Charlotte Stephens, ME Association, 5 mei 2020
Inleiding
Er is nogal wat discussie geweest over een interessante nieuwe studie van een team van onderzoekers aan de University of California, San Diego School of Medicine en 3 Duitse universiteiten. De studie, gepubliceerd in het tijdschrift ‘ImmunoHorizons’, heet:
[Reactivatie Humaan herpesvirus-6, mitochondriale fragmentatie en de coördinatie van antivirale en metabole fenotypes bij myalgische encefalomyelitis/chronisch vermoeidheidssyndroom].
Prof. Robert Naviaux en Dr. Bhupesh Prusty, die het onderzoek leidden, ontdekten dat bij sommige ME/cvs-patiënten mogelijk een schakelaar in de mitochondriën is omgezet. Dit is mogelijk veroorzaakt door reactivering van HHV-6, waardoor de mitochondriën antivirale eigenschappen hebben gekregen, tegen de hoge kosten van drastisch verminderde energieproductie. Deze omschakeling kan worden veroorzaakt door een niet-geïdentificeerde factor in het serum van de patiënt die kan worden overgebracht naar gezonde cellen.
San Diego University Health publiceerde een artikel over de studie, inclusief citaten van de auteurs.
Kernpunten
- De onderzoekers veronderstelden dat HHV-6-infectie een rol zou kunnen spelen bij ME/cvs, omdat ze ontdekten dat reactivering van HHV-6 in cellen mitochondriale disfunctie induceert en de cellulaire energieproductie verlaagt.
- Ze ontdekten dat de verminderde energietoestand in mitochondriën in gezonde cellen kan worden geïnduceerd door een onbekende overdraagbare factor die wordt uitgescheiden door HHV-6 gereactiveerde cellen.
- Ze keken naar HHV-6 als een mogelijke oorzakelijke factor voor ME/cvs, maar vonden zeer lage kopieën van het virale genoom bij de 25 geteste ME/cvs-patiënten, wat niet genoeg was om te wijzen op een directe rol van actieve virale infectie.
- Serum afgenomen van ME/cvs-patiënten en aangebracht op gezonde cellen veroorzaakte dezelfde veranderingen in de mitochondriën en resulterende antivirale eigenschappen in gezonde cellen als de onbekende factor die wordt uitgescheiden door de met HHV-6 gereactiveerde cellen.
- De ME/cvs-cellen hadden antivirale eigenschappen, maar dat ging ten koste van de mitochondriale functie en de energieproductie.
- Deze serumexperimenten kunnen worden gebruikt om een diagnostische test te ontwikkelen en kunnen ook worden gebruikt om de mysteriefactor die deze veranderingen veroorzaakt, verder te bestuderen.
Achtergrond
Prof. Robert Naviaux is co-seniorauteur van de studie, samen met Dr. Bhupesh Prusty, een moleculair viroloog aan een universiteit in Duitsland.
Prof. Naviaux is een expert in mitochondriale ziekten en metabolomica en heeft veel onderzoek gedaan naar de metabole kenmerken van ME/cvs.
Hij is het meest bekend om zijn ‘celgevaarreactie’ of ‘winterslaaptheorie’, waarin hij veronderstelde dat cellen na een infectie of stressvolle gebeurtenis vast blijven zitten in de ‘verdedigingsmodus’, wat resulteert in een chronisch lage stofwisselingsstatus met een zeer lage cellulaire energieproductie.
De ME Association financiert momenteel Dr. Karl Morten van de Oxford University, die dit werk probeert te repliceren en mitochondriën en metabolomica in ME/cvs-cellen bestudeert.
Mitochondriën
Mitochondriën zijn de ‘energiecentrales’ van de cel – ze zijn de locatie van energieproductie (in de vorm van ATP) in cellen. Er is echter ook aangetoond dat ze een rol spelen bij de immuunafweer.
Mitochondriale disfunctie is eerder aangetoond bij ME/cvs, met een minder efficiënte energieproductie in cellen, wat resulteert in een reeks symptomen, maar het is niet bekend wat deze disfunctie zou kunnen veroorzaken.
De onderzoekers in dit onderzoek vermoeden dat reactivering van HHV-6 mogelijk verantwoordelijk is voor de mitochondriale disfunctie die wordt waargenomen bij ME/cvs.
