Home » Nieuwsartikels » David Tuller » Psychosociale mijmeringen over langdurige/long COVID

Psychosociale mijmeringen over langdurige/long COVID

Geplaatst door Zuiderzon
op 21/07/2022

Laatste bijwerking op 21/07/2022

Bron:

David Tuller, DrPH, Virology Blog

| 12385 x gelezen

Trial by Error: noemen we “langdurige/long COVID” beter “vertraagd herstel van COVID-19”?

David Tuller. Foto door Anil van der Zee

26 januari 2022.

Er is een nieuwe paper gepubliceerd van onderzoekers van het Britse Health Security Agency, met als titel: “The Effects of Messaging on Expectations and Understanding of Long COVID: An Online Randomized Trial” [Het effect van berichtgeving op verwachtingen en kennis van langdurige/long COVID: een online gerandomiseerde studie]. Twee van de negen auteurs, waaronder de seniorauteur die de studie heeft bedacht, zijn ook verbonden aan een afdeling van het National Institute for Health Research die samenwerkt met een team van King’s College London onder leiding van professor Sir Simon Wessely.

Dit document is een pre-print, gepost vóór peerreview, dus we hebben geen idee wat er zal gebeuren zodra het meer in detail wordt bekeken. Maar het onderzoek lijkt bedoeld te zijn om het idee te versterken dat psychologische en emotionele reacties op publiek debat en de kadering van post-COVID-19-symptomen voor een groot stuk verantwoordelijk zijn voor wat patiënten melden over hun eigen toestand.

Academici Keith Geraghty en Jonas Kunst hebben er al commentaar op gegeven, hier en hier.

De onderzoekers stellen dat “de mate waarin mensen langdurige COVID-symptomen ervaren” kan worden beïnvloed door factoren als “de mate waarin onzekerheid wordt gecommuniceerd over de geschatte prognose” en “de definitie van langdurige/long COVID (d.w.z. of de symptomen beschreven worden als vertraagd herstel van COVID-19 of geherdefinieerd worden als een nieuw syndroom, bijv. langdurige/long COVID.” (In het onderzoek wordt langdurige/long COVID gedefinieerd als symptomen die langer dan vier weken na COVID-19 aanhouden en die niet kunnen worden verklaard door een alternatieve diagnose.)

Het is een feit dat publiek debat over een nieuw syndroom waarvan de parameters nog onduidelijk zijn, voor enige verwarring kan zorgen en waarschijnlijk zal leiden tot verhoogde bezorgdheid over mogelijke ziekten, of dit nu gerechtvaardigd is in bepaalde gevallen of niet. Maar die realiteit erkennen betekent nog niet dat je daaruit moet concluderen dat het fenomeen van langdurige/long COVID zelf vooral neerkomt op een epidemie van coronavirusgerelateerde paniek en angst die zich uit in somatische klachten.

Voor het onderzoek vulde een representatieve steekproef van 1100 leden van de Britse bevolking online vragenlijsten in. Alle deelnemers kregen een hypothetisch scenario te zien, waarin werd gedaan alsof ze een positieve coronavirustest hadden gekregen. De helft kreeg vervolgens informatie over langdurige symptomen gedefinieerd als “vertraagd herstel van COVID-19”, terwijl de andere helft vergelijkbare informatie ontving, maar waarin de symptomen gedefinieerd werden als “langdurige/long COVID-19”. Bovendien kreeg de helft van de deelnemers (een andere helft!) informatie waarin werd benadrukt dat er onzekerheid bestond rond deze langdurige symptomen, en kreeg de andere helft deze informatie niet.

Vervolgens kregen de deelnemers vragen over hun verwachtingen over hypothetische langdurige symptomen. Het is niet verrassend dat degenen die informatie ontvingen over “vertraagd herstel van COVID-19” optimistischere verwachtingen voor dergelijke symptomen rapporteerden dan diegenen in de andere groep. Evenzo hadden diegenen die informatie ontvingen die de onzekerheid rond de symptomen niet benadrukte, ook positievere verwachtingen.

Zoals de onderzoekers schrijven:

“We vonden een hoofdeffect van de ziektebeschrijving: personen rapporteerden een langere symptoomduur en minder ziektecoherentie wanneer de ziekte werd omschreven als langdurige/long COVID-19 (in vergelijking met vertraagd herstel van COVID-19). Er was een hoofdeffect van ziekteonzekerheid: wanneer de onzekerheid werd benadrukt, rapporteerden deelnemers een langere verwachte symptoomduur, minder controle over de behandeling en minder ziektecoherentie dan wanneer de onzekerheid niet werd benadrukt.

(Dit hoeft geen mens te verrassen. Als je informatie in een positiever of negatiever daglicht plaatst, zullen mensen dienovereenkomstig positievere of negatievere verwachtingen hebben.)

**********

Moet de onzekerheid worden afgezwakt?

Dus op basis van speculatieve antwoorden over denkbeeldige symptomen na een hypothetische test, adviseren de onderzoekers dat de term “vertraagd herstel van COVID-19” in plaats van “langdurige COVID” “waar mogelijk” moet worden gebruikt. Ze concluderen ook dat informatie die aan patiënten wordt verstrekt, zou moeten afzwakken hoe weinig zekerheid we hebben over de aandoening .

Waar beginnen we?

De introductie van het artikel zet de toon door vooral te focussen op onderzoek dat verbanden ziet tussen ziekteverwachtingen en ziekte-uitkomsten. De onderzoekers lijken te suggereren of aan te nemen dat deze associaties in één richting oorzakelijk zijn, met andere woorden, dat negatieve verwachtingen tot slechte resultaten leiden. Maar het is even goed mogelijk, zo niet aannemelijker, dat in veel gevallen de ziekte-ervaringen die mensen hebben gehad, van invloed zijn op hun uitkomstverwachtingen – met andere woorden, dat de causaliteit de andere kant op gaat.

