Rochelle Joslyn, Medium, 13 december 2018
2018 was een cruciaal jaar voor ME/cvs-onderzoek: het leverde 200 publicaties op die specifiek verschillende aspecten van ME/cvs bespraken. Er kwam gedegen werk van prominente biomedische wetenschappers van over heel de wereld, die gebruik maakten van krachtige nieuwe technologieën en analysestrategieën om ons inzicht te vergroten in de presentatie van de ziekte, de pathofysiologie en doeltreffende behandelingsmodaliteiten. Het werk dat dit jaar werd geproduceerd, van gesofisticeerde neurobeeldvorming tot karakterisering van immuunceldisfunctie, plaatst ME/cvs duidelijk in het domein van de neuro-immuunziekten.
Rapporteringen van het afgelopen jaar omvatten een breed scala aan vakgebieden, die de fysiologische en biochemische aard van de ziekte belichten en unieke elementen van de ME/cvs-ervaring beschrijven, zoals postexertionele malaise en sociaal stigma. Dit was een belangrijk jaar, dat ons klinische studies bracht met biochemische agentia en immuunmodulerende technieken, maar ook stevige heranalyses ter weerlegging van vroegere studies over therapieën die hun oorsprong kenden in het psychosomatische paradigma. Uitgebreide moleculaire profilering om biomarkers en nieuwe therapeutische doelwitten te vinden, heeft het veld dichter gebracht bij het vooruitzicht op objectieve diagnostische maatstaven en vernieuwende klinische studies.
Deze post vat de hoogtepunten van de belangrijkste domeinen van ME/cvs-onderzoek samen en beschrijft in het kort vele van de primaire onderzoeksartikelen die het afgelopen jaar zijn gepubliceerd. Er is ook een interactieve grafische versie van deze samenvatting beschikbaar op SMCI. [interactieve afbeelding – in het Engels, n.v.d.r.]
NEUROLOGIE
2018 was een bijzonder sterk jaar voor de neurobeeldvorming, met een veelheid aan studies die moderne technologieën inzetten en geavanceerde analysetechnieken gebruikten om inflammatoire, structurele en functionele neurologische afwijkingen vast te stellen. Omdat er geen biogegevensbank van de hersenen van patiënten beschikbaar is, hebben onderzoekers zich vooral gefocust op het detecteren van afwijkende activiteit via niet-invasieve technieken. Dit heeft opmerkelijke resultaten opgeleverd die op een sluitende manier hebben aangetoond dat neurologische disfunctie betrokken is bij de ziektepathofysiologie van ME/cvs. Alles samengenomen toont het werk op een opmerkelijke manier de veranderde neurologische structuur en functie in de hersenen van ME/cvs-patiënten, en wordt met behulp van objectieve maatstaven een consistente fysiologische basis aangetoond voor de door patiënten gerapporteerde cognitieve en autonome stoornissen.
Zinn et al. waren in staat om verschillen in neurologische activiteit te onderscheiden via elektro-encefalogram (EEG), een test die elektrische patronen in de hersenen registreert.
Nakatomi et al. namen wijdverspreide neuro-inflammatie waar, geassocieerd met ernst van de symptomen, via positronemissietopografiescan (PET-scan).
Via functionele MRI (fMRI), maten Boissoneault et al. en Shan et al. verminderde functionele connectiviteit (patronen van interacties tussen gebieden van de hersenen).
Barnden et al. ontdekten tekorten in neurale geleiding in de hersenstam van CVS-patiënten (via Fukuda), waarbij werd geopperd dat het zou kunnen dat een compensatoire toename van myeline (de “isolatie” rond neuronen) in deze regio optreedt die de hersenfunctie zou compromitteren.
Staud et al. evalueerden verschillen in cerebrale bloedstroompatronen na een cognitieve inspanningstaak bij ME/cvs-proefpersonen in vergelijking met gezonde controles.
Boissoneault et al. vonden dat cerebrale bloedstroom- en hartslagvariabiliteit (verschillen in de hoeveelheid tijd tussen hartslagen) omgekeerd gecorreleerd waren met vermoeidheidsniveaus.
Sevel et al. testten de effectiviteit van een machinaal leerplatform bij het onderscheiden van neurologische structurele afwijkingen bij ME/cvs.
