De mitochondriën zijn een groot mysterie bij ME/cvs en fibromyalgie. Er is veel bewijs – toegegeven, meestal uit kleine studies – dat de mitochondriën een rol spelen. Precies achterhalen wat er mankeert, is niet eenvoudig, gezien de vele mogelijkheden die zich hebben aangeboden.
Problemen met het vetzuurmetabolisme, shunts die zuurstofrijk bloed van ze weg stuwen, defecte antioxidantsystemen, hoge niveaus van intracellulair calcium, ontregeling van complex V, HHV-6-reactivering/mitochondriale fragmentatie, aangeboren fouten in het metabolisme, en nog veel meer zijn naar voren geschoven. De lijst lijkt maar door te gaan.
In “Verhoogd ATG13 in het serum van ME/cvs-patiënten stimuleert oxidatieve stressrespons in microgliale cellen via activering van de receptor voor geavanceerde glycosyleringseindproducten (RAGE)” heeft het onderzoeksteam van de Simmaron Foundation zojuist een nieuwe mogelijkheid aan die lijst toegevoegd – en wel een vrij fundamentele.
Eiwitten die samenklonteren…
Allereerst zocht het Simmaron-team naar aanwijzingen voor een verhoogde eiwitaggregatie, of klontering, bij ME/cvs en vond die ook.
We kennen eiwitklontering het best van de amyloïde-b- en alfa-syn-eiwitten die samenklonteren bij Alzheimer. Aangezien eiwitklonteringen allerlei cellulaire activiteiten kunnen verstoren, waren de hoge hoeveelheden eiwitaggregatie, of klontering, gevonden bij de ME/cvs-patiënten (vooral bij de vrouwen) op zijn minst interessant.
Zij zijn niet de enigen die samengeklonterde eiwitten vinden bij ME/cvs. Nunes vond onlangs amyloïde fibrine(-ogeen) of fibrinaloïde microklonters in het bloed van personen met ME/cvs, en Pretorius heeft ze ook gevonden bij langdurige COVID.
Er is ook nog indirect bewijs van verhoogde eiwitklontering opgedoken. Een onderzoek uit 2005 naar het proteoom van het hersenvocht van ME/cvs-patiënten, waarin de aanwezigheid van amyloïde eiwitten werd aangetoond, suggereerde dat verkeerd gevouwen eiwitten in de bloedvaten van de hersenen van ME/cvs-patiënten kleine lekken veroorzaakten.
David Systrom meldde onlangs ook dat hij samenwerkt met een groep die onderzoekt of een ander opruimmechanisme – het TNF-gerelateerde apoptose-inducerende ligand (TRAIL) – bij ME/cvs niet goed werkt. TRAIL staat erom bekend dat het door amyloïde aangetaste zenuw- en kankercellen aanvalt. Systrom vraagt zich af of het ook de dunne zenuwvezels kan vernietigen bij ME/cvs, FM en andere ziekten.
- Thematoespraak van Systrom start ME/cvs en langdurige COVID-conferentie van IACFS/ME [in het Engels]
Kapot opruimproces
Vervolgens keken ze naar de oorzaak waarom deze eiwitklonters zich zouden kunnen vormen. ME/cvs-patiënten vormden ofwel meer eiwitklonters dan normaal, of het eiwitafbraakproces in de cel (autofagie) dat geacht wordt oude eiwitten en mitochondriën netjes en efficiënt af te voeren, werkte niet goed.
Uit een grotere steekproef van 24 patiënten en gezonde controles bleek dat ATG13 – een vroegtijdige marker van autofagie – verhoogd was in het serum van ME/cvs-patiënten.
Dat was geen goed teken. Dat er hoge ATG13-waarden in het serum werden gevonden, wees erop dat het gefosforyleerd was en dat het autofagie- of opruimproces in de cel was afgebroken – waardoor ATG13 buiten de cel in het serum terechtkwam.
Vervolgens rees er een grote vraag. Zouden de hoge ATG13-waarden, naast de mogelijke mitochondriale problemen, ook microgliale activiteit en neuro-inflammatie kunnen uitlokken? De Simmaron-onderzoekers gebruikten een bladzijde uit wat voor ME/cvs-patiënten een vrij gebruikelijk draaiboek aan het worden is en brachten serum van enkele ME/cvs-patiënten en gezonde controles aan op gekweekte microgliale cellen.
