ME Research UK, 23 februari 2016

De Centers for Disease Control and Prevention (CDC) in de VS verzorgen regelmatig ‘Public Health Grand Rounds’, die zich richten op een bepaald interessant onderwerp. Half februari was het onderwerp ME/CVS voor een sessie getiteld, “Voorbij de data (Beyond the Data) – Chronisch Vermoeidheidssyndroom: stimuleren van onderzoek en klinische educatie”.

De één uur durende sessie bevatte een expertpanel van bekende klinische onderzoekers die bespraken hoe zij diagnose en behandeling benaderen; hoe de diagnostische criteria voor ME/CVS zijn veranderd in de loop van het jaar; en hoe de volksgezondheidsgemeenschap haar kennis en begrip van de ziekte kan verbeteren. De specifieke toespraken waren:

• Klinische presentatie van het chronisch vermoeidheidssyndroom; Dr Charles Lapp (Hunter-Hopkins Center, North Carolina)
• Benadering vanuit volksgezondheid ten aanzien van chronisch vermoeidheidssyndroom: Dr Elizabeth Unger (National Center for Emerging and Zoonotic Infectious Diseases, CDC)
• Lessen uit de rapporten van het Institute of Medicine en NIH Pathways tot Prevention: Prof. Anthony Komaroff (Harvard Medical School & Brigham and Woman’s Hospital)
• Postinfectieus chronisch vermoeidheidssyndroom, intramuraal onderzoek bij de National Institutes of Health; Dr. Avidra Nath (National Institute of Neurological Diseases and Stroke)

De toespraken kunnen op You Tube worden bekeken of op de pagina van de CDC Grand Rounds pagina die ook de informatieve dia’s bevat van alle toespraken evenals een pdf-bestand.

Chronic Fatigue Syndrome: Advancing Research and Clinical Education

Interview Dr. Komaroff

Als aanvulling op de Grand Round presentaties, was er een kort interview (12 minuten) met Dr Anthony Komaroff (hieronder) in de ‘Beyond the Data’-serie, die belangrijke aspecten besprak die tijdens de meeting naar voren kwamen, waaronder biomedische bevindingen.

Video

Beyond the Data – Chronic Fatigue Syndrome: Advancing Research and Clinical Education

Dr Komaroff legde uit dat ME/CVS een aantal hoofdkenmerken heeft (postexertionele malaise, orthostatische intolerantie, cognitieve problemen en problemen met slaap, etc), en dat de meerderheid van de gevallen voorafgegaan wordt door een infectie waarvan patiënten nooit volledig herstellen. Hij noemde de afwijkingen die onderzoek ontdekt heeft – waaronder afwijkingen aan het centrale en autonome zenuwstelsel, immuniteit en energiemetabolisme – hoewel het de ziekte nog steeds ontbreekt aan gevoelige pathologische gouden standaard markers voor een definitieve diagnose. Hij was betrokken bij de totstandkoming van de naam ‘CVS’ in de jaren 1980 maar erkent nu dat de naam een vergissing was, omdat het de ziekte trivialiseert en stigmatiseert. Zijn eigen presentatie ging over de rapporten over ME/CVS van het Institute of Medicine en NIH Pathways to Prevention gepubliceerd in 2015 (lees onze samenvatting), en hij is positief en optimistisch over wat zij zouden kunnen inluiden, hoewel het nog te bezien is of de nieuwe naam die voor ME/CVS (SEID ) wordt voorgesteld, geaccepteerd en gebruikt zal worden door onderzoekers, artsen en patiënten.

---

#MEAction, 16 februari 2016

Transcripten en dia’s van Dr. Naths toespraak over de studie van de NIH

Update: De video van Dr Naths toespraak is beschikbaar op YouTube.

Dr. Avindra Nath, hoofd van de afdeling Infecties van het Zenuwstelsel bij NINDS, gaf een presentatie op 16 februari 2016 bij de CDC Grand Rounds die in detail ging over de nieuwe intramurale studie over ME/CVS van de NIH. De opname is beschikbaar via http://www.cdc.gov/cdcgrandrounds/archives/2016/february2016.htm. Hier delen we een transcript van zijn toespraak, samen met screenshots van zijn dia’s. Veel dank aan Kati en Mango op Phoenix Rising voor het nemen van screenshots van zijn dia’s en het creëren van een spraakopname, en aan een anonieme vrijwilliger van #MEAction voor de hulp met het transcript! De dia’s zijn in een PDF beschikbaar via de website van de CDC. Aan het eind van deze post is een transcript van de belangrijkste Vragen en Antwoorden aan het eind van de Grand Rounds opgenomen.