HHV-6
HHV-6 (of humaan herpesvirus) is aanwezig in 100% van de menselijke populatie. De meeste mensen worden besmet voor de leeftijd van 3 jaar. Het is in dezelfde familie van virussen als Epstein Barr of EBV, die klierkoorts veroorzaakt, Cytomegalovirus, en waterpokken.
Deze virussen kunnen zichzelf in cellen in het DNA inbrengen en jarenlang latent (inactief) blijven, wat bij de meeste mensen geen problemen veroorzaakt. Maar ze kunnen later in het leven opnieuw worden geactiveerd.
Reactivering van HHV-6 is betrokken bij een aantal verschillende ziekten, waaronder hartaandoeningen, epilepsie, Hashimoto’s thyroïditis, lupus, het syndroom van Sjögren, multiple sclerose en ME/cvs.
Er wordt al lang vermoed dat HHV-6-reactivering een rol speelt bij ME/cvs, maar het kan moeilijk te detecteren zijn omdat het virale DNA na de eerste infectie niet in de bloedbaan circuleert en dus niet kan worden gedetecteerd door standaard bloedonderzoek.
De mogelijke rol van HHV-6 bij ME/cvs is de reden geweest achter sommige onderzoekers die ME/cvs proberen te behandelen met antivirale middelen (Montoya et al., 2013). Maar er is geen definitief onderzoek gedaan naar de reactivering van HHV-6 als veroorzaker van ME/cvs.
Wat houdt de studie in?
In een poging om te begrijpen of er een oorzakelijke rol is van HHV-6 bij ME/cvs, keken de onderzoekers in deze laatste studie naar de mitochondriale structuur en functie samen met antivirale eigenschappen van cellen met gereactiveerde HHV-6. Deze vergeleken ze met gezonde cellen die werden geïncubeerd met serum van ME/cvs-patiënten.
Veranderingen in mitochondriën veroorzaakt door reactivering van HHV-6
De onderzoekers gebruikten een model om te kijken wat er met cellen gebeurde toen ze chemisch HHV-6-reactivering induceerden.
Ze ontdekten dat het mitochondriale fragmentatie veroorzaakte (een verandering in structuur) en de expressie van sommige eiwitten veranderde, waaronder het verminderen van verschillende mitochondriale eiwitten.
Dit leidde tot een verminderde productie van cellulaire energie en een verlaagd ATP-gehalte. Dit staat bekend als een ‘hypometabole staat’ (metabolisme met lage energie).
Antivirale eigenschappen veroorzaakt door reactivering van HHV-6
Er is gesuggereerd dat de veranderingen in de mitochondriale structuur, samen met een verminderde energieproductie, de pro-inflammatoire celgevaarreactie (CGR) verhogen en een rol spelen bij de cellulaire verdediging tegen pathogenen.
Om deze theorie te testen, namen de onderzoekers cellen mét of zonder gereactiveerd HHV-6 en infecteerden ze met twee verschillende soorten virussen: Influenza-A en HSV-1.
De resultaten toonden aan dat de cellen mét gereactiveerd HHV-6 beschermd waren tegen virale infectie.
Overdraagbare ‘mysteriefactor’ die deze wijzigingen veroorzaakt
Vervolgens gingen de onderzoekers nog een stap verder en plaatsten een deel van het supernatans (vloeistof rondom de cellen) uit de cellen met gereactiveerd HHV-6 op enkele gezonde cellen.
Ze zagen dezelfde veranderingen in de mitochondriale structuur en een geïnduceerde hypometabole toestand.
Deze resultaten laten zien dat er een onbekende overdraagbare factor in de vloeistof is, die wordt uitgescheiden door de met HHV-6 gereactiveerde cellen, die kan worden overgedragen naar andere cellen en de veranderingen kan veroorzaken die resulteren in een verlaagde energieproductie.
Dit leidde ertoe dat de onderzoekers speculeerden dat HHV-6 mogelijk een rol speelt bij ME/cvs-pathologie.
Mogelijke rol van HHV-6 bij het veroorzaken van ME/CVS
De onderzoekers testten bloed- en haarmonsters van 25 ME/cvs-patiënten en 10 controles op de aanwezigheid van actieve HHV-6-infectie.
Ze vonden geen viraal DNA in een van de ME/cvs-haarmonsters en slechts 3 patiënten testten positief op HHV-6 DNA in hun bloed, wat niet voldoende is om te wijzen op een directe rol van actieve virale infectie bij ME/cvs.
