De kernpunten
- Nog maar een paar maanden geleden plaatste Health Rising een blog over de klinische studie met rapamycine voor ME/cvs van de SImmaron Research Foundation. Simmaron heeft snel gehandeld: het Fase I-deel van het onderzoek is bijna afgerond en met goede resultaten in de hand – en met de helft van de financiering die ze nodig hebben – gaan ze over op een grotere Fase II-studie.
- De studie testte het idee dat een geneesmiddel, rapamycine genaamd – dat wordt onderzocht in kringen die zich bezighouden met de vraag naar een lang leven – een proces, autofagie genaamd, zou kunnen herstellen bij ME/cvs.
- Autofagie is een opruimproces dat cellen gebruiken om beschadigde mitochondriën en andere organellen op te zuigen. Problemen met autofagie kunnen leiden tot problemen met energieproductie, ontstekingen en andere problemen.
- Uit Simmarons muizen-, kweek- en menselijke studies bleek dat een verminderde autofagie bij ME/cvs had geleid tot verhoogde niveaus van oxidatieve stress en ontsteking.
- De Fase I-studie met rapamycin beoordeelde het vermogen van rapamycin (in verschillende doses) om de symptomen en de werking van autofagie (met behulp van een factor genaamd beclin-1) te verbeteren.
- Gunnar Gottschalk, de hoofdonderzoeker, meldde dat, nu de meeste resultaten binnen waren, een aanzienlijk percentage van de patiënten als responder werd beschouwd. Hij verklaarde dat de responders “een significant aantal veranderingen in de belangrijkste symptomen zagen, waaronder vermindering van PEM, verbeterde energie en minder hersenmist.”
- Rapamycin heeft ook gezorgd voor een significante verbetering van de autofagieactiviteit, wat geassocieerd werd met een significante verbetering van de multidimensionele vermoeidheidsinventarisatie (MFI). Dit suggereert dat verbeteringen in autofagie resulteerden in verbeteringen in vermoeidheid.
- Hoewel anderen er baat bij hadden, lijkt het erop dat mensen met een beginnende virale ziekte (EBV, CMV, HHV-6) of SARs-CoV-2 (coronavirus) het beste reageerden, en Simmaron zal zich in de Fase II-studie op deze subgroep richten.
- Met de goede resultaten van de Fase I-studie, gaat Simmaron verder met een uitgebreidere Fase II-studie, die de dosering met ongeveer een derde zal verhogen (zie blog voor details). De studie staat open voor patiënten van de deelnemende artsen.
- De nieuwe studie zal ook een antilichaamtest bevatten die ontwikkeld is door Simmaron in samenwerking met Thermo Scientific. Hiermee kan nauwkeuriger worden beoordeeld op welk mTORC1-reactiepad het onderzoek zich richt.
- De onderzoekers proberen goedkeuring van de FDA te krijgen door een diagnostisch panel te ontwikkelen met behulp van twee factoren (pATG13, BECLIN-1) die voorspellen wie baat zal hebben bij het medicijn.
- Simmaron is op zoek naar meer financiering om de fase II-studie te voltooien.
- Merk op dat er ook een door PolyBio gefinancierde studie naar rapamycin voor langdurige covid gaande is, waarbij verschillende factoren worden beoordeeld.
Drie maanden geleden berichtte Health Rising over de klinische studie naar rapamycin voor ME/cvs van de Simmaron Research Foundation. Het is alweer tijd voor een update – het onderzoeksteam van Simmaron beweegt snel.
Een beetje achtergrond
Om een muismodel voor het chronischevermoeidheidssyndroom (ME/cvs) te creëren, gaf het team aan muizen een stof die autofagie remt, een cellulair opruimproces dat cruciaal is voor het mitochondriaal functioneren. Wanneer autofagie verstoord raakt, kan dit het zuurstofverbruik en de mitochondriale activiteit aantasten, het immuunsysteem beïnvloeden, cellen veranderen in ontstekingsbevorderende generatoren en leiden tot samenklontering van eiwitten die allerlei cellulaire processen kunnen beschadigen.
De muizen reageerden met hoge niveaus van een product genaamd ATG13. Verhoogde ATG13-niveaus worden meestal geassocieerd met verhoogde autofagie, maar kunnen ook het resultaat zijn van een compensatoire reactie op een stroomafwaartse blokkade van autofagie. De muizen reageerden inderdaad door eruit te zien alsof ze ME/cvs hadden. Interessant genoeg bleken de vrouwelijke muizen vaker ziek te worden, raakten ze sneller vermoeid als ze moesten bewegen en nam hun grijpkracht af.
Het Simmaron-team vond hoge ATG13-niveaus in het serum van ME/cvs-patiënten. Toen het serum vervolgens werd toegepast op gekweekte microgliale cellen, bleek dat de mitochondriën van de cellen inderdaad geïmplodeerd waren. De microgliale cellen waren duidelijk door iets aangetast, spuwden vrije radicalen uit en produceerden ontstekingsfactoren.