Neem bijvoorbeeld deze uitspraak: “Het definiëren van een nieuw syndroom zal waarschijnlijk de sterkte van de ziekte-identiteit vergroten, wat in verband is gebracht met een lagere levenskwaliteit.” (Voor degenen die de details bijhouden: de referentie voor deze zin is een paper van Moss-Morris over chronisch vermoeidheidssyndroom.) De implicatie is dat een dergelijke ziekte-identiteit aannemen en lid worden van bijvoorbeeld steungroepen, er op de een of andere manier toe leidt dat patiënten een lagere levenskwaliteit rapporteren. Maar het valt te verwachten dat patiënten met ergere symptomen, en dus waarschijnlijk een lagere levenskwaliteit, meer geneigd zijn om een sterkere ziekte-identiteit aan te nemen en zich aan te sluiten bij patiëntensteungroepen dan patiënten met mildere symptomen.

Het is één ding om onderzoek te doen naar mensen die al ziek zijn en dus daadwerkelijk doorleefde ervaringen hebben, waarop ze hun toekomstverwachtingen baseren. Maar dit gaat om een onderzoek waarin aan deelnemers wordt gevraagd zich in te beelden dat ze een ziekte hebben en vervolgens symptomen te karakteriseren die ze nooit hebben ervaren, op basis van informatie die ze hebben gekregen. Een soort fantasiespel dus. (Ik moet daar eerlijkheidshalve bij vermelden dat de onderzoekers het hypothetische aspect vermelden als een belangrijke beperking.)

De meeste mensen, maar niet alle mensen, herstellen volledig van virale ziekten, ook al kan dat even duren. Hopelijk zullen de meeste mensen die langdurige symptomen ervaren na COVID-19, uiteindelijk merken dat ze na verloop van tijd beter worden. Maar tot nu toe blijven veel van deze patiënten ernstig geïnvalideerd en ervaren ze geen ‘herstel’. Bovendien kunnen hun artsen hen niet verzekeren dat ze volledig zullen herstellen, en zo ja, wanneer dat zal gebeuren.

Langdurige COVID, post-acute gevolgen van SARS-CoV-2 en de andere gebruikte namen zijn over het algemeen beschrijvend. Daarentegen voelt “vertraagd herstel van COVID-19” aan als een propagandatruc om patiënten ervan te overtuigen dat we meer weten over hun prognose dan we in werkelijkheid weten. In papers die volledig op hypothetische gegevens zijn gebaseerd misschien niet, maar in de echte realiteit willen de meeste mensen gewoon herstellen, of hun toestand nu “vertraagd herstel van COVID-19” wordt genoemd, of “langdurige/long COVID”.

Wat betreft het al dan niet benadrukken van de onzekerheid: wat bedoelen ze daar eigenlijk mee? We weten niet wat de vooruitzichten zijn op lange termijn voor degenen die met symptomen blijven zitten. Behandelingen zijn experimenteel. Helaas voor patiënten, artsen en alle betrokkenen is er nog steeds enorm veel onzekerheid. Dit is een onbetwistbaar feit als het gaat over de huidige stand van de medische kennis.

Wat kunnen we anders doen dan patiënten de waarheid vertellen over de vele dingen die we nog niet weten over deze toestand? Hoe kan je in dit verband de onzekerheid over symptomen “niet benadrukken”? Welke “zekerheid” zouden deze onderzoekers in plaats daarvan aan patiënten willen voorschotelen?

Trial by Error: het gebruikelijke clubje promoot een psychosociale “onderzoeksagenda” voor langdurige/long COVID

David Tuller, DrPH, Virology Blog, 27 februari 2022.

In wat kan worden omschreven als een vorm van epistemische landroof, hebben kernleden van de ideologische brigade voor graduele oefentherapie/cognitieve gedragstherapie (GET/CGT) een ‘onderzoeksagenda’ voor langdurige/long COVID voorgesteld die dezelfde uitgangspunten gebruikt als hun afbrokkelende behandelingsparadigma voor ME/cvs. Dat is niet verwonderlijk. Uit de vroege rapporten van aanhoudende symptomen na COVID-19 is duidelijk geworden dat deze machtige kliek zou proberen het veld te koloniseren en een groot deel van de financieringskoek voor langdurige/long COVID zou opsnoepen.

“Een onderzoeksagenda voor post-COVID-19-vermoeidheid”, gepubliceerd als een redactioneel artikel in Journal of Psychosomatic Research, is afkomstig van een groep die bekend staat als de Collaborative on Fatigue Following Infection (COFFI). De auteursgroep omvat enkele van de oude bekenden in dit onderzoeksgebied, zoals Rona Moss-Morris, Andrew Lloyd, Simon Wessely, Vegard Wyller en Hans Knoop. (Ik heb geschreven over slordig werk van elk van deze auteurs.) Dit artikel is hun meest recente poging om hun in diskrediet gebrachte psycho-gedragsstrategie voor ME/cvs-patiënten uit te breiden tot mensen die lijden aan langdurige/long COVID.

Eerlijkheidshalve moet ik meegeven dat de auteurs in dit nieuwe artikel pleiten voor het verzamelen van biomedische basisgegevens in longitudinale studies van langdurige/long COVID. In het licht van alle onbekende factoren over SARS-CoV-2 en de stroom aan nieuwe ontdekkingen over de neurologische en andere gevolgen van de infectie, zou het moeilijk of zelfs onmogelijk zijn geweest om een ‘onderzoeksagenda’ te publiceren waarin een dergelijke oproep achterwege bleef. In deze context komt het echter vooral over als iets waar ze door de omstandigheden niet om heen kunnen en niet als een teken van ernstige bezorgdheid over biomedische aspecten.