Transcript en dia’s:

“Hartelijk dank voor uw uitnodiging om op de CDC Grand Rounds te spreken en het is een genoegen om te spreken over onze geplande studie bij de National Institutes of Health.

Zoals enkelen van jullie weten heeft de National Institutes of Health een lang bestaande belangstelling voor het chronisch vermoeidheidssyndroom – in december 2014 sponsorde de NIH een Pathways to Prevention Workshop om het onderzoek naar ME/CVS verder te brengen. In september 2015 droeg Dr. Francis Collins, die de directeur is van de NIH, het intramurale programma op om een onderzoeksprotocol te ontwerpen om de ziekte te bestuderen met behulp van de unieke middelen die beschikbaar zijn binnen het intramurale programma.”

 

“Het verband tussen infecties en het ontstaan van ME/CVS en de grote hoeveelheid literatuur die diverse interessante maar inconsistente immuunafwijkingen bij deze patiënten identificeerde, biedt een reden voor verdere studies rond immuunregulatie. Twee studies van een groep in Noorwegen bijvoorbeeld toonden een vertraagde klinische verbetering bij patiënten na behandeling met Rituximab, wat een monoklonaal antilichaam is dat B-cellen vernietigt. Deze studies waren echter klein van omvang en de immuunprofielen waren niet gemeten bij deze patiënten.”

Dia:

Postinfectieuze – Myalgische Encefalomyelopathie / Chronisch Vermoeidheidssyndroom (PI-ME/CVS)

Algemene Hypothese: PI-ME/CVS wordt getriggerd door een virale ziekte die resulteert in door immuungemedieerde hersendisfunctie

Fase I

Het uitvoeren van een cross-sectionele (transversale) studie naar het fenotyperen (‘deep phenotyping’) van PI-ME/CVS om zijn pathofysiologie te definiëren

Fase II

Het valideren van bepaalde biomarkers uit Fase I in een longitudinale studie en objectieve eindpunten vaststellen voor een interventiestudie

Fase III

Het uitvoeren van een vroege fase interventiestudie met een immunomodulerend middel dat zich richt op biomarkers die in Fase II zijn gevalideerd

“Zoals wij hebben gehoord, kunnen patiënten met ME/chronisch vermoeidheidssyndroom in verband worden gebracht met een scala aan voorbestemmende factoren. Onze studies zullen toegespitst worden op een gedefinieerde subgroep van patiënten die een virale ziekte hebben aan het begin van hun ziekte en deze patiënten hebben meer kans om vrij vergelijkbare immuunprofielen te hebben. Onze hypothese is dat postinfectieuze ME/CVS getriggerd wordt door een virale ziekte die resulteert in immuungemedieerde hersendisfunctie en om dit aan te pakken hebben we een studie in drie fasen voorgesteld. De eerste fase is een cross-sectionele (transversale) studie die het fenotype zal definiëren en de pathofysiologie van de ziekte. Fase twee zal de biomarkers valideren en een longitudinale studie en fase drie zal een vroege fase interventiestudie zijn om ons te richten op de biomarkers die in fase twee zijn geïdentificeerd.”

Dia:

Fase I van studie naar PI-ME/CVS

–> Doel 1: Het definiëren van het klinische fenotype

• Anamnese en lichamelijk onderzoek en systemische evaluatie
• Neurologische evaluatie
• Neurocognitieve testen
• Psychiatrische evaluatie
• Evaluatie van pijn / hoofdpijn
• Infectieziekten en reumatologische evaluatie door specialisten
• Neuro-endocriene evaluatie
• Vermoeidheidstesten, inspanningscapaciteit

“Dus voor het doel van deze voordracht ga ik mij focussen op fase één – en het eerste doel van deze studie is om de klinische fenotypering te definiëren gebruikmakend van diepgaande onderzoeken van alle domeinen van de ziekte zoals hier opgenoemd.”