Dit kan echter te wijten zijn aan een latent (inactief) virus of dat slechts een paar cellen virale activering hebben en dat de virale lading’ dus niet hoog genoeg is om te worden gedetecteerd.
“Het ontbreken van een sterke HHV-6- en HHV-7-infectie bij ME/cvs-patiënten in ons onderzoek en verschillende anderen heeft historisch gezien twijfel gewekt over de betrokkenheid van deze virussen bij ME/cvs. ”
“In dit onderzoek laten we echter zien dat onvolledige HHV-6-reactivering, zelfs in een klein deel van latent geïnfecteerde cellen, ervoor zorgt dat gereactiveerde cellen een activiteit afscheiden die kan worden overgedragen in serum en dat mitochondriale fragmentatie veroorzaakt en een krachtig antiviraal programma coördineert in reagerende cellen. ”
Overdraagbare ‘mysteriefactor’ in ME/cvs-serum
Vervolgens brachten de onderzoekers serum (vloeistof uit het bloed) van ME/cvs-patiënten en controles aan op gezonde cellen en observeerden ze wat er met de mitochondriën gebeurde.
Ze ontdekten dat dezelfde veranderingen in de mitochondriale structuur die werden waargenomen in het vorige experiment, zich voordeden in de gezonde cellen die waren geïncubeerd met ME/cvs-serum, maar niet in de cellen die waren geïncubeerd met controleserum (zie figuur 1).
Dit suggereert dat veranderingen in de mitochondriale structuur en het metabolisme een belangrijk kenmerk van ME/cvs zijn en dat het niet in elke cel een directe virale infectie vereist is, omdat er een onbekende uitgescheiden factor is die deze veranderingen veroorzaakt.
Figuur 1. Mitochondriale structuur in gekweekte cellen voor en na behandeling met serum van ofwel controles of ME/cvs-patiënten. De groene mitochondriale netwerken zijn normaal gesproken draadvormig (zoals te zien in de bovenste afbeeldingen). Na behandeling met gezond controleserum blijven de mitochondriën hetzelfde (linksonder). Na behandeling met ME/cvs-patiëntenserum zijn de mitochondriën gefragmenteerd (rechtsonder). © Schreiner et al., 2020.
Antivirale eigenschappen veroorzaakt door ‘mysteriefactor’ in ME/cvs-serum
Ten slotte testten de onderzoekers of het serum van de ME/cvs-patiënten dezelfde antivirale bescherming opleverde als bleek uit de factor van met HHV-6 gereactiveerde cellen.
Ze ontdekten dat de gezonde cellen geïncubeerd in ME/cvs-serum een significante bescherming hadden tegen infectie met influenza-A en HSV-1, terwijl het controleserum geen bescherming bood tegen infectie (zie figuur 2).
Dit zou een verklaring kunnen zijn waarom er een subgroep is van ME/cvs-patiënten die melden dat ze zelden verkouden zijn of infecties krijgen.
Figuur 2. Een visueel overzicht van de studie. Zowel gereactiveerde HHV-6-cellen als ME/cvs-serum aangebracht op gezonde cellen resulteert in veranderingen in de mitochondriale structuur, verminderde energieproductie en antivirale bescherming. Terwijl cellen zonder gereactiveerd HHV-6 en gezond controleserum niet tot een van deze veranderingen leiden wanneer toegepast op gezonde cellen. © Schreiner et al., 2020.
Samenvatting van de bevindingen en wat ze betekenen
Deze studie toont aan dat er een overdraagbare factor is in het serum van mensen met ME/cvs die resulteert in een mate van immuniteit tegen bepaalde soorten virussen, maar ten koste van een verminderde mitochondriale functie, resulterend in een lage energieproductie.
Er werd gevonden dat zowel HHV-6-reactivering als behandeling met serum van ME/cvs-patiënten veranderingen veroorzaakten in de mitochondriale structuur en toestand (in de verdedigingsmodus in plaats van in de energieproductiemodus), een hypometabole toestand (verminderde energieproductie) en een sterke pro-inflammatoire toestand in de cel veroorzaakten die beschermt tegen bepaalde virussen. Bovendien is de onbekende factor die deze veranderingen veroorzaakt, onder laboratoriumomstandigheden overdraagbaar op gezonde cellen.