Kimura et al. maten microstructurele afwijkingen in de hersenen van patiënten via MRI, die wezen op significante afnames in fysieke neurologische parameters in specifieke regio’s ten opzichte van gezonde controles.
Rowe et al. hebben verschillende ME/cvs-patiënten geïdentificeerd waarbij cervicale wervelkanaalstenose (compressie van het cervicale ruggenmerg) bijdroeg tot hun symptomen, zoals bleek uit de verbetering [in hun gezondheidstoestand] na een correctieve ingreep. Deze gevallen benadrukken het belang van zorgvuldig neurologisch onderzoek van patiënten voor deze aandoening.
Via de hypothese van Naviaux dat bij ME/cvs gelijkaardige processen in het spel zijn als bij autisme en het feit dat de twee aandoeningen overgevoeligheid voor prikkels vertonen , maten Bileviciute-Ljungar et al. kenmerken van autisme in een cvs-cohort, maar zagen ze geen verhoogde autistische kenmerken.
Nilsson et al. testten een dopamine- en serotoninereceptoragonist, (-)-OSU6162, in een klinisch onderzoek en vonden correlatieve maar niet-significante verbeteringen in zelfgerapporteerde vermoeidheid, vooral in een subgroep die antidepressiva kreeg.
IMMUNOLOGIE EN MICROBIOOM
Immunologisch onderzoek bleek het actiefste veld voor ME/cvs-onderzoek dit jaar. Studies varieerden in bereik, van basisprofilering en het zoeken naar een biomarker, tot gerichte vervolgevaluaties van specifieke mechanismen en klinische studies. Belangrijk om weten, is dat bij meerdere studies stratificatieanalyses gebruikt werden om patiëntsubgroepen te onderscheiden met behulp van objectieve maatregelen en deze te koppelen aan specifieke symptomen. Men bouwde voort op de grensverleggende rapporten van voorgaande jaren over auto-immuniteit bij ME/cvs, en meerdere studies waren dus gericht op detectie van autoantilichamen en therapeutische verwijdering ervan. Een grondige karakterisering van de verdeling en functionele eigenschappen van meerdere immuunceltypen (T, B, NK en rode bloedcellen) onthulde een spectrum van abnormale verschijnselen in ME/cvs-bloed, waaronder verhoogde vatbaarheid voor cellulaire dood, afwijkende frequentie van bepaalde celsubgroepen en een overvloed aan aangetaste eiwitten die cruciaal zijn voor belangrijke cellulaire functies. De zoektocht naar verschillen in oplosbare factoren die in het bloed circuleren, leverde ook bewijs op van immuunactivatie. High-throughput mapping* van epigenetische, RNA-, exosome en microbioomeigenschappen bovenop fundamentele profilering van de ME/cvs-ziektetoestand, voor potentiële identificatie van biomarkers. [*het in kaart brengen van biologische gegevens m.b.v. het snel verwerken van een heel groot aantal van die gegevens, n.v.d.r.] De effecten van immuunmodulerende gebeurtenissen zoals virale infectie en vaccinatie op de incidentie van ME/cvs werden ook onderzocht.
Scheibenbogen et al. voerden een kleine proef uit bij postinfectieuze patiënten met verhoogde autoantilichamen tegen ß2-adrenerge receptoren met behulp van een techniek die immuunadsorptie wordt genoemd, waarbij IgG-antistoffen uit het bloed worden verwijderd. De auteurs maten gereduceerde geheugen-B-cellen, plasmacellen en autoantilichamen. 7/10 patiënten meldden symptoomverbetering op korte termijn en 3/10 symptoomverbetering op lange termijn na de procedure.
Günther et al. benutten een onbevooroordeelde benadering om het landschap van antilichaamspecificiteit bij ME/cvs-patiënten te onderzoeken en identificeerden een unieke handtekening die patiënten onderscheidt van gezonde controles.