Hun werkelijke interesse – en de ware kern van deze ‘onderzoeksagenda’ – lijkt elders te liggen. Hoewel ze begrijpen dat er biomedisch onderzoek zal worden uitgevoerd, richten ze hun pijlen op hetzelfde soort onderzoek dat ze jarenlang hebben gedaan naar de ziekte die ze altijd liever CVS noemden. In hun onderzoek gaven ze steevast de voorkeur aan het ‘psychosociale’ in hun veelgeprezen ‘biopsychosociale’ kader, zonder het stuk ‘bio’. Hoewel ze erkennen dat een initiële virale of andere infectie het syndroom zou kunnen veroorzaken, hield hun decennialange project in dat eender welke rol van aanhoudende pathofysiologische processen werd ontkend.

Het uitgangspunt van hun favoriete interventies is dat patiënten die niet in deze “psychosociale” theorieën geloven, maar wel in de “bio”-aspecten van ME/cvs, “contraproductieve” en “disfunctionele” ziekteovertuigingen koesteren die leiden tot sedentair gedrag en deconditionering. Deze overtuigingen en gedragingen zijn, volgens de auteurs, de factoren die de klassieke CVS-symptomen genereren en doen aanhouden. Binnen deze context hebben patiënten ofwel CGT nodig om hun abnormale “ziekteovertuigingen” op te lossen en/of GET om de patiënten weer in vorm te krijgen door een gestage toename van activiteit.

**********

Te veel gebreken om op te noemen

Waar beginnen we met deze “onderzoeksagenda” voor langdurige/long COVID?

Een groot probleem is dat deze auteurs over het algemeen het hele spectrum van postvirale of postinfectieziekte herleiden tot het domein van vermoeidheid, ondanks de waaier aan symptomen die door veel patiënten met deze aandoeningen worden gemeld. Dat doen ze hier weer, zoals de titel al aangeeft.

Gezien deze op vermoeidheid gerichte focus, vermeldt het artikel niet het kernsymptoom van ME/cvs van postexertionele malaise (PEM), of postexertionele symptoomverergering, zoals het ook wordt genoemd. Ook patiënten met langdurige/long COVID melden dat ze gelijkaardige PEM ervaren. Het artikel vermeldt evenmin cognitieve stoornissen en dysautonomie, en in het bijzonder posturaal orthostatisch tachycardiesyndroom (POTS). Dit zijn centrale klachten bij zowel ME/cvs als langdurige COVID.

Alles interpreteren in termen van de vage constructie van vermoeidheid duidt op een beperkt perspectief. Sommige auteurs hebben echter hun carrière opgebouwd op basis van deze concepten, dus het is begrijpelijk dat ze weerstand hebben tegen verandering en graag hun belegerde terrein willen verdedigen – ook al lopen ze daarmee het risico om dwaas en een tikkeltje wanhopig over te komen.

Het artikel bevat enkele twijfelachtige passages. Dit is er een van:

“Eerder onderzoek heeft aangetoond dat psychosociale factoren, zoals ingrijpende gebeurtenissen in het leven, vatbaarheid kunnen geven voor het ontwikkelen van PIVS [Post-Infectieus Vermoeidheidssyndroom, n.v.d.r.], terwijl symptomen van depressie of angst, cognitieve factoren (d.w.z. ziekteovertuigingen) en gedragsfactoren (d.w.z. veranderingen in activiteitenpatronen) kunnen werken als bestendigende factoren. Het is daarom jammer dat er verzet lijkt te bestaan tegen onderzoek naar psychosociale predisponerende en bestendigende factoren die een rol spelen bij PIVS… Het zou een gemiste kans zijn om onderzoeksgebieden uit te sluiten. “

Laat ons duidelijk zijn. Het belangrijkste bewijs voor de vermeende “predisponerende” en “bestendigende” factoren komt uit studies die verbanden leggen tussen dergelijke cognitieve en gedragspatronen en slechtere ziekteresultaten. Deze experts hebben de neiging om aan te nemen dat dergelijke associaties wijzen op causale paden in de richting die hun hypothese ondersteunt – dat wil zeggen dat ze geloven dat deze cognitieve en gedragspatronen rechtstreeks tot de slechte resultaten leiden. Bij het maken van deze veronderstellingen zien ze een minstens even plausibele en rationele verklaring over het hoofd: dat de causaliteit in de andere richting loopt.

Met andere woorden, de cognitieve en gedragspatronen van mensen weerspiegelen waarschijnlijk de realiteit van hun toestand. Patiënten met een slechtere lichamelijke gezondheid zijn meer geneigd om – met goede reden – te geloven dat ze een lichamelijke ziekte hebben, en als ze een lichamelijke ziekte hebben, dan zullen ze natuurlijk ook meer negatieve resultaten hebben. Mensen die PEM ervaren, zullen vaker hun activiteitspatronen verminderen – een slimme zet als ze herhaald crashen willen voorkomen. Natuurlijk zijn deze patiënten bang om te veel te doen! En dat is niet omdat ze ‘contraproductieve’ overtuigingen koesteren over ziekte, maar omdat ze leren uit hun ervaringen uit het verleden. Als er sprake is van PEM, dan is een behandeling als GET gecontra-indiceerd.

Deze concepten zijn niet moeilijk te begrijpen. Het vereist moedwillige domheid om ze over het hoofd te zien. Toch lijken de GET/CGT-ideologen niet in staat om deze interpretaties als legitieme mogelijkheden te beschouwen. Dit wordt weerspiegeld in de citaten van de huidige paper. De auteurs citeren geen van de belangrijkste onderzoeken die hun perspectief hebben weerlegd, zoals het rapport uit 2015 van het US Institute of Medicine en de nieuwe ME/cvs-richtlijn van vorig jaar van het Britse National Institute for Health and Care Excellence (NICE), die de eerdere aanbevelingen ter ondersteuning van het GET/CGT-paradigma hebben verworpen.

**********

Moeten psycho-gedragsmatige behandelingen worden aangeboden aan patiënten met langdurige/long COVID?