 

Dia:

Fase I van PI-ME/CVS Studie

–> Doel 2: Het bepalen van de onderliggende fysiologie van vermoeidheid (voor en na inspanning)

• Functionele MRI (magnetische resonantie imaging/beeldvorming)
• Metabole studies
• Transcraniale magnetische stimulatie
• Autonome functie

“Doel twee van de studie is om de fysiologische basis van vermoeidheid te definiëren gebruikmakend van functionele MRI-scan van de hersenen om de hersencircuits die betrokken zijn, te definiëren. Gedetailleerde metabole studies doen in een metabole kamer en transcraniale magnetische stimulatie doen evenals erg gedetailleerde autonome testen. Elk van deze tests zal uitgevoerd worden voor en na inspanning.”

Dia:

Fase I van PI-ME/CVS Studie

–> Doel 3: Bepalen of er abnormale immuun- en microbioomprofielen zijn

• Cytokine- en chemokineprofielen in hersenvocht en bloed, na T-cel stimulatie in cultuur
• Flowcytometrie
• B- en T-cel klonen en T-cel antigen receptor sequencing
• Immunoglobulineprofiel
• Autoantilichamen gericht tegen hersenantigenen
• Proteomica en metabolomica van hersenvocht
• Darm- en mondmicrobioom
• Triptase in serum
• Ontdekken van virussen, antilichamen tegen herpesvirussen

“Het derde doel van deze studie is om een gedetailleerde immunologische studie uit te voeren in zowel het bloed als de cerebrospinale vloeistof inclusief een screening voor autoantilichamen tegen neuroantigenen. Wij zullen ook volledig het darm- en oraal microbioom onderzoeken en proteomica en metabolomica benaderingen toepassen op de cerebrospinale vloeistof (hersen- en ruggenmergvocht).”

 

Dia:

Fase I van studie naar PI-ME/CVS

–> Doel 4: Bepalen of kenmerken gereproduceerd kunnen worden in ex-vivo studies

• Bepalen of er functionele of mitochondriale afwijkingen en elektrofysiologische eigenschappen aanwezig zijn in geïnduceerde pluripotente stamcellen (IPS) verkregen uit neuronen van patiënten met PI-ME/CVS
• Effect van serum en hersenvocht op IPS-cellen en verkregen neuronen
• Bepalen of hersenvocht of antilichamen geïnjecteerd in hersenen van knaagdieren of gehumaniseerde muizen die gegenereerd zijn met cellen van PI-ME/CVS-patiënten, tot vermoeidheid of gedragsmatige afwijkingen kunnen leiden

“Het vierde doel van deze studie zal gebruik maken van een scala aan nieuwe benaderingen om te onderzoeken of cellen uit serum van patiënten kunnen worden gebruikt om experimenteel enkele van de kenmerken van de ziekte te reproduceren. Wij zullen bepalen of er een inherente metabole afwijking in neuronen afgeleid, uit stamcellen en op kweek gezet materiaal van deze patiënten en kijken of blootstelling aan ruggenmergvocht de functionele afwijkingen in deze cellen op gang zal brengen. We zullen ook gehumaniseerde muizen gebruiken waarbij we gebruik maken van bloed van patiënten en bepalen of het klinische fenotype gereproduceerd kan worden bij deze dieren. Als deze experimentele systemen in staat zijn om de klinische of biologische afwijkingen opnieuw te produceren die bij deze patiënten worden gevonden, zou het een grote stap voorwaarts zijn in de richting van het identificeren van de oorzaak en de pathofysiologie van de ziekte en voor het ontwikkelen van een scala aan behandelingsbenaderingen voor deze patiënten.”

Dia:

Protocol T-N-3495

–> Selectiecriteria voor PI-ME/CVS

• Documentatie van acuut infectieus begin van het ziekteproces
• Vermoeidheid langer dan 6 maanden maar minder dan 5 jaar
• Voldoen aan de Casusdefinitie van 1994 [Fukuda criteria] en de Canadese Consensus Criteria [CCC]

–> Studiepopulaties

• PI-ME/CVS (n=40)
• Gezonde controles (n=20)
• Post-Lyme ziekte zonder vermoeidheid (n=20)
• Functionele bewegingsstoornissen (n=20)

Fukuda K, Straus SE, Hickie I, et al. Ann Intern Med. 1994 Dec 15: 121(12) 953-9.

