Charlotte Stephens, Onderzoekscorrespondent, ME Association,15 januari 2019
“We rapporteren metaboliet- en temperatuurafwijkingen bij ME/cvs-patiënten in wijdverspreide gebieden. Onze bevindingen kunnen erop wijzen dat ME/cvs neuro-inflammatie omvat” Younger et al., 2019
Vorige week [eerste week van januari, n.v.d.r.] publiceerden Dr. Jarred Younger en zijn team – van de University of Alabama, met onderzoekers van de University of Miami, Florida – resultaten van een langverwachte hersenstudie bij ME/cvs.
- Misschien vind je het leuk om te luisteren/kijken naar Dr. Younger die uitleg geeft over deze studie in een video die hij maakte voor Solve ME/CFS Initiative (SMCI) in december 2018.
Sleutelpunten
- Met behulp van een gespecialiseerde techniek hebben ze de niveaus van 4 metabolieten gemeten, evenals de temperatuur, in de hersenen van 15 ME/cvs-patiënten en 15 controles.
- Verhoogde niveaus van bepaalde metabolieten, evenals verhoogde temperatuur in de hersenen van de ME/cvs-patiënten wijzen op herseninflammatie.
- Youngers volgende stap is om deze studie te herhalen in een grotere groep patiënten (rond de 100) om deze bevindingen te bevestigen, evenals om behandelingsopties te onderzoeken.
De theorie van herseninflammatie bij ME/cvs
De hypothese van Dr. Younger en zijn team is dat ME/cvs een toestand is van chronische laaggradige neuro-inflammatie (ontsteking van de hersenen).
Younger gelooft dat immuuncellen (microglia genoemd) in de hersenen abnormaal geactiveerd zijn en chemicaliën vrijgeven (inflammatoire cytokines) die resulteren in symptomen zoals vermoeidheid, cognitieve stoornissen, pijn en inspanningsintolerantie.
Ook denkt hij dat geactiveerde microglia nu overgevoelig zijn en overdreven reageren op zelfs milde triggers, zoals lichaamsbeweging, waarop ze reageren door chemicaliën vrij te geven.
Zijn doel is om een instrument te ontwikkelen om deze neuro-inflammatie op te sporen, dat dan gebruikt kan worden om te meten hoe doeltreffend geneesmiddelen zijn in het bestrijden van inflammatie.
De hersenscan
Herseninflammatie wordt niet vaak gezien met conventionele medische scans (MRI), die hoofdzakelijk gebruikt worden om tumoren en bewijs van meningitis te observeren.
Er zijn gespecialiseerde scans nodig om door hersencellen geproduceerde chemicaliën (metabolieten) te detecteren die inflammatie aantonen.
De scan die gebruikt wordt in deze studie, wordt een MRS genoemd (Magnetische Resonantie Spectroscopie).
Het is een type MRI waaraan een reeks testen toegevoegd is (spectroscopie) om niveaus van chemicaliën (metabolieten) te meten in bepaalde gebieden van de hersenen.
De scan is een niet-invasieve procedure, waarbij patiënten ongeveer 30 minuten neerliggen in een scanner. Het voordeel van dit type scan is dat het regelmatig herhaald kan worden, wat het ideaal maakt om de vooruitgang van geneesmiddelentherapieën te volgen.
De MRS-scan is momenteel niet beschikbaar via de NHS in het VK.
Beeld van een patiënt in een MRI-scan. © Ptrump16 via Wikipedia
De metabolieten
De 4 belangrijkste metabolieten onderzocht in deze studie, waren:
1. Choline
Dit is een marker voor snelle celvernieuwing (cellen sterven en worden snel opnieuw gecreëerd), wat meestal betekent dat er inflammatoir proces aan de gang is.
2. Lactaat
Meestal detecteer je dit helemaal niet in de hersenen – en wanneer je het wel detecteert, betekent dat meestal dat er zo snel reacties in de hersenen plaatsvinden dat de bloedtoevoer de vraag naar zuurstof niet kan bijhouden.
Wanneer dit gebeurt, schakelen cellen over op een alternatieve, minder efficiënte manier van energie produceren. Dit alternatief reactiepad produceert lactaat als een bijproduct.