En voorwaar, het serum van de ME/cvs-patiënten schakelde de microgliale cellen aan, waardoor ze vrije radicalen gingen uitspuwen en iNOS (een stikstofmonoxide) gingen produceren – een ontstekings- en neurodegeneratieve vorm van stikstofmonoxide – terwijl het serum van de gezonde controles dat niet deed.
Vervolgens gebruikten zij een antilichaam om de ATG13 in het serum te neutraliseren en deden zij een nieuwe test. Toen het ATG13-vrije serum er niet in slaagde de microglia in dezelfde mate aan te zetten, concludeerden zij dat ATG13 de boosdoener was.
Nu dat verband was gelegd, deden zij een in silico (bv. computersimulatie) analyse die suggereerde dat ATG13 de microglia activeerde via een receptor genaamd “RAGE”.
Autofagie, het chronischevermoeidheidssyndroom (ME/cvs) en fibromyalgie (FM)
Autofagie is nog niet veel opgedoken bij ME/cvs. De eerste keer dat ik de term autofagie tegenkwam, was na een inspanningstest voor een studie gedaan in de Nova Southeastern Clinic van Dr. Klimas, toen de onderzoeker suggereerde dat er mogelijk problemen met autofagie waren.
Het interessante van de autofagieontdekking is hoe fundamenteel het kan zijn. Autofagie is het proces waarbij cellen zich ontdoen van inactieve eiwitten en defecte mitochondriën.
Als de algemene bevindingen betreffende de mitochondriën kloppen, is het logisch dat er bij ME/cvs veel beschadigde en slecht functionerende mitochondriën aanwezig zijn die moeten worden opgeruimd. Een verstoord autofagieproces is waarschijnlijk enigszins vergelijkbaar met het nooit verversen van de olie in onze auto: de kleppen in onze mitochondriale motoren raken verstopt met troep, en onze motoren sputteren.
Problemen met autofagie kunnen leiden tot twee dingen die bij ME/cvs blijken te gebeuren: een lager zuurstofverbruik en een hogere productie van vrije radicalen. Slecht functionerende mitochondriën doen echter meer dan een cel en zijn functies vertragen. Als de mitochondriën lang genoeg slecht functioneren, kunnen de cellen waarin ze zijn ingebed, verouderen, achteruitgaan en beginnen pro-inflammatoire cytokines af te scheiden.
Bovendien wordt autofagie ook zeer uitgesproken in twee situaties die van bijzonder belang kunnen zijn bij ME/cvs: uithongering en lichaamsbeweging. “Uithongering” kan een rol spelen bij ME/cvs, niet omdat personen met ME/cvs te weinig eten, maar omdat hun cellen te weinig voedingsstoffen krijgen. Autofagie wordt geïnduceerd door de spiercontracties die zich voordoen tijdens inspanning en is noodzakelijk om de spieractiviteit in stand te houden. Muizen met een tekort aan stressgeïnduceerde autofagie vertonen minder uithoudingsvermogen tijdens inspanning.
- De “uithongerings”-ziekte? Metabolomica ontmoet het chronischevermoeidheidssyndroom Down Under [in het Engels]
Verband met rapamycine?
Health Rising presenteerde onlangs het verhaal van een arts die hersteld is van ME/cvs met behulp van rapamycine – een anti-aging-geneesmiddel en MTOR-remmer. Dat was een interessant bericht, aangezien MTOR-activatie het autofagieproces afbreekt. Het feit dat een MTOR-remmer ten minste één langdurige ME/cvs-patiënt aanzienlijk heeft geholpen, suggereert dat er bij sommige personen met ME/cvs sprake kan zijn van een verstoord autofagieproces.
Gunnar Gottschalk wees erop dat ze graag de effecten van rapamycine zouden testen in hun ME/cvs-diermodellen. Eigenlijk creëerden ze een manier om ATG13 te neutraliseren om precies dat te doen.
Hoe zit het met metformine?