Rekeland et al. deden een retrospectieve analyse van serum van patiënten uit een rituximabonderzoek om de niveaus van het geneesmiddel en de antilichamen tegen geneesmiddelen te meten (die de activiteit ervan zouden blokkeren) bij patiënten die op de behandeling reageerden en degenen die dit niet deden om te bepalen of deze factoren de uitkomsten beïnvloedden. De concentratie van rituximab in het bloed van patiënten verschilde niet tussen responders en niet-responders en er werden geen antilichamen tegen het geneesmiddel gevonden. Bovendien vertoonden patiënten verlaagde B-celaantallen, wat aangeeft dat het medicijn effectief was.
In een samenvatting van observaties die teruggaan tot 1987, toonden Saha et al., met behulp van moderne technieken, dat de erytrocyten (rode bloedcellen die zuurstof aan weefsels afgeven) van ME/cvs-patiënten minder flexibel zijn en minder goed intact blijven als ze door een smalle doorgang moeten. Dit verschijnsel van verminderde vervormbaarheid wordt ook waargenomen bij sepsis en bij ziekten met vasculaire disfunctie zoals diabetes. Hoewel totale zuurstofverzadiging en hemoglobine voldoende lijken bij patiënten, suggereert deze studie dat hun erytrocyten vatbaarder zijn voor schade als ze door kleine haarvaten in perifere weefsels gaan.
Eaton et al. verschaften bewijs van het remmende effect van rituximab op naturalkillercellen (NK-cellen) in hoge doses in vitro, wat suggereert dat voorzichtigheid geboden is bij het gebruik ervan, vooral bij patiënten met bestaande NK-celdisfunctie.
Rivas et al. documenteerden lagere frequenties van regulerende T-cellen (die auto-immuniteit in bedwang houden), lagere niveaus van een herpes-geassocieerde proliferatieve receptor (NKG2C) op NK-cellen en hogere frequenties van een cytokineproducerende subgroep van NK-cellen.
Cabanas et al. namen verminderde TRPM3-ionkanaalfunctie waar in NK-cellen van ME/cvs-patiënten, wat aantoont dat het functioneren van deze cellen verstoord is.
Mensah et al. bouwden voort op hun eerdere werk over B-cellen van ME/cvs-patiënten die een verhoogde expressie vertonen van CD24, een signaaleiwit tot expressie gebracht op B-cellen. In hun nieuwe werk stelden ze vast dat B-cellen die CD24 tot expressie brengen, overvloediger aanwezig waren in patiënten dan in controles en meer geneigd waren om snel te sterven na blootstelling aan een immunologische uitdaging.
De Meirleir et al. voerden een retrospectieve analyse uit van ME-patiëntenlaboratoriumtests en identificeerden serumniveaus van immuunmarkers CD14, PGE2 en IL-8 als factoren die patiënten onderscheiden van gezonde controles.
Uhde et al. screenden het bloed van een groot en stringent cohort op niveaus van C-reactief proteïne, een marker van immuunactivatie, maar vonden geen significante verschillen in vergelijking met controles, in tegenstelling tot de verhoogde niveaus waargenomen bij Lyme-patiënten.
Nguyen et al. identificeerden twee subgroepen van ME/cvs-patiënten, gestratificeerd volgens norepinefrineniveaus, en merkten op dat diegenen met lagere niveaus meer vermoeidheid ervoeren en hogere niveaus hadden van immuungenen C-reactief proteïne en TGF-β, terwijl diegenen met hogere norepinefrineniveaus modulatie vertoonden in autonome genreeksen.
Roerink et al. probeerden om bevindingen van verhoogde TGF-β in bloed van de patiënt te repliceren, maar ontdekten dat verschillen in de technische verwerking van monsters deze meting wijzigt, een factor die de discrepantie in bevindingen in eerdere cytokineonderzoeken mogelijk verklaart.
Castro-Marrero et al. identificeerden consistent lage niveaus van omega-3 vetzuren bij ME/cvs-patiënten, wat wijst in de richting van een pro-inflammatoire toestand en cardiovasculair risico.
De Vega et al. waren in staat om verschillende subtypes van ME/cvs-patiënten te onderscheiden via de methylatiepatronen (een maat voor genactivering) in hun immuuncellen, waarbij deze profielen werden gekoppeld aan specifieke symptomen.
Trivedi et al. voerden een epigenetische studie uit die DNA-methylatiepatronen in ME/cvs identificeerde die de expressie weerspiegelt van genen die betrokken zijn bij activatie van het immuunsysteem.