Dit is vergelijkbaar met wanneer atleten te snel lopen en de zuurstoftoevoer naar hun spieren opgebruiken. Ze moeten omschakelen naar een andere manier om de spieren van energie te voorzien, wat leidt tot een opbouw van melkzuur, wat spiervermoeidheid en pijn veroorzaakt.
De enige reden dat lactaat in de hersenen opbouwt, is als er neuro-inflammatie is of als er een probleem is met de bloedvaten, wat een tekort aan zuurstoftoevoer veroorzaakt, wat eerder al gesuggereerd werd bij ME/cvs (Biswal et al., 2011; Yoshiuchi et al., 2006).
3. Myo-inositol
Dit wordt gevonden in microgliacellen – de immuuncellen waarvan wordt aangenomen dat ze de drijvende factor van inflammatie zijn. Hoge hoeveelheden hiervan suggereren veel microgliacellen in één gebied, wat ook een indicatie kan zijn van neuro-inflammatie.
4. N-acetylaspartaat
Dit is een marker van neuronale (hersencel-) gezondheid. Hoge niveaus vertellen je dat er veel neuronen zijn in dit gebied en dat ze gezond zijn. Als dit niveau daalt, duidt dat op de aanwezigheid van neurodegeneratie (verlies of schade aan hersencellen).
Hersentemperatuur
Hersenen zijn van nature warmer dan de rest van ons lichaam.
Temperatuur in de hersenen stijgt wanneer er inflammatie aanwezig is, net zoals de lichaamstemperatuur stijgt tijdens een infectie.
De bloedsomloop probeert de hersenen ‘af te koelen’, door ‘heet’ bloed weg te nemen en het te vervangen door koeler bloed, in een poging om de kerntemperatuur van het lichaam te evenaren.
Tijdens neuro-inflammatie gebeuren er zo snel metabole reacties dat er meer warmte geproduceerd wordt, wat betekent dat het minder gemakkelijk weggewerkt wordt door de bloedsomloop, aangezien het de warmte die geproduceerd wordt niet kan bijbenen.
Opbouw van warmte in de hersenen kan cognitieve problemen, evenwichtsproblemen en stemmingsproblemen beginnen veroorzaken, wat enkele symptomen van ME/cvs zou kunnen verklaren.
Hersentemperatuurcontrole is heel gevoelig en zelfs een verschil van 1 graad zou genoeg zijn om voor symptomen te zorgen.
Temperatuur in de hersenen stijgt wanneer er inflammatie aanwezig is.
De patiënten
15 ME/cvs-patiënten die voldoen aan de Fukuda-criteria en 15 controles – allemaal gepaard volgens leeftijd en geslacht – namen deel aan de studie. Vragenlijsten over Vermoeidheid en Depressie en Angst werden ook ingevuld.
Zoals verwacht was de vermoeidheidsscore hoger bij de patiënten dan bij de controles. De scores voor depressie en angst waren ook hoger bij de patiënten. De gemiddelde lichaamstemperatuur was iets hoger in de patiëntengroep dan bij de controles.
De resultaten
Er werden significante verschillen in metabolietenniveaus en hersentemperatuur gevonden in verschillende gebieden tussen de patiënt en controlegroepen.
Deze resultaten ondersteunen Youngers hypothese van chronische, laaggradige ontsteking in de hersenen.
- ‘Laaggradige’ ontsteking betekent dat ze niet zo ernstig is dat ze neuronen (hersencellen) beschadigt.
Locatie van de inflammatie
De waargenomen inflammatie is gelokaliseerd in gebieden van de hersenen die de symptomen zouden kunnen veroorzaken die gezien worden bij ME/cvs. Voorbeelden omvatten:
- Cingulate cortex – verantwoordelijk voor gevoelens van algehele malaise en een neerslachtigheid.
- Hippocampus – waar herinneringen gevormd en opgeslagen worden (zou de geheugenproblemen kunnen verklaren).
- Thalamus – geeft informatie door, die afkomstig is van het lichaam (zou verantwoordelijk kunnen zijn voor het voelen van pijn, rare gewaarwordingen (zoals tintelingen of doofheid) of gevoeligheden).
- Cerebellum – gebied voor coördinatie en motorische snelheid (zou trage bewegingen kunnen verklaren).