Autofagie is wel een paar keer opgedoken in verband met FM. Een studie uit 2010 bracht mitochondriale problemen in verband met een toegenomen autofagie en verschillende dierstudies suggereerden dat er bij FM sprake kan zijn van een verhoogde autofagiereactie.
Van metformine – een geneesmiddel dat MTORC1 remt via activering van AMP-geactiverde proteïnekinase (AMPK), waardoor de autofagie toeneemt – is in verschillende studies aangetoond dat het chronische pijn vermindert. Onderzoekers waren in staat de AMPK-productie en de mitochondriale productie (en vermoedelijk de autofagie) in de bindweefselcellen (fibroblasten) van FM-patiënten te herstellen door het gebruik van metformine.
- Fibromyalgie, prediabetes en metformine: kan een diabetesmedicijn helpen bij FM (en ME/cvs)? [in het Engels]
Als autofagie een “ding” wordt bij ME/cvs en langdurige COVID, zou dat niet uniek zijn in ziekteland. Autofagie is een probleem bij veel andere ziekten, waaronder Alzheimer en Parkinson.
Besluit
De onderzoekers van Simmaron vonden verhoogde waarden van geaggregeerde eiwitten in het serum van ME/cvs-patiënten en gingen na of hun cellen moeite hadden ze af te breken via een proces dat autofagie wordt genoemd.
Autofagie ruimt ongebruikte eiwitten en oude en beschadigde mitochondriën uit de cellen op en is vooral belangrijk tijdens inspanning. Wanneer autofagie faalt, kan dit het zuurstofverbruik en de mitochondriale activiteit aantasten, het immuunsysteem beïnvloeden, cellen veranderen in pro-inflammatoire generatoren, en leiden tot samenklontering van eiwitten die allerlei processen kunnen schaden.
Bij allerlei tests werden hoge niveaus van verschillende autofagiefactoren gevonden – vooral een eiwit met de naam ATG13. Hoge waarden van ATG13 buiten het serum wijzen erop dat ATG13 fosforylering heeft ondergaan en het autofagieproces heeft afgebroken.
Door serum van ME/cvs-patiënten en gezonde controles op de microgliale cellen aan te brengen, begonnen de cellen die het ME/cvs-serum hadden gekregen, pro-inflammatoire stoffen uit te spuwen.
Rapamycine en metformine zijn twee medicijnen die mogelijk de autofagie kunnen herstellen. Health Rising berichtte onlangs over een arts die herstelde van een langdurig geval van ME/cvs met behulp van rapamycine, en metformine is nuttig gebleken bij chronische pijnklachten en is naar voren geschoven bij fibromyalgie.
De kernpunten
- De onderzoekers van Simmaron vonden verhoogde waarden van geaggregeerde eiwitten in het serum van ME/cvs-patiënten en gingen na of hun cellen moeite hadden om ze af te breken via een proces dat autofagie heet.
- Autofagie verwijdert ongebruikte eiwitten en oude en beschadigde mitochondriën uit de cellen en is vooral belangrijk tijdens inspanning. Als autofagie faalt, kan dat het zuurstofverbruik en de mitochondriale activiteit aantasten, het immuunsysteem beïnvloeden, cellen veranderen in pro-inflammatoire generatoren, en leiden tot eiwitklonters die allerlei processen kunnen schaden.
- Bij diverse tests werden hoge waarden gevonden van verschillende autofagische factoren – vooral een eiwit met de naam ATG13. Hoge niveaus van ATG13 buiten het serum wijzen erop dat ATG13 fosforylering heeft ondergaan en het autofagieproces heeft afgebroken.
- Door serum van ME/cvs-patiënten en gezonde controles op de microgliale cellen aan te brengen, begonnen de cellen die het ME/cvs-serum hadden gekregen , pro-inflammatoire stoffen uit te spuwen.
- Rapamycine en metformine zijn twee medicijnen die mogelijk de autofagie kunnen herstellen. Health Rising berichtte onlangs over een arts die herstelde van een langdurig geval van ME/cvs met behulp van rapamycine, en metformine is nuttig gebleken bij chronische pijnklachten en is naar voren geschoven bij fibromyalgie.
© Health Rising, 16 september 2022. Vertaling Els, redactie ME-gids.