De overdraagbare factor in het serum moet nog worden geïdentificeerd en daarom zijn verdere studies nodig om de factor te isoleren die deze veranderingen in de cel veroorzaakt. De auteurs boden enkele mogelijke kandidaten aan; cytokines, autoantilichamen of gebroken mitochondriaal DNA dat vrijkomt door de gefragmenteerde mitochondriën.
Het effect dat het ME/cvs-serum had op gezonde controlecellen was zo significant en specifiek dat het in staat was om met een hoge nauwkeurigheid het serum van ME/cvs-patiënten te onderscheiden van controles. Dit kan gevolgen hebben voor het ontwikkelen van een diagnostische test.
“Ons op mitochondriale reporter gebaseerde celsysteem zal de mogelijkheid bieden om een diagnostische test voor ME/cvs te ontwikkelen en een platform bieden voor verdere identificatie van potentiële factoren die de pathofysiologie van ME/cvs definiëren.”
De auteurs concludeerden:
“Onze resultaten tonen een in serum overdraagbare aangeboren immuunactiviteit bij ME/cvs-patiënten aan, die een toestand van lage mitochondriale activiteit induceert. Dit gaat vergezeld van veranderingen in de mitochondriale dynamiek die zouden kunnen bijdragen aan pathofysiologie van de ziekte.”
Opmerkingen van de onderzoekers
San Diego University Health publiceerde een artikel over de studie, inclusief citaten van de auteurs:
“Deze bevindingen zijn belangrijk omdat ze voor het eerst aantonen dat er een antivirale activiteit is in het serum van patiënten met ME/cvs, die nauw verband houdt met een activiteit die het mitochondriale netwerk fragmenteert en de productie van cellulaire energie (ATP) vermindert”, zei Robert Naviaux.
“Dit verklaart de algemene observatie dat ME/cvs-patiënten vaak een sterke afname melden van het aantal verkoudheden en andere virale infecties die ze ervaren nadat ze de ziekte hebben ontwikkeld. Ons werk helpt ons ook de lang bekende, maar slecht begrepen link tussen ME/cvs en eerdere infecties met Humaan Herpes Virus-6 (HHV-6) of HHV-7 te begrijpen, ”
“We ontdekten dat blootstelling aan nieuwe metabole of chemische omgevingsfactoren ervoor zorgde dat cellen met een geïntegreerde kopie van HHV-6 een activiteit afscheiden die naburige cellen waarschuwde voor de dreiging.”
“De uitgescheiden activiteit beschermde niet alleen naburige en verre cellen tegen nieuwe RNA- en DNA-virusinfecties, maar versnipperde ook het mitochondriale netwerk en verminderde hun intracellulaire ATP-reservecapaciteit. Cellen zonder een geïntegreerde kopie van HHV-6 scheiden de antivirale activiteit niet uit. ”
“Onze resultaten tonen aan dat cellulaire bio-energetische vermoeidheid en cellulaire afweer twee kanten zijn van dezelfde medaille bij ME/cvs. Wanneer energie wordt gebruikt voor cellulaire verdediging, is het niet beschikbaar voor normale celfuncties zoals groei, herstel, neuro-endocriene en autonome zenuwstelselfuncties. ”
“Deze paper zal een verandering van paradigma teweegbrengen in ons begrip van mogelijke infectieuze oorzaken achter ME/cvs. Er wordt al lang gedacht dat humaan herpesvirus 6 en HHV-7 een rol spelen bij deze ziekte, maar er was nauwelijks een oorzakelijk mechanisme bekend, ”zei senior coauteur Prusty.
“Voor het eerst laten we zien dat zelfs een paar met HHV-6 geïnfecteerde of gereactiveerde cellen een krachtige metabole en mitochondriale remodellerende respons kunnen aansturen, die zelfs de niet-virusbevattende cellen naar een hypometabole (abnormaal lage metabole) toestand kan duwen.”
“Hypometabole cellen zijn resistent tegen andere virale infecties en tegen veel omgevingsstress, maar dit gaat ten koste van ernstige symptomen en lijden voor patiënten met ME/cvs.”
© ME Association. Vertaling Linda, redactie Abby en Zuiderzon, ME-gids.
Opnieuw gepubliceerd met vriendelijke toestemming van de Britse ME Association.
Engelse versie beschikbaar op hun website: www.measociation.org.uk
Lees ook