1. Choline
Niveaus van choline (een metaboliet) waren verhoogd in verschillende hersengebieden in de ME/cvs-groep, en geen gebieden in de controlegroep.
Regio’s waar het verhoogd was, zijn betrokken in de ‘ziekterespons’ die het gevoel van malaise en ‘ziektegedragingen’ veroorzaken, die uitgelokt worden tijdens een infectie.
Het meest opmerkelijke gebied waarin men een verhoging vaststelde, was de cortex cingularis, die bekend staat als cruciaal voor het mediëren van door cytokine-geïnduceerde vermoeidheid en stemmingsverslechtering (Capuron et al., 2005; Harrison et al., 2009).
Verhoogde choline was het enige resultaat dat significant bleef na statistische correcties voor meerdere vergelijkingen. Dit resultaat ondersteunt ook eerdere rapportages van verhoogde choline bij ME/CVS (Puri et al., 2002).
Cholineniveaus waren ‘matig positief gecorreleerd’ met angst en depressie, wat betekent dat hogere niveaus van choline waargenomen werden bij degene met hogere scores voor angst en depressie.
Correlatie betekent echter niet altijd causaliteit. Om dit uit te klaren, zou er een grotere studie uitgevoerd moeten worden bij veel meer patiënten.
Voorbeeld van een metabolietenkaart van choline van de volledige hersenen van een patiënt met ME/CVS, samen met spectra die een gebied van de hersenen vergelijken, waaruit verhoogde choline blijkt bij patiënten in vergelijking met controles. Younger et al., 2019.
2. Lactaat
Lactaat (een metaboliet) was verhoogd in de meeste gebieden van de hersenen bij ME/cvs-patiënten, en ongeveer vier keer zo hoog dan bij controles. Lactaat wordt geproduceerd door verschillende immuuncellen onder inflammatoire condities.
De vorm van energiemetabolisme waardoor lactaat geproduceerd wordt (anaerobe glycolyse) is niet de geprefereerde methode en is erg inefficiënt op vlak van productie van cellulaire energie (ATP). Dit zou de energietekorten op cellulair niveau kunnen verklaren en op zijn beurt het ervaren van extreme vermoeidheid bij ME/cvs.
Deze resultaten ondersteunen verschillende eerdere rapporten van verhoogd lactaat in de hersenen van ME/cvs-patiënten (Brooks et al., 2000; Mathew et al. 2009; Murrough et al. 2010; Natelson et al. 2017; Shungu et al. 2012).
3. Myo-inositol
Myo-inositol (een metaboliet) bleek slechts in één gebied van de hersenen verhoogd te zijn; het rechter pallidum, dat gelokaliseerd is in de basale ganglia. Betrekking van de basale ganglia werd eerder belicht bij ME/cvs (Chaudhuri et al., 2003; Miller et al., 2014).
4. N-acetylaspartaat
Er was weinig bewijs van verminderd N-acetylaspartaat (een metaboliet), wat goed is aangezien het aantoont dat er geen neurodegeneratie is (hersenencellen worden niet beschadigd en vernietigd) en dat de neuronen gezond zijn, ondanks de inflammatie. Het onderscheidt ME/cvs ook van neurodegeneratieve aandoeningen zoals multiple sclerose (MS) en de ziekte van Alzheimer.
Hersentemperatuur
“Het is niet zeker dat de waargenomen temperatuurverschillen geassocieerd zijn met neuro-inflammatie.
We merken echter dat drie van de vijf gebieden met verhoogde hersentemperatuur bij personen met ME/cvs ook verhoogd lactaat bevatten: de rechter insula, rechter thalamus en het cerebellum.
De convergentie van verhoogd lactaat en verhoogde temperatuur in dezelfde gebieden suggereren een verhoogd metabolisme dat verband kan houden met neuro-inflammatie.”
Younger et al. 2019
De hersentemperatuur was verhoogd in 4 gebieden bij patiënten in vergelijking met controles. Interessant is dat 3 van de 5 gebieden dezelfde waren als de regio’s met verhoogde lactaatniveaus. Bovendien zijn deze overeenkomende gebieden allemaal betrokken bij de zogenaamde ‘ziektegedragingen’.