De auteurs van de “onderzoeksagenda” maken een vage maar kwetsende verwijzing naar de internationale opstand tegen de behandelingen die zij promoten, en noemen het “jammer” dat er verzet is tegen hun onderzoeksstrategie. Gezien het gebrek aan bewijs voor hun beweringen, is het “jammerlijke” aspect van deze hele affaire dat deze auteurs en andere verwaande hoge piefen zoveel invloed en controle hebben vergaard over de portemonnee van de volksgezondheid. Ze hebben regeringsinstanties en andere financiers beloofd dat hun interventies mensen weer aan het werk zouden helpen en weer gezond zouden maken, maar hun studies slagen er telkens opnieuw niet in om dergelijke resultaten te documenteren.

Op basis van betekenisloze bevindingen van slecht ontworpen onderzoeken beweren de auteurs echter uit volle overtuiging in hun sectie over “interventies” dat hun psycho-gedragsmatige behandelingen “beschikbaar moeten worden gesteld voor patiënten met post-COVID-19-vermoeidheid.” Interessant is dat ze de PACE-studie niet citeren. Misschien staat Wessely niet langer achter zijn eerdere bewering dat PACE “een pareltje” was? Of zouden ze zich dan misschien gedwongen hebben gevoeld om ook de heranalyse van 2018 te citeren die alle belangrijke PACE-resultaten weerlegt? (Ter info: ik was een coauteur van die paper.)

De zwakheid van hun algemene argumentatie blijkt uit de referentie voor deze verklaring: “Eerder bleek oefentherapie effectief te zijn bij het chronisch vermoeidheidssyndroom. Het citaat komt uit een Cochrane-review uit 2019 met als titel “Oefentherapie voor chronisch vermoeidheidssyndroom” – en werd het onderwerp van veel controverse vanwege de onaanvaardbare methodologische gebreken. (Ik heb enigszins deelgenomen aan deze controverse, maar mijn vriendin en collega Caroline Struthers, die zichzelf beschrijft als burgerwetenschapper en ‘fan van gezondheidsonderzoek’, heeft de Cochrane-kwestie rigoureus opgevolgd en heeft haar nauwgezette inspanningen gedocumenteerd op haar blog, Healthy Control.)

Cochrane publiceerde een opmerking bij de review van 2019, die een update was van een eerdere versie. In het commentaar werd opgemerkt dat de nieuwe review “meer nadruk legt [dan de vorige versie] op de beperkte toepasbaarheid van het bewijs voor definities van myalgische encefalomyelitis/chronisch vermoeidheidssyndroom (ME/cvs) die in de opgenomen onderzoeken worden gebruikt, de langetermijneffecten van oefentherapie op symptomen van vermoeidheid, en erkent de beperkingen van het bewijs over mogelijke schade.”

Het commentaar omvatte ook deze erkenning over de ernstige beperkingen van de review, van Cochrane-hoofdredacteur Karla Soares-Weiser: “Deze gewijzigde review is nog steeds gebaseerd op een onderzoeksvraag en een reeks methoden uit 2002, en weerspiegelt bewijs uit onderzoeken die ME/cvs-definities toepasten uit de jaren negentig.”

Vertaling van deze uitspraken van Cochrane naar gewone taal: deze recensie is onbetrouwbaar.

Cochrane probeert nu een volledig nieuwe richtlijn te maken. Dat de auteurs van de “onderzoeksagenda” dit pathetische document als betrouwbaar bewijs voor GET beschouwen, toont aan hoe alarmerend weinig wetenschappelijk inzicht en integriteit ze hebben.

De “onderzoeksagenda” rept met geen woord over de meest actuele uitspraak over de kwestie, nl. de nieuwe ME/cvs-richtlijnen van NICE, die afgelopen oktober werden gepubliceerd. Uit de beoordeling tijdens het richtlijnenproces bleek dat de kwaliteit van het bewijs voor de effectiviteit van GET en CGT ofwel “zeer laag” ofwel slechts “laag” was. De auteurs van de agenda hoeven het niet eens te zijn met deze conclusie. Maar het is onaanvaardbaar dat ze zich niets aantrekken van de zeer recente en zeer opvallende beoordelingen van een gezaghebbend en algemeen gerespecteerd onafhankelijk orgaan als NICE – hoe onaangenaam of ongerechtvaardigd de auteurs deze vaststellingen ook vinden.

In ieder geval zien we al enkele van de eerste vruchten van deze ‘onderzoeksagenda’. Knoop, de seniorauteur, voert een proef uit van CGT om ernstige vermoeidheid bij langdurige/long COVID-patiënten te voorkomen. Ik gaf al kritiek op deze studie en het bijbehorende protocol. Omdat het niet-geblindeerd is en uitsluitend voortgaat op subjectieve uitkomsten, wordt de kans op positieve bevindingen gemaximaliseerd.

In antwoord op recente vragen van ME-pleitbezorgers over het ontbreken van objectieve maatregelen in het onderzoek, gaf Knoop aan deze te vermijden omdat de resultaten in het verleden in tegenspraak waren met de bevindingen van de subjectieve maatregelen waar hij de voorkeur aan geeft. Dat is een wel erg ongebruikelijke reden om objectieve resultaten niet te gebruiken.

Maar waarom zegt Knoop dan in de nieuwe ‘onderzoeksagenda’ dat psycho-gedragsmatige interventies voor langdurige/long COVID ‘moeten worden geëvalueerd met behulp van zowel psychologische als biologische data met betrekking tot de behandelingsrespons’. Zullen we dat maar even negeren?

Trial by Error: kan iemand een gevaarteken plakken op dit onderzoek naar oefentherapie en revalidatie voor langdurige/long COVID?