Carruthers BM, vande Sande MI, DE Meirleir KL, et al., J Intern Med. 2011: 270(4) 327-338.

“Dus voor het doel van onze fase 1-studie, willen we in de eerste plaats patiënten rekruteren uit goed gekarakteriseerde steekproeven – vooral de M CAM studie van het CDC die eerder door Dr. Unger werd beschreven. Selectiecriteria zullen documentatie bevatten over het acute begin en de duur van de vermoeiende ziekte voor meer dan 6 maanden maar minder dan vijf jaar. Alle patiënten zullen postexertionele malaise hebben en de volledig voldoen aan de criteria van de onderzoeksdefinitie uit 1994 en de Canadese Consensus Criteria, zoals eerder genoemd. De studiepopulatie zal 40 postinfectieuze ME/CVS-patiënten bevatten, 20 gezonde controles, 20 Post-Lyme patiënten die asymptomatisch zijn – dat betekent dat zij geen vermoeidheid hebben en 20 patiënten met functionele bewegingsstoornissen.”

Onderzoekers

• Hoofdonderzoeker: Avi Nath
• Klinische hoofdonderzoeker: Brian Walitt
• Uitvoeringscommissie: Elizabeth Unger, CDC; Ian Lipkin, Columbia University
• Patiëntenadviescommissie: nog nader te bepalen
• Meewerkende onderzoekers:

Ana Acevedo	Silvina Horovitz	Joshua Milner
Jeffrey Cohen	Steve Jacobson	Leorey Saligan
Bart Drinkard	Eunhee Kim	Stephen Sinclair
Luigi Ferrucci	Mary Lee	Bryan Smith
Penny Friedman	Tanya Lehky	Joseph Snow
Fred Gill	Jonathan Lyons	Stacey Solin
David Goldstein	Eugene Major	Neil Young
Mark Hallett	Adriana Marques	Jay Chung
Wendy Henderson	Carine Mauer

“Deze studies worden nog steeds verder verfijnd en wij vertrouwen daarbij op het talent en de expertise van een groot aantal onderzoekers dat hier wordt opgesomd. Ik zou vooral Dr. Brian Walitt willen bedanken die de klinische hoofdonderzoeker is van deze studie bij NIH en de dokters Unger en Lipkin als leden van de uitvoeringscommissie voor hun waardevolle advies. Het intramurale programma bij NIH kijkt er naar uit om nieuwe inzichten te verwerven die uit het gezamenlijk gecoördineerde onderzoek naar deze ziekte zullen komen. Wij verwachten dat synergie tussen het werk van het CDC, de intramurale studies van NIH en onderzoekers wereldwijd ons in staat zullen stellen therapieën te identificeren. Hartelijk dank.”

Vragen en antwoorden

Hieronder volgt een gedeelte van een ruw transcript van het erg informatieve Vraag en Antwoord gedeelte – enkele van de vragen hielden verband met de presentatie van Dr. Nath en anderen met de voorafgaande presentaties.

Wilhelmina Jenkins:

“Dr. Nath, zou ik u kunnen vragen om iets gedetailleerder te zijn over de patiëntenadviescommissie – hoe zijn jullie van plan de input van patiënten op te nemen bij de NIH-studie? En zou ik ook kunnen vragen – Ik weet niet of u hier het antwoord op hebt – naar externe financiering door NIH voor andere onderzoekers buiten NIH, mogelijk door Request For Applications die ontwikkeld zouden kunnen worden.”

Dr Nath:

“Uitstekende vraag – Ik ben blij dat ik beide kan proberen te beantwoorden. Dus – allereerst denk ik dat input van patiënten absoluut van cruciaal belang is voor elke ziekte die je wilt bestuderen. Zij zijn degenen die de symptomen werkelijk ervaren en er mee leven en er van dag tot dag mee leven. Dus – als artsen is elke input die we van patiënten verkrijgen, erg belangrijk, door welk mechanisme het ook is. Elke arts zal je vertellen dat je veel meer leert van het praten met patiënten dan je doet door het lezen van een of ander tekstboek, tijdschrift, of wat voor medische literatuur die beschikbaar is dan ook. Dus – zorgvuldig luisteren naar patiënten is absoluut essentieel. Met dat in het achterhoofd – je weet dat ik ben opgegroeid in de vroege AIDS-epidemie – en ik zag interactie met ACT UP en andere patiëntenforums waardoor zij een grote invloed hadden op de manier waarop de ziekte werd behandeld en de federale regering ertoe bewogen werd om veranderingen aan te brengen op elk niveau. En dus – we begrijpen het belang ervan – er zijn pogingen gaande om die adviesgroep samen te stellen. Dus – uhm – je weet dat mensen die meer ervaring hebben dan ik die ernaar willen kijken vanuit alle perspectieven en een toepasselijke groep willen samenstellen die zowel de intramurale als de extramurale dingen zal behandelen. Dus ik denk dat deze inspanningen gaande zijn en we kijken uit naar die input.

Met betrekking tot de extramurale financiering, dat ligt opnieuw buiten mijn bevoegdheid – en dus weet ik dat er veel interesse is in de mogelijkheid om dit te laten gebeuren, veel belangengroepen hebben NIH benaderd met die inspanning, ik denk dat het hart op de juiste plaats zit en dat al die dingen worden gedaan. Ik denk dat het mogelijk slechts een kwestie van tijd is om die doelen te bereiken.”

Steve Monroe:

“Steven Monroe, adjunct-directeur voor laboratoriumwetenschap en veiligheid. Ik heb een vraag voor Dr Nath: Gezien de consensus over de rol van immuunontregeling bij de symptomen van de ziekte, kunnen jullie nog iets uitgebreider vertellen over het soort van functionele immuunanalyses die jullie van plan zijn te doen in de komende studie?”

Dr Nath:

“Dus, ik heb een panel van echt uitstekende immunologen om mij te leiden, hoewel ik mijzelf beschouw als een neuro-immunoloog, zijn er mensen …. elke immunoloog is niet hetzelfde. Mensen die zich specialiseren in B-cellen en T-cellen en NK-cellen, enzovoorts enzovoorts. Dus wat ik gedaan heb, is Dr Neil Young bellen die een deskundige immunoloog is aan NIH en Ronald Germain die een lid is van de National Academy of Science, dus zaten we bij elkaar en bespraken een scala van dingen. Dus, ik denk dat wat we gaan doen dit is – we gaan veel lymfocyten verzamelen, zowel uit bloed als uit hersen- en ruggenmergvocht. Aanvankelijk zullen we die opslaan en wat we zullen doen is zoeken in celvrije vloeistof in de cerebrospinale vloeistof en het serum naar niet een klein aantal cytokines – in werkelijkheid 1500 lysaat-analyten, ok? Dus… maar we willen erg, erg uitgebreid zijn, en ik heb een proteomica-analyse ontwikkeld in mijn eigen lab dat zal kijken naar ten minste 2500 proteïnes.

Dus als we daar naar kijken, deze samenstelling, denk ik dat het erg duidelijk voor ons zal zijn welke celtypes disfunctioneel zouden kunnen zijn bij deze patiënten en hoe we deze individuen in subgroepen kunnen indelen. En dat zal ons dan in staat stellen om terug te gaan en dan te zeggen, ‘Wel, dit ziet er uit als een NK-celfunctie, laten we er naar kijken. Of dit ziet er uit als een B-celfunctie,’ omdat er wel onnoemelijk veel hoeveelheden van erg tijdrovende, moeizame analyses voor elk celtype zijn die je potentieel zou kunnen doen, of interacties tussen celtypes. Dus, in plaats van dat je gaandeweg alles, waar je mogelijk aan zou kunnen denken, uitvoert, denk ik dat dit een goed screeningsinstrument is, en daarna kunnen we ons focussen op de echte aspecten waarvan we denken dat deze echt disfunctioneel zijn.”

© ME Research UK, MEAction. Vertaling Meintje, redactie zuiderzon en poppetje, ME-gids.

---

Lees ook

• NIH’s ontwerpprotocol voor nieuwe studie naar ME/cvs roept veel vragen op
• NIH kondigt een nieuw klinisch onderzoek naar ME/CVS aan en verhuizing naar NINDS

In een volgend artikel komt een kritisch geluid over deze studie van de NIH.