De verhoogde lactaatniveaus, samen met de verhoogde temperatuur in hetzelfde gebied suggereert verhoogd metabolisme dat gerelateerd kan zijn aan neuro-inflammatie. Beide dingen kunnen echter ook veroorzaakt worden door verminderde bloedtoevoer naar de hersenen of mitochondriale disfunctie.
De onderzoekers voerden een statistische test uit die aantoonde dat de verhoogde hersentemperatuur niet het gevolg was van verhoogde lichaamstemperatuur.
Ze hebben ook de cerebrale perfusie (bloedtoevoer naar de hersenen) gemeten en zeiden dat de verhoogde hersentemperatuur niet te wijten is aan verschillen daarin tussen de groepen.
Een waarschuwing bij het interpreteren van de resultaten
Hoewel één verklaring voor deze resultaten herseninflammatie zou kunnen zijn, zijn er ook andere mogelijke verklaringen:
Verminderde bloedtoevoer – dit zou ook resulteren in verhoogde hersentemperatuur, evenals verhoogde lactaatgehaltes; omdat er een verminderde zuurstoftoevoer naar de hersencellen zou zijn, wat resulteert in anaerobe glycolyse. Verminderde bloedtoevoer naar de hersenen werd aangetoond bij ME/cvs in eerdere studies (Biswal et al., 2011; Yoshiuchi et al., 2006).
“We merken op dat, hoewel metaboliet- en temperatuurafwijkingen bij ME/cvs-patiënten consistent zijn met de aanwezigheid van neuro-inflammatie, er andere mechanismen zijn, zoals mitochondriale disfunctie of afwijkende neuronale communicatie, die kunnen bijdragen aan deze veranderingen.” Younger et al., 2019
Disfunctionele mitochondriën – of defecten in het cellulair energiemetabolisme, waar veel huidige metabolomicastudies naar wijzen.
Antidepressiva – 10 van de 15 ME/cvs-patiënten namen antidepressiva. Van dergelijke medicatie is aangetoond dat ze een impact hebben op metabolieten en kunnen leiden tot veranderingen in het mitochondriaal metabolisme (Villa et al., 2016).
Depressie – Patiënten hadden hogere scores op de vragenlijst over depressie en angst dan controles, wat overeenkomt met de gebieden van verhoogd choline. Depressie is ook in verband gebracht met neuro-inflammatie en activatie van microglia in de hersenen (Abbot, 2018; Brites en Adelaide, 2015; Furtado en Katzman, 2015).
“Omdat angst en depressieve stemming meer voorkwam in de ME/cvs-groep in vergelijking met de controles, is het mogelijk dat metabolieten- of temperatuurverschillen tussen de groepen in verband stonden met deze variabelen. In feite vonden we matige correlaties tussen angst en depressie en de metabolietenratio’s in sommige hersenregio’s.” Younger et al., 2019
Geen diagnostische markers – omdat van andere aandoeningen is aangetoond dat ze afwijkingen in deze metabolieten vertonen, merken de onderzoekers op dat “dit geen specifieke markers van neuro-inflammatie zijn en waarschijnlijk geen unieke diagnostische test voor ME/cvs kunnen bieden.”
Behandelingsopties
Het einddoel van Younger is om een behandeling te ontwikkeling die zich richt op de oorzaak van ME/cvs, niet één die de symptomen aanpakt.
Zijn theorie van de beste behandeling voor ME/cvs is een ontstekingsremmend geneesmiddel dat de mogelijkheid heeft om door de bloed-hersenbarrière te gaan – om de inflammatie in de hersenen te verminderen.
Er is momenteel geen door de FDA goedgekeurd geneesmiddel dat specifiek hiervoor ontworpen is. Er zijn echter geneesmiddelen ontworpen voor andere doeleinden die hetzelfde lijken te bereiken.
Van naltrexone in lage dosis (LDN) is bijvoorbeeld aangetoond dat het herseninflammatie vermindert. Het onderzoeksteam test momenteel vergelijkbare medicijnen om te zien of ze herseninflammatie kunnen verminderen.
Plantaardige supplementen zouden ook een behandeling kunnen bieden voor neuro-inflammatie bij ME/cvs.