David Tuller, DrPH, Virology Blog, 30 maart 2022

Ik schrijf al een tijdje over de tendens om patiënten met langdurige/long COVID te behandelen met de verouderde en ontkrachte behandeling die lang werd toegepast op ME/cvs. Momenteel wordt er gerekruteerd voor een grote studie die wil aantonen dat een oefenprogramma kan leiden tot “herstel” van langdurige/long COVID. De studie wordt gesponsord door University of Warwick en gefinancierd met £1.200.000 van het Britse National Institute for Health Research. Het zal niemand verbazen dat de REGAIN-studie ernstige gebreken vertoont, zoals we van dit soort onderzoek intussen gewend zijn.

De studie heeft tot doel meer dan 500 mensen te werven die in het ziekenhuis zijn opgenomen voor COVID-19. Deelnemers ontvangen ofwel een acht weken durende online revalidatietherapie en herstelondersteuning in groep, of een eenmalige online sessie met ‘oefenadvies en -ondersteuning’. Als achterliggende gedachte vermeldt men het volgende: “Mensen die herstellen van COVID-19 voelen zich vaak zwak, buiten adem en moe. Sommige mensen zijn ook bezorgd en bang. Voor de meeste mensen zullen deze problemen vanzelf verdwijnen, maar voor sommige mensen kunnen ze nog lang aanhouden nadat ze het ziekenhuis hebben verlaten.”

Dat valt nog mee. Maar er is een enorm probleem: het studieprotocol en het deelnemersinformatieblad bevatten geen enkele melding van het symptoom van postexertionele malaise (PEM), tegenwoordig ook bekend als postexertionele symptoomverergering (PESV). Hoe het ook wordt genoemd, deze neiging tot ernstige terugvallen is een kernsymptoom in casusdefinities van ME en ME/cvs. Aangezien PEM ook naar voren is gekomen in onderzoeken en rapporten als een kernsymptoom voor veel patiënten met langdurige/long COVID, is het verontrustend dat het hier wordt weggelaten.

Het protocol bevat ook deze passage: “Oefentherapie brengt een zeer klein risico op complicaties met zich mee. Alle deelnemers zullen worden beoordeeld op onderliggende gezondheidsproblemen of ernstige complicaties die verband houden met COVID-19. Deelnemers worden uitgesloten van het onderzoek als blijkt dat ze niet in aanmerking komen doordat lichaamsbeweging duidelijk gecontra-indiceerd is, na beoordeling door een klinisch lid van het onderzoeksteam.” Maar is dit een verwijzing naar PEM als gevolg van langdurige COVID, of gewoon naar het feit dat sommige patiënten met langdurige/long COVID mogelijk te ziek zijn om aan lichaamsbeweging te doen vanwege “onderliggende gezondheidsproblemen” of “ernstige complicaties” van COVID-19 die geen verband houden met PEM? Moeilijk te zeggen. Ik neem aan dat als de onderzoekers hier PEM hadden bedoeld, ze naar PEM hadden verwezen. En op welke grond beweren ze dat oefentherapie slechts “een zeer klein risico” inhoudt?

Interessant is dat het document met veelgestelde vragen over de studie een expliciete uitspraak over PEM bevat: “Een kleine groep mensen die langetermijneffecten van COVID-19 ervaren, kunnen last hebben van algemene symptomen van extreme en slopende vermoeidheid waarvan wordt gedacht dat ze vergelijkbaar zijn met chronisch vermoeidheidssyndroom (CVS) en myalgische encefalomyelitis (ME). Postexertionele malaise (PEM) is het kenmerkende symptoom van deze aandoening. PEM wordt door patiënten beschreven als allesomvattende symptomen die elk deel van het lichaam aantasten na fysieke of mentale inspanning. Als onderdeel van onze screenings- en geschiktheidsprocedure beoordelen we patiënten zorgvuldig op PEM. Onderdelen van de REGAIN-interventie worden zorgvuldig geselecteerd en er wordt gecontroleerd op deelnemers met verdacht op PEM.”

Maar waarom wordt PEM alleen genoemd in het document met veelgestelde vragen, dat veel deelnemers nooit zullen lezen? En wat is, net als bij de protocolverklaring, het bewijs voor de bewering dat PEM slechts een “klein aantal” patiënten met langdurige/long COVID treft? Ik neem aan, misschien terecht, maar misschien ook niet, dat de toevoeging van PEM aan het document met veelgestelde vragen een latere toevoeging was, gebaseerd op bezwaren die waarschijnlijk door iemand waren geuit na de publicatie van onderzoeksdocumenten die al waren goedgekeurd door de ethische onderzoekscommissie.

Dat de onderzoekers PEM in twee belangrijke onderzoeksdocumenten niet vermeldden en in het document met veelgestelde vragen beweerden dat degenen die dit symptoom ervaren slechts een “kleine groep” vormen van het cohort van langdurige/long COVID, geeft volgens mij aan dat de onderzoekers relatief onbekend zijn met het fenomeen. Als dat het geval is, hoe kunnen we dan zeker weten dat ze betrouwbaar en nauwkeurig zullen beoordelen of PEM een factor is voor een bepaalde deelnemer? Antwoord: dat kunnen we niet weten.

Het toestemmingsformulier bevat geen informatie over risico’s, maar het vereist dat deelnemers bevestigen dat ze het informatieblad voor deelnemers hebben gelezen. Ze hoeven niet het document met veelgestelde vragen te hebben gelezen. Met andere woorden, er is geen garantie dat deelnemers aan het onderzoek op de hoogte zijn van of geïnformeerd zijn over het risico van PEM en de mogelijkheid van ernstige terugvallen. Dat is verontrustend. De proefpersonen worden verondersteld volledig geïnformeerd te zijn over mogelijke risico’s. Dit onderzoek faalt op dat punt volledig.

Deze onwetendheid blijkt uit uitspraken in het deelnemersinformatieblad. Dit is bijvoorbeeld de beschrijving van de eenmalige online sessie voor de non-interventiegroep: “U wordt uitgenodigd voor een video- of telefoongesprek met een bewegingsspecialist van REGAIN. Tijdens het gesprek krijgt u informatie over hoe u thuis op een veilige manier uw activiteit en lichaamsbeweging kunt verhogen.”