Yang et al. vonden in het bloed van patiënten verhoogde expressie van drie niet-coderende RNA’s, waarvan ook bekend is dat ze worden opgewekt door activering van het aangeboren immuunsysteem, en twee ervan waren gecorreleerd met de ernst van de ziekte.
Castro-Marrero et al. onderzochten de bruikbaarheid van extracellulaire blaasjes (kleine delen van cellulaire inhoud die circuleren in het bloed) als discriminerende biomarker in een klein ME/cvs-cohort, waarbij ze vonden dat ze talrijker waren maar kleiner in omvang dan bij controles.
Mandarano et al. vonden een enigszins verminderde diversiteit in de darmflora en enigszins verhoogde schimmelspecies in de darmen van een klein ME/cvs-cohort.
Wang et al. identificeerden verschillen in de orale microbioomprofielen van CVS-patiënten versus gezonde controles.
Rajeevan et al. rapporteerden resultaten van een groot CDC-observatieonderzoek dat aantoont dat cellen in het bloed van ME/cvs-patiënten, en vooral bij vrouwen ouder dan 45 jaar, significant kortere telomeren hebben (delen van DNA aan de uiteinden van chromosomen), een maat van voortijdige veroudering.
In een prospectieve studie van adolescenten na acute EBV-infectie, ontdekten Pedersen et al. dat vermoeidheid 6 maanden na de besmetting verband houdt met sensorische gevoeligheid, pijn en verminderd aantal stappen per dag.
In een uitgebreide retrospectieve analyse van de resultaten na HPV-vaccinatie bij adolescente meisjes, vonden Schurink-van ‘t Klooster et al. geen significante toename van de snelheid van aanhoudende vermoeidheid of CVS na vaccinatie.
POSTEXERTIONELE MALAISE
Enkele studies die dit jaar gepubliceerd werden, brachten PEM duidelijk in beeld als een uiterst belangrijk definiërend kenmerk van ME/cvs. Een uitgebreide karakterisering van de door de patiënt gerapporteerde PEM-ervaring heeft geleid tot de ontwikkeling van nieuwe instrumenten om de kenmerken ervan te meten – een hoognodige hulpbron voor cohortselectiemethoden en door patiënten gerapporteerde resultaten in toekomstige klinische onderzoeken. Pogingen om verschillen in objectieve biologische factoren na inspanning te meten, leverden bewijs op van immunologische activering die overeenkomt met patiëntrapportering van PEM.
Moneghetti et al. identificeerden verhoogde niveaus van verschillende inflammatoire cytokines die patiënten onderscheiden van gepaarde sedentaire controles, 18 uur na een inspanningsopgave, wat impliceert dat er een inflammatoir proces is dat losstaat van deconditionering.
Polli et al. vonden associaties tussen een indicator van activatie van het immuunsysteem en door de patiënt gerapporteerde pijn na inspanningstesten bij patiënten en niet bij gezonde controles.
Chu et al. voerden een kwantitatieve analyse uit van de symptoombeschrijvingen van patiënten na inspanning, in een poging om de PEM-ervaring verder te definiëren.
Jason et al. onderzochten de ervaringen van patiënten met PEM en ontwikkelden een nieuwe vragenlijst om de omvang, ernst en uitlokkende factoren van deze symptomen te beoordelen. Zij vonden dat het tijdstip van aanvang van PEM na inspanning, het type uitlokker en het aantal en de duur van symptomen allemaal correleerden met het algehele fysieke functioneren, wat aantoont dat ernstiger getroffen patiënten zwaardere PEM ervaren.
Een meta-analyse door Brown et al. onthulde dat PEM uniek is voor ME/cvs-patiënten versus onderzoekscontroles en daarom een bepalend kenmerk van de ziekte is.
METABOLISCH
Recent onderzoek demonstreert een opkomende consensus over verstoringen in verschillende metabole reactiepaden bij mensen met ME/cvs, wat duidt op een hypometabole toestand. Nieuw bewijsmateriaal wijst op onregelmatigheden in reactiepaden van vetten en aminozuren, naast verstoringen in energie, oxidatieve stress, en het nucleotide-, stikstof- en hormoonmetabolisme. Onderzoekers hebben ook de hypothese onderzocht dat metabole disfunctie in immuuncellen mogelijk de drijvende factor is achter de problemen in het immuunsysteem van ME/cvs-patiënten.