Ze hebben net ook een studie gedaan die keek naar 9 verschillende plantaardige producten (natuurlijke, plantaardige supplementen zoals kruiden en specerijen), waaronder curcumine, die herseninflammatie zou kunnen verminderen. Ze analyseren de gegevens van de studie en zullen die te zijner tijd publiceren.
Een andere mogelijke methode om neuro-inflammatie te verminderen, zou het ‘afkoelen van de hersenen’ kunnen zijn. Dit wordt meestal echter alleen in een noodsituatie gedaan om schade die de inflammatie aan de neuronen kan veroorzaken, te proberen te vertragen. Younger zei dat hij nog nooit gezien heeft dat dit gebruikt wordt voor chronische ziekten en dus moeten ze een klinische studie uitvoeren om te zien of dit praktisch of veilig zou zijn.
Tot slot kan stimulatie van de nervus vagus, door middel van een speciaal implantaat anti-inflammatoire chemicaliën in de hersenen produceren die de ontsteking kunnen tegengaan. Younger zei dat dit misschien een andere optie is die ze mogelijk zouden kunnen testen in klinische studies.
- De ME Association heeft in een eerdere onderzoeksreview enkele natuurlijke manieren besproken om de nervus vagus te stimuleren die interessant zouden kunnen zijn.
Volgende stappen
Voor een pilootstudie zijn dit bemoedigende resultaten – die significante verschillen aantonen in gebieden van de hersenen die correleren met symptomen – en het zet de overtuiging kracht bij dat er neuro-inflammatie bestaat in ME/cvs.
De resultaten rechtvaardigen om deze studie uit te voeren in een veel grotere groep mensen, en dat is wat Younger en zijn team van plan zijn te doen.
Ze proberen ook financiering te krijgen om klinische studies te ontwikkelen die kijken naar beschikbare medicatie, evenals het ontwerp van nieuwe geneesmiddelen, apparaten die de hersenen afkoelen en stimulatie van de nervus vagus.
Younger heeft financiering ontvangen om te kijken naar leukocyteninfiltratie in de hersenen bij ME/cvs. Wat hij denkt dat er gebeurt, is dat B- en T-cellen (immuuncellen) in de hersenen terechtkomen terwijl dat niet de bedoeling is, en dat ze bijdragen aan de inflammatoire respons.
Conclusie
Dit was de eerste studie die markers onderzoekt van neuro-inflammatie bij ME/cvs met behulp van MRS van de volledige hersenen. Metaboliet- en temperatuurverschillen werden waargenomen in verschillende gebieden van de hersenen en de resultaten komen grotendeels overeen met de bevindingen van eerdere publicaties.
De studie was echter zeer klein en er zijn veel vragen die uitgeklaard moeten worden door de studie op een veel grotere schaal te herhalen, om te bevestigen of dit echt bewijs is van neuro-inflammatie.
Jarred Younger en zijn team zijn duidelijk erg gepassioneerd over onderzoek naar ME/cvs en werken er hard aan om de oorzaken van ME/cvs vanuit verschillende invalshoeken te onderzoeken en ook vele behandelingsbenaderingen te verkennen. Zijn werk biedt hoop voor ons allen.
- Lees alle onderzoeksoverzichten van de ME Association in de sectie Onderzoek van onze website.
Referenties
Abbot A (2018) Depression: the radical theory linking it to inflammation. Nature 557: 633-634.
Biswal B, Kunwar P and Natelson B (2011) Cerebral Blood Flow is Reduced in Chronic Fatigue Syndrome As Assessed by Arterial Spin Labeling. Journal of Neurological Science 301 (1-2): 9-11.
Brites D and Adelaide F. (2015) Neuroinflammation and Depression: Microglia Activation, Extracellular Microvesicles and microRNA Dysregulation. Frontiers in Cellular Neuroscience 9: 476.
Brooks J, Roberts N, Whitehouse G and Majeed T (2000) Proton magnetic resonance spectroscopy and morphometry of the hipocampus in chronic fatigue syndrome. The British Journal of Radiology 73 (875): 1206-1208.
Capuron L, Pagnoni G et al. (2005) Anterior cingulate activation and error processing during interferon-alpha treatment. Biological Psychiatry 58 (3): 190-196.