De verklaring gaat er duidelijk vanuit dat het voor alle deelnemers mogelijk is om “op een veilige manier activiteit en lichaamsbeweging te verhogen” waaraan ze deelnemen. Hoe weten de onderzoekers dat alle deelnemers in feite hun activiteit “veilig” kunnen verhogen? Dat weten ze natuurlijk niet. Onder de gegeven omstandigheden is de bewering ongegrond en ongerechtvaardigd.

En dan is er nog dit zeer bescheiden advies over de mogelijke gevaren van sporten: “We voorzien geen ernstige risico’s. Er is altijd een zeer kleine kans dat u zich onwel voelt door het sporten. U wordt geadviseerd en gecontroleerd door gespecialiseerde medewerkers. Oefeningen kunnen vermoeidheid, kortademigheid en pijnlijke spieren veroorzaken, maar dit zou elke keer dat u oefent een beetje gemakkelijker zou moeten worden.”

De deelnemers aan deze studie krijgen al even gebrekkige informatie als de deelnemers aan de onzinnige studie die bekend staat als PACE. In die rampzalige onderneming verzekerden de onderzoekers ME/cvs-patiënten dat elke heropflakkering van symptomen na activiteit deel uitmaakte van hun herstel van deconditionering die zogenaamd aan de oorzaak lag van de aandoening, en geen deel uitmaakte van de ziekte zelf. Evenzo lijken de Warwick-onderzoekers ervan uit te gaan dat deconditionering een rol speelt bij de symptomen, door de patiënten die aan lichaamsbeweging doen te verzekeren dat het “elke keer dat u oefent een beetje gemakkelijker zou moeten worden“. Laten we duidelijk zijn: dit standpunt wordt niet ondersteund door het beschikbare bewijs. Dat het onderzoeksteam “geen ernstige risico’s voorziet”, betekent nog niet dat er geen ernstige risico’s zijn. Aangezien de onderzoekers van Warwick de omvang en aard van PEM niet lijken te snappen, is hun uitspraak over een “zeer klein” risico compleet ongeloofwaardig.

Naast het feit dat de onderzoekers de aandoening waarmee ze te maken hebben, niet volledig lijken te begrijpen, lijdt de studie helaas ook aan een aantal van dezelfde problemen die we aantreffen bij de meeste studies van het in diskrediet geraakte CGT/GET-behandelingsparadigma voor ME/cvs.

Ten eerste is de studie niet geblindeerd met grotendeels subjectieve uitkomsten, waaronder de primaire uitkomst: gezondheidsgerelateerde levenskwaliteit. Deze combinatie werkt een onbekende hoeveelheid vooringenomenheid in de reacties in de hand. De onderzoekers hebben een aantal objectieve maatstaven opgenomen, zoals werkstatus en gebruik van gezondheidszorg en sociale diensten. Maar als de geschiedenis van dit soort onderzoek ons iets kan leren, dan is het dat positieve rapporteringen op subjectieve maatstaven zullen worden aangeprezen om de interventie tot een succes te verklaren, zonder dat de objectievere resultaten in rekening worden genomen.

Ten tweede spreekt het voor zich dat patiënten die iets aangeboden krijgen waarvan hen is verteld dat het zal leiden tot ‘herstel’, eerder zullen zeggen dat ze zich beter voelen dan mensen die standaardzorg krijgen, dat wil zeggen, de eenmalige online ondersteuningssessie. Met andere woorden, dit is geen gecontroleerd onderzoek, aangezien de onderzoekers geen moeite hebben gedaan om te “controleren” op de mogelijke impact van de tijd en aandacht die besteed wordt aan de interventiegroep. Goed opgezette onderzoeken proberen deze factoren te compenseren door de niet-interventiegroep dezelfde tijd en aandacht te bieden, maar zonder de elementen waarvan wordt aangenomen dat ze therapeutisch zijn.

Met andere woorden, deze onderzoekers en het NIHR dat deze janboel financiert, lijken niets te hebben geleerd – nul, noppes, nothing, nada, nichts – van de waslijst aan onderzoeksblunders bij ME/cvs.

Trial by Error: meer over de REGAIN-studie voor langdurige/long COVID

David Tuller, DrPH, Virology Blog, 8 april 2022

*April is crowdfundingmaand bij UC Berkeley. Als je mijn werk wil steunen, overweeg dan om te doneren aan Berkeleys School of Public Health ter ondersteuning van het project Trial By Error: https://www.me-gids.net/nieuwsartikel/crowdfunding-trial-by-error-verslaggeving-over-me-cvs-me-cvs-somatisch-onverklaarde-lichamelijke-klachten-en-intussen-ook-langdurige-covid/

**********

Ik schreef onlangs over de problematische REGAIN-studie van de Universiteit van Warwick, waarin een inspannings- en psychologisch revalidatieprogramma wordt getest als behandeling voor patiënten met langdurige/long COVID. Het kernsymptoom van ME/cvs, postexertionele malaise (PEM), dat ook is gemeld in langdurige/long COVID, wordt helaas noch vermeld in het protocol, noch in het deelnemersinformatieblad, waarnaar deelnemers worden verwezen tijdens de toestemmingsprocedure.

In de Veelgestelde Vragen wordt PEM wel vermeld. Maar aangezien patiënten niet verplicht zijn om de Veelgestelde Vragen te lezen, is er geen garantie dat degenen die zich momenteel inschrijven voor dit onderzoek, iets weten van of gehoord hebben over dit potentiële risico. Bovendien wordt in de Veelgestelde Vragen gesuggereerd dat PEM waarschijnlijk slechts een “klein aantal” patiënten met langdurige/long COVID treft, maar wordt er geen bewijs geleverd om deze bewering te staven. Uit onderzoeken is zelfs gebleken dat veel patiënten met langdurige/long COVID PEM ervaren, en niet slechts een “klein aantal” van hen.