Een aankomende analyse van gegevens uit vier metabolomische studies (een dataset van een samenwerkingsverband met SMCI, Armstrong et al. (2015), Naviaux et al. (2016), Germain et al. (2017)) vonden dat de verschillen in metabolietniveaus tussen patiënten en controles in de onderzoeken zeer consistent waren.
Belangrijk om weten, is dat onderzoekers niet in staat waren om patiënten in subgroepen te clusteren volgens de metabolietgegevens. Dit gebrek aan identificeerbare subgroepen op basis van metabolietniveaus suggereert dat, hoewel er misschien subgroepen zijn wat betreft andere aspecten van de ziekte, er mogelijk iets fundamenteel anders is in het metabolisme van elke ME/cvs-patiënt.
Met behulp van in vitro spiercelculturen om metabole defecten in ME/cvs verder te onderzoeken, vonden Brown et al. dat ATP-niveaus niet beïnvloed werden door behandeling met metformine om de glucoseopname te verhogen, maar ze vonden wel dat de totale ATP-niveaus lager waren bij patiënten dan bij de controles.
Nagy-Szakal et al. vergeleken bloedmetabolieten met fecale microbioomprofielen en klinische symptomen van chronische darmontstekingsziekten, om metabole profielen te identificeren die patiënten onderscheiden van gezonde controles en van patiënten met of zonder chronische darmontstekingsziekten.
AUTONOOM, CIRCULATOIR & ENDOCRIEN
Een reeks posturale teststudies onderzocht de aard van orthostatische intolerantie en vasculaire hypotensie bij ME/cvs, waardoor verschillen duidelijk werden die ME/cvs-patiënten onderscheiden van patiënten met andere chronische aandoeningen waarbij orthostatische disfunctie betrokken is. Slaaponderzoek onthulde bewijs van autonome disfunctie en endocriene studies constateerden verlaagde niveaus van schildklierhormonen en cortisolgevoeligheid.
Rasouli et al. meldden dat CVS-patiënten het bij het handhaven van een staande houding ongeveer even moeilijk hadden als fibromyalgiepatiënten.
Serrador et al. ontdekten dat het evenwichtsvermogen verminderd was ten opzichte van controles en dat dit correleerde met de functionele maar niet met de mentale toestand van CVS-patiënten, en dat degenen met comorbide fibromyalgie een verdere verminderde vestibulaire functie vertoonden.
Miwa et al. namen bij ME-patiënten aanzienlijk verminderde prestaties waar op de tolerantietesten waarbij men 10 minuten moet zitten en staan, wat met name impliceert dat slecht evenwicht orthostatische intolerantie meer beïnvloedt dan POTS.
In tegenstelling tot eerdere cardiovasculaire studies, detecteerden Bozzini et al. een significant verhoogde hypotensie bij CVS-patiënten.
Richardson et al. toonden het vermogen aan van een gewogen staantest om de ernst van ME/cvs te identificeren.
Van Campen et al. onderzochten de gegevens van de eerste 10 minuten van een 20 minuten durende kanteltafeltest om vast te stellen of een korter durende test POTS bij ME/cvs-patiënten nauwkeurig kon identificeren, maar vond dat een verkorte test (minder dan 10 minuten) niet voldoende was.
Roma et al. stelden vast dat een volle 10 minuten staan nodig is om POTS nauwkeurig te diagnosticeren, en dat nog 2 minuten na het staan de hartslag blijven meten bijzonder doeltreffend is voor het identificeren van de aandoening.
Cambras et al. maten verminderde activiteit en nachtelijke huidtemperatuur bij ME/cvs-patiënten, maar namen geen significante verschillen waar in circadiaanse ritmepatronen.
Orjatsalo et al. detecteerden via ECG hogere bloeddruk en sympathische zenuwactiviteit tijdens de slaap, en ook lagere parasympathische activiteit tijdens diepe slaap dan controles.
Castro-Marrero et al. ontdekten dat pijn, autonome stoornissen en lage levenskwaliteit geassocieerd zijn met slechte slaapkwaliteit in een groot cohort.