Chaudhuri A, Condon B, Gow W, Brennan D and Hadley M (2003) Proton magnetic resonance spectroscopy of basal ganglia in chronic fatigue syndrome. Neuro Report 14 (2): 225-228.
Furtado M and Katzman M (2015) Examining the role of neuroinflammation in major depression. Psychiatry Research 229 (1-2): 27-36.
Harrison N, Brydon L, Walker C, Gray M, Steptoe A and Critchley H (2009) Inflammation causes mood changes through alterations in subgenual cingulate activity and mesolimbic connectivity. Biological Psychiatry 66 (5): 407-414.
Hungu, D. C., Weiduschat, N., Murrough, J. W., Mao, X., Pillemer, S., Dyke, J. P., et al. (2012). Increased ventricular lactate in chronic fatigue syndrome. III. Relationships to cortical glutathione and clinical symptoms implicate oxidative stress in disorder pathophysiology. NMR in Biomedicine, 25(9), 1073–1087.
Komaroff A, Takahashi R, Yamamura T and Sawamura M (2018) Neurologic Abnormalities in Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome: A review. Brain and Nerves 70 (1): 41-54.
Mathew S, Mao X, Keegan K, Levine S, et al. (2009) Ventricular cerebrospinal fluid lactate is increased in chronic fatigue syndrome compared with generalised anxiety disorder. NMR in Biomedicine 22 (3): 251-258.
Miller A, Jones J, Drake D, Tian H, Unger E and Pagnoni G (2014) Decreased Basal Ganglia Activation in Subjects with Chronic Fatigue Syndrome: Association with Symptoms of Fatigue. PLoS One 9 (5).
Murrough, J. W., Mao, X., Collins, K. A., Kelly, C., Andrade, G.,Nestadt, P., et al. (2010) Increased ventricular lactate in chronic fatigue syndrome measured by 1H MRS imaging at 3.0 T. II: Comparison with major depressive disorder. NMR in Biomedicine 23(6): 643–650.
Nakatomi Y, Mizuno K, Ishii A, et al. (2014) Neuroinflammatrion in Patients with Chronic Fatigue Syndrome/ Myalgic Encephalomyelitis: An C-(r)-PK11195 PET study. The Journal of Nuclear Medicine 55 (6): 945-950.
Natelson, B. H., Weaver, S. A., Tseng, C. L., and Ottenweller, J. E. (2005) Spinal fluid abnormalities in patients with chronic fatigue syndrome. Clinical and Diagnostic Laboratory Immunology 12(1): 52–55.
Puri, B. K., Counsell, S. J., Zaman, R., Main, J., Collins, A. G., Hajnal, J.V., & Davey, N. J. (2002) Relative increase in choline in the occipital cortex in chronic fatigue syndrome . Acta PsychiatricaScandinavica 106(3): 224–226
Shungu, D. C., Weiduschat, N., Murrough, J. W., Mao, X., Pillemer, S.,Dyke, J. P., et al. (2012). Increased ventricular lactate in chronicfatigue syndrome. III. Relationships to cortical glutathione and clinical symptoms implicate oxidative stress in disorder pathophysiology. NMR in Biomedicine 25(9): 1073–1087.
Villa RF, Ferrari F, Gorini A, Brunello N and Tascedda F (2016) Effect of desipramine and fluoxetine on energy metabolism of cerebral mitochondria. Neuroscience 330: 326-34.
Yoshiuchi K, Farkas J and Natelson B (2006) Patients with chronic fatigue syndrome have reduced absolute cortical blood flow. Clinical physiology and functional imaging 26 (2): 83-86.
© ME Association. Vertaling Zuiderzon, redactie Abby, ME-gids.
Opnieuw gepubliceerd met vriendelijke toestemming van de Britse ME Association.
Engelse versie beschikbaar op hun website: www.measociation.org.uk
Citeren?
Mueller, C., Lin, J.C., Sheriff, S. et al., 2019. Evidence of widespread metabolite abnormalities in Myalgic encephalomyelitis/chronic fatigue syndrome: assessment with whole-brain magnetic resonance spectroscopy. Brain Imaging and Behavior, 1-11. https://doi.org/10.1007/s11682-018-0029-4