Om dit probleem te begrijpen, moet je de achtergrond kennen. Het Britse National Institute for Health Research kondigde eind 2020 aan dat het de studie zou financieren voor een bedrag van £1.200.000, en kort daarna begon de werving van de meer dan 500 verwachte deelnemers. Om deel te nemen aan de studie moeten deelnemers in het ziekenhuis opgenomen zijn geweest voor de behandeling van COVID-19 en ten minste drie maanden later nog steeds gezondheidsproblemen hebben.

Na de aankondiging en lancering van de studie begonnen experts en patiëntenvertegenwoordigers begrijpelijkerwijs hun bezorgdheid te uiten over het feit dat PEM nergens werd vermeld. In januari 2021 merkten Physios for ME op hun website op dat ze vorige maand een ontmoeting hadden gehad met het onderzoeksteam om de bedenkingen over REGAIN naar voren te brengen. Hun verklaring op de website bevatte het volgende:

“We merken op dat op de website van [REGAIN] momenteel staat: ‘We voorzien geen ernstige risico’s. Er is altijd een zeer kleine kans dat u zich onwel voelt door het uitvoeren van de oefeningen. U wordt geadviseerd en gecontroleerd door gespecialiseerde medewerkers. Oefeningen kunnen vermoeidheid, kortademigheid en pijnlijke spieren veroorzaken, maar dit zou elke keer dat u oefent een beetje gemakkelijker zou moeten worden.’ … Het is jammer dat hierbij nog steeds geen melding wordt gemaakt van de mogelijkheid van postexertionele malaise en het risico dat de inspanning in dit geval met zich meebrengt.”

Hoewel Physios for ME de aandacht vestigde op de mogelijke nadelen van de interventie, merkten ze in hun verklaring op dat dit niet moet worden opgevat als een verzet tegen fysieke activiteit en psychotherapie voor deze patiënten: “Als fysiotherapeuten zijn we goed geïnformeerd en enthousiast over het bevorderen van fysieke activiteit en erkennen en onderschrijven we de voordelen van lichaamsbeweging en psychologische ondersteuning, vooral na een verblijf op intensieve zorg. We ondersteunen daarom volledig het wetenschappelijk onderzoek dat inzicht wil verschaffen in het aanpakken van langdurige/long COVID in dit cohort.”

Evenzo plaatste #MEAction afgelopen juni een artikel over haar eigen interacties met de onderzoekers. In het artikel werd gezegd dat twee leden van #MEAction UK en Jamie Seltzer, directeur wetenschappelijke en medische zaken van #MEAction, een online vergadering hadden gehouden met het REGAIN-team. Hier is een deel van dat verhaal:

“#MEAction heeft haar bezorgdheid geuit over het feit dat de publiciteit over de studie geen melding had gemaakt van de noodzaak om voorzichtig te zijn met deelname aan een trainingsprogramma. Wij hebben uiteengezet waarom lichaamsbeweging ongeschikt en potentieel gevaarlijk is voor mensen met postexertionele malaise, en de noodzaak om deze mensen uit te sluiten van een trainingsprogramma dat mensen zou kunnen aanmoedigen om meer te doen dan waar ze binnen hun veilige “energiebereik” toe in staat zijn. We bespraken hoe postexertionele malaise kan worden vastgesteld.

Het team legde uit dat de studie was ontwikkeld onder toezicht van een patiëntengroep en dat iedereen die aan de studie deelnam, eerst een één-op-één sessie van één uur met een arts had. Ze legden uit dat als iemand eenmaal was toegelaten tot het onderzoek, het team hen niet kon uitsluiten omdat dat zou betekenen dat het protocol dat in het onderzoek werd gevolgd, zou worden gewijzigd. (Zij waren het er echter wel over eens dat het belangrijk was iedereen met postexertionele malaise te identificeren, hen volledig op de hoogte te brengen van de risico’s en dat deelnemers zich uit elk deel van de studie kunnen terugtrekken zonder dat dit gevolgen heeft voor hun zorgmogelijkheden. Een deelnemer zou er bijvoorbeeld voor kunnen kiezen om alleen deel te nemen aan de steungroepsessies.)”

In het #MEAction-artikel stond dat het REGAIN-team “bereid was om te luisteren naar het advies en de ervaring die we hen gaven”, en dat informatie over PEM vervolgens werd toegevoegd aan de trainingshandleidingen en andere studiedocumenten.

Afgezien van deze bedenkingen, lijdt de REGAIN-studie ook aan een methodologische fout, zoals ik in mijn vorige post al opmerkte: het is een niet-geblindeerde studie die grotendeels afhankelijk is van subjectieve resultaten. Deze combinatie werkt vooringenomenheid in de hand, vooral omdat de vergelijkingsgroep bijna niets krijgt. Maar dat is een andere kwestie.

**********

BMJ geeft mening over de zaak

In juni vorig jaar schreef BMJ een nieuwsbericht over het probleem met als titel “Chronisch vermoeidheidssyndroom en langdurige/long COVID: de controverse voorbij“. Het artikel bracht het PACE-schandaal opnieuw naar boven vanuit het zelfverheerlijkende standpunt van professor Michael Sharpe en bood weer een podium aan professor Paul Garner en zijn langdradige verhaal over hoe hij langdurige/long COVID overwon door de kracht van zijn denken. En zoals gewoonlijk liet het artikel zich afwijzend uit over patiënten die het wagen om de beweringen van deze vooraanstaande professorale orakels te weerleggen.

Het verhaal werd gepubliceerd voordat het Britse National Institute for Health and Care Excellence (NICE) in oktober jl. zijn definitieve ME/cvs-richtlijn uitbracht. Maar de ontwerprichtlijn, waarin de eerdere aanbevelingen van NICE voor graduele oefentherapie (GET) en cognitieve gedragstherapie (CGT) werden teruggedraaid, was toen wél al gepubliceerd, nl. in november 2020.