Ruiz-Núñez et al. namen consistent lage T3-schildklierhormoonactiviteit waar in een groot CVS-cohort.
Lynn et al. ontdekten dat bloedcellen van ME/cvs-patiënten verminderde productie van ontstekingscytokines vertoonden en verminderde gevoeligheid voor glucocorticoïdereceptorsignalering door steroïde hormonen in vergelijking met zowel sedentaire gezonde controles als Sjögrenpatiënten.
FUNCTIONEREN EN LEVENSKWALITEIT
Verschillende studies bij volwassenen en adolescenten demonstreerden kwantitatief de enorme verzwakking, de slechte levenskwaliteit en de impact van sociaal stigma bij ME/cvs ten opzichte van andere invaliderende ziekten. Nieuwe instrumenten werden getest om verminderde activiteitenniveaus en het ervaren stigma vast te stellen, en men onderzocht de associatie van verschillende symptomen met niveaus van functionele beperking.
Kingdon et al. vonden dat ME/cvs-patiënten meer geïnvalideerd zijn dan mensen met multiple sclerose.
Knight et al. vonden bij adolescenten met CVS een slechtere levenskwaliteit, slechtere academische prestaties en een verhoogd schoolverzuim dan bij hun gezonde leeftijdsgenoten.
Gleason et al. beoordeelden de effectiviteit van verschillende activiteitsschalen voor het identificeren van drempels van verminderde activiteit die patiënten van controles onderscheiden.
Strand et al. toonden een verband aan tussen pijn en verminderd fysiek functioneren en kwaliteit van leven in een goed gekarakteriseerd cohort.
McManimen et al. toonden een associatie aan tussen suïcidale ideatie en depressie, en sociale interacties waarbij men zich niet gesteund voelt, wat aangeeft dat ziektestigma kan bijdragen aan slechte psychische gezondheid bij sommige ME/cvs-patiënten.
Terman et al. genereerden een schaal om het sociale stigma te meten dat ME/cvs-patiënten ondervinden, en merkten dat zij een hoog niveau van stigma ervaren, waaronder het toewijzen van hun ziekte aan psychologische oorzaken, en dat dit sociale vervreemding tot gevolg heeft.
CGT en GET
2018 rekende af met de literatuur die cognitieve gedragstherapie (CGT) en graduele oefentherapie (GET) voorstelden als doeltreffende behandelingen voor ME/cvs. Heranalyse van meerdere CGT- en GET-studies identificeerde grote fouten in de benaderingen van de studieauteurs, de geselecteerde uitkomstmaten en het niet rapporteren van schade, waardoor hun beweringen over de werkzaamheid van de behandeling werden ondermijnd. Deze heranalysestudies en de vele opiniestukken die daarnaast geschreven werden, zijn een cruciale stap in het rechttrekken van de literatuur omtrent deze mogelijk schadelijke therapieën en het ontkrachten van het psychosomatische verhaal dat de ME/cvs-literatuur decennialang heeft gedomineerd. De publicatie ervan heeft ook de aanzet gegeven tot voortdurende beoordeling en aanpassingen van de klinische adviezen die werden uitgeschreven door verschillende belangrijke instanties voor klinisch onderwijs.
Sunnquist et al. stelden vast dat patiënten die aan strengere gevalsdefinities voldeden, een zwakker verband tussen activiteit en beperking vertoonden, wat inconsistentie suggereert met het cognitieve gedragsmodel dat ziektewinst en deconditionering van patiënten zou leiden tot hun ervaring van vermoeidheid.
In een heranalyse van originele gegevens van de PACE-studie, toonden Wilshire et al. aan dat CGT- en GET-therapieën slechts bescheiden effecten opleverden via subjectieve rapportering, en dat die minder dan 2 jaar standhielden, met lage herstelpercentages, in tegenstelling tot wat oorspronkelijk door de studieauteurs werd gerapporteerd.
Een heranalyse van de FatigGo-studie door Vink et al. toonde aan dat studieauteurs objectieve metingen van activiteit in hun resultaten verwierpen, waaruit bleek dat CGT geen doeltreffende behandeling was.
© Rochelle Joslyn, Medium. Vertaling Abby, redactie Zuiderzon, ME-gids.
