is dan standaard ELISA-technieken.
- “An Explosion in Therapeutics”: the RECOVER Long COVID Biomarker Talk and Its Implications for Chronic Fatigue Syndrome and Fibromyalgia [in het Engels]
We hebben onze eigen makers op het gebied van ME/cvs. Jarred Younger pioniert met twee nieuwe technologieën: een goedkopere, gemakkelijkere en mogelijk nauwkeurigere hersenscan met behulp van “heat mapping”, en een nieuwe technologie om immuuncellen te volgen, waarmee hij kan zien of ze in de hersenen terechtkomen.
- The Younger Interview: Neuroinflammation, a Brain Invasion?, Psilocybin Trial,and More…[in het Engels]
De eerste grote studie in decennia naar enterovirussen bij ME/CVS begint
Dan is er het nieuwste project PolyBio. Gefinancierd door Tempi Stiftung via de Johadamis ME/CFS Research Grant, zullen Akiko Iwasaki – de keynotespeaker op de laatste IACFS/ME-conferentie – en Michael VanElzakker “geavanceerde technologieën” gebruiken om pathogene eiwitten in het bloed en cerebrospinaal vocht van ME/cvs-patiënten bloot te leggen.
De doorslaggevende factor hier is een nooit eerder geziene focus op enterovirussen. Naast andere pathogene eiwitten is de studie speciaal ontworpen om meer dan 100 verschillende enterovirus eiwitten te beoordelen waar niemand ooit naar op zoek is. Eindelijk, na letterlijk tientallen jaren van vragen over de enterovirussen – die de eerste virussen waren die in verband werden gebracht met ME/cvs – gaan we een diepe duik nemen in de enterovirussen bij deze ziekte. Dr. John Chia – die al meer dan tien jaar voorstelt dat stukjes enterovirus ME/cvs veroorzaken – is daar ongetwijfeld blij mee.
- Did The ME/CFS Field Give Up Too Early on Enteroviruses? [in het Engels]
De kernpunten
- Als medeoprichter van het project PolyBio en leider van het Long COVID Research Initiative is Amy Proal geen onbekende voor ME/cvs – ze kreeg het toen ze nog pre-medisch student was. Proals geschiedenis is potentieel verhelderend – ze kreeg drie ernstige kinderziekten en leed aan een aanval van klierkoorts – die haar tweelingbroer, die vandaag de dag nog steeds gezond is, allemaal niet had.
- Proal noemt persistente virussen “de trend waarvoor we het meeste bewijs zien”, en zij en het Long COVID Research Initiative trekken 15 miljoen dollar uit om ze op te sporen. Diep verborgen virussen zijn echter moeilijk te beoordelen. Afgezien van autopsies en de beperkte biopsies die kunnen worden gedaan, waren ze moeilijk te vinden.
- Onlangs interviewde ze Tim Henrich van de Universiteit van Californië in San Francisco, die een manier heeft gevonden om de beestjes te ontdekken die diep in ons weefsel schuilen. Zelfs als ze zich niet voortplanten, kunnen deze diep verborgen ziekteverwekkers de genexpressie van de cellen waarin ze leven, veranderen, het immuunsysteem manipuleren met vreemde eiwitten, en middelen onttrekken aan de mitochondriën.
- In samenwerking met onderzoekers van UC Davis die een super-PET-scanner met de naam EXPLORER ontwikkelden, kon Henrich voor het eerst diepe reservoirs van het HIV-virus in het lichaam vinden. EXPLORER – een combinatie van meerdere PET-scanners en een CAT-scan – is 40 x krachtiger dan commerciële scanners.
- In de eerste poging buiten HIV richten Henrich en collega’s de krachtige stralen van EXPLORER op langdurige COVID. Henrich en zijn collega’s, Stephen Deeks en Michael Peluso, hebben de potentiële long COVID-pandemie vroeg ontdekt en volgen nu al drie jaar long COVID-patiënten.
- Ze gooiden het draaiboek voor academisch onderzoek het raam uit en vormden de LIINC-groep (Long-term Impact of Infection with Novel Coronavirus), deelden vrijelijk hun bevindingen, gegevens en monsters, hebben meer dan 20 papers over long COVID geproduceerd en maken deel uit van het RECOVER Initiative van de NIH.
- De LIINC-groep heeft ook net een studie afgerond waarbij honderdduizenden eiwitsequenties werden gescreend om te zoeken naar bewijzen dat moleculaire nabootsing de oorzaak is van auto-immuniteit bij langdurige COVID, kijkt dieper naar ontstekingen en uitgeputte immuuncellen, en onderzoekt nieuwe benaderingen met niet-traditionele ontstekingsremmers in behandelingsstudies.
- Zowel Proal als Henrich zijn het erover eens dat er waarschijnlijk veel vormen van langdurige COVID bestaan en dat combinatietherapieën waarschijnlijk de sleutel zullen zijn om het te stoppen. Als Proal het voor het zeggen had, zou ze een “moonshot”-initiatief ontwikkelen om de best mogelijke antivirale middelen te ontwikkelen.
- Er worden veel nieuwe technologieën ingezet voor long COVID – elk daarvan heeft het potentieel – aangezien onderzoekers zoals Henrich in wezen ME/cvs lijken te bestuderen – om ook ME/cvs te verhelderen.
- De PolyBio Foundation kondigde onlangs aan dat Akiko Iwasaki – de keynotespeaker op de recente IACFS/ME-conferentie – een subsidie heeft ontvangen om pathogene eiwitten bij ME/cvs te beoordelen. De twist is dat Iwasaki een aangepast pathogeen panel gebruikt dat 100 enterovirus eiwitten zal bevatten – waardoor het de eerste diepe duik in enterovirussen wordt – het eerste virus waarmee ME/cvs decennia geleden in verband werd gebracht.
- Binnenkort verschijnt de paper van Henrich et al. die de EXPLORER-machine gebruiken om T-cellen in long COVID te beoordelen.
© Health Rising, 19 februari 2023. Vertaling admin, redactie NAHdine, ME-gids.