Het BMJ-artikel merkte enkel op dat de NICE-ontwerprichtlijn het “bewijs verwarrend of onduidelijk” vond – een wel heel verkeerde voorstelling van zaken. In een onderzoeksoverzicht dat tegelijkertijd werd gepubliceerd, beoordeelde NICE de kwaliteit van het bewijs voor de behandelingen niet als “verwarrend of onduidelijk”, maar als “zeer laag” of gewoon “laag”. Deze scherpe beoordeling bevestigde de argumenten van patiënten, pleitbezorgers en veel academische experts, maar deed GET/CGT-ideologen zoals professoren Sharpe en Garner blèren van frustratie.

Het BMJ-artikel vermeldde de REGAIN-studie en de input die de onderzoekers hadden gekregen van betrokken pleitbezorgers. Maar de toon van het artikel impliceerde dat de critici over het algemeen een losgeslagen bende zeurkousen waren, ook al erkende het REGAIN-team dat ze wijzigingen hadden aangebracht in reactie op de aanklachten. Dit is hoe BMJ het vertelt:

Ondertussen leren onderzoekers van langdurige/long COVID ook te leven met de vele klachten en kritiek waaraan teams die werken aan CVS/ME intussen gewend zijn.

“Gordon McGregor, een klinisch inspanningsfysioloog, leidt de REGAIN-studie van University of Warwick, een studie gefinancierd door het National Institute for Health Research, naar de vraag of lichamelijke activiteit met psychologische ondersteuning voordelen oplevert voor patiënten met langdurige/long COVID die in het ziekenhuis opgenomen zijn geweest. Hij vertelde aan The BMJ dat hij contact had opgenomen met een aantal CVS/ME-patiënten en belangengroepen. We hebben constructieve gesprekken gevoerd en naar aanleiding daarvan hebben we een aantal wijzigingen in het proefprotocol aangebracht’, zegt hij. We zullen de deelnemers regelmatig screenen op PEM [postexertionele malaise].

Sommige mensen, die vinden dat lichamelijke activiteit koste wat kost moet worden vermeden, blijven echter diep ongelukkig en hebben McGregor, collega’s en financiers gemaild met hun mening. “De impact was voelbaar,” zegt hij, “maar het onderzoek gaat door.”

Hm. Het is goed en wel dat de onderzoekers naar deze groepen hebben geluisterd. En zeker als ze daadwerkelijk zo’n PEM-screening doen, is dat beter dan als ze het niet zouden doen. Maar het antwoord van professor McGregor laat ernstige vragen onbeantwoord. Misschien werden die vragen niet gesteld.

Als het onderzoeksteam op de hoogte was van de strapatsen rond de PACE-studie, zoals het schrijven van #MEAction duidelijk suggereert, waarom waren ze dan blijkbaar niet op de hoogte van de controverse rond GET als behandelingsstrategie? En waarom beweren ze in de Veelgestelde Vragen nog steeds dat PEM slechts een “kleine groep” patiënten met langdurige/long COVID treft, terwijl een deel van het beschikbare onderzoek deze bewering niet ondersteunt?

Bovendien had NICE eerder in 2020, maanden voordat de goedkeuring van de studie werd aangekondigd, een advies uitgebracht dat waarschuwde tegen de veronderstelling dat een gradueel oefenprogramma geschikt was voor langdurige/long COVID, ook al werd het aanbevolen in de toen nog geldende “CVS/ME”-richtlijn uit 2007. Voor iedereen die bij dit domein betrokken is, was dit een duidelijk teken dat NICE de GET-aanbeveling waarschijnlijk zou schrappen in zijn komende herziene richtlijn. Waarom werd dit potentieel relevante advies dan blijkbaar genegeerd door het REGAIN-team?

Het protocol is vele malen gewijzigd sinds de studie begon, maar de term postexertionele malaise is niet toegevoegd. En in de meest recente protocolversie, gewijzigd in februari, blijft volgende zin staan: “Vanwege de beperkte kennis van de gezondheidsproblemen op lange termijn bij mensen die COVID-19 gehad hebben, zijn er geen ernstige bijwerkingen te verwachten bij inspanningsinterventies voor de populatie die in dit onderzoek is opgenomen.”

Dit is een eigenaardige uitspraak. Als er niet veel geweten is over gezondheidsproblemen op de lange termijn, waarom zouden we dan automatisch aannemen dat er “geen ernstige bijwerkingen” te verwachten zijn bij “inspanningsinterventies”? De meest voorzichtige benadering bij “beperkte kennis” zou zeker zijn om extra waakzaam te zijn over mogelijk schadelijke gevolgen, vooral nadat de onderzoekers voor PEM zijn gewaarschuwd en ermee hebben ingestemd om erop te screenen en het op te nemen in de Veelgestelde Vragen. Ze lijken het risico te erkennen, maar het tegelijkertijd te bagatelliseren of van tafel te vegen. Hun aanpak komt wat verward en onsamenhangend over.

Worden nieuw aangeworven deelnemers na alle veranderingen tijdens de toestemmingsprocedure geïnformeerd over de mogelijkheid van PEM of niet? Zo niet, waarom niet? En moeten degenen die al toestemming hadden gegeven, opnieuw hun toestemming geven nadat ze op de hoogte zijn gebracht van dit potentiële risico? Het lijkt allemaal een beetje een warboel.

En wat vindt de NIHR van heel dit verhaal? Je zou denken dat iemand bij deze grote financieringsinstantie voldoende bekend was met dit netelige debat om vragen te stellen tijdens het goedkeuringsproces van de studie. Hoe zit het met de commissie voor onderzoeksethiek? Moet niemand verantwoording afleggen over een studie waarin een duur en vermoedelijk in detail onderzocht voorstel financiering heeft gekregen zonder dat iemand merkt dat een mogelijk significant risico voor deelnemers niet wordt vermeldt?