Uit verder onderzoek bleek dat de hoge ATG13-niveaus bij ME/cvs-patiënten receptoren activeren op de microgliale cellen genaamd RAGE. Deze receptoren activeren signaalcascades in cellen die ontstekingen en de aanmaak van reactieve zuurstofsoorten (ROS) veroorzaken. Dit lijkt goed te passen bij het microgliale overgevoeligheidsprobleem dat aanwezig lijkt te zijn bij ME/cvs en dat veel symptomen zou kunnen beïnvloeden.
Toen een antilichaam om ATG13 te neutraliseren in het serum werd aangebracht en de microglia niet zo negatief reageerden, concludeerden de Simmaron-onderzoekers dat hoge ATG13-niveaus de boosdoener waren.
Simmarons klinische studie voor ME/cvs met Rapamycin – een mitochondriale ondersteuner – begint binnenkort
Met autofagie als doelwit komt er een medicijn – Rapamycin (Rapamune, sirolimus) – dat autofagie kan stimuleren en, als ik het goed heb, de beschadigde eiwitten en organellen kan opruimen die ontstaan door de stimulatie van RAGE. Rapamycin kan mogelijk ook de activering van RAGE verminderen.
Update Fase I-studie
Ik heb onlangs gesproken met de CEO van de Simmaron Research Foundation en het hoofd Translational Science, Gunnar Gottschalk, Ph.D., over de studie naar Rapamycin (Rapamune, sirolimus). (Gottschalk is de hoofdonderzoeker van het onderzoek en Dr. David Kaufman leidt het klinische onderzoek). Nu het grootste deel van de fase I-studie is voltooid, kon Gottschalk vertellen over enkele van de voorlopige resultaten.
De fase I-studie gebruikte een verscheidenheid aan vragenlijsten (MFI, SF-36, slaapvragenlijst, symptomeninventarisatie, Bell Activity Scale) om symptomen en functionaliteit te beoordelen, een biomarker voor autofagieactiviteit genaamd beclin-1, en een aantal labotesten om de veiligheid te beoordelen (CBC w Diff, Chem 14, lipidenpanel, hemoglobine A1C, HS-CRP).
De studie was erop gericht om de autofagie te verhogen om zo de energieproductie te verhogen, ontstekingen te verminderen en symptomen te verbeteren.
Er werden verschillende doseringsschema’s gebruikt. Ik heb de begindosis niet gezien, maar het kan 5 mg zijn geweest, waarna de doses werden verhoogd van 1-6 mg/week, afhankelijk van de patiënt.
De deelnemers werden twee weken voor het begin van de studie beoordeeld, zes weken na inname van Rapamycin (volgens een oplopend doseringsschema) en 30 en 60 dagen later. De patiënten werden ingedeeld volgens begintype, duur, functiebeperking en geslacht. Er is geen placebo-controlegroep.
Resultaten
Gunnar meldde dat, nu de meeste resultaten binnen waren, een aanzienlijk percentage van de patiënten als respondenten werd beschouwd. Hij verklaarde dat de respondenten “een aanzienlijk aantal veranderingen zagen in de belangrijkste symptomen, waaronder vermindering van PEM, verbeterde energie en minder hersenmist.”
Rapamycin heeft ook geleid tot een significante verbetering van de autofagieactiviteit (beclin-1) die geassocieerd werd met een significante verbetering van de multidimensionele vermoeidheidsinventaris (MFI), wat suggereert dat verbeteringen in autofagie resulteerden in verbeteringen in vermoeidheid.
Op dit moment lijkt het erop dat mensen met een beginnende virale ziekte (EBV, CMV, HHV-6) of SARs-CoV-2 (coronavirus) het beste reageren en Simmaron zal zich in de Fase II-studie op deze subgroep richten. Ze zien ook reacties bij mensen met andere subtypes (autoantilichamen, MCAS, enz.), maar niet zo vaak.
Ze verwachten binnen enkele maanden een voordruk (preprint) van de resultaten van de Fase I-studie.
Fase II-studie
Gezien de goede resultaten van de Fase I-studie, gebruikt Simmaron zijn recente strategische partnerschap met AgelessRx om door te gaan met een uitgebreidere Fase II-studie. (Met ongeveer de helft van de financiering voor de studie in handen, zijn ze begonnen met het inschrijven van patiënten en proberen ze de resterende fondsen te werven. De studie is alleen op uitnodiging open voor de patiënten van artsen die eraan deelnemen).
De Fase II-studie zal op een aantal manieren anders zijn. Ten eerste, in plaats van Rapamycin van andere bronnen te gebruiken, schakelen ze over op een samengesteld generiek middel (Dr. Reddy’s®) van AgelessRx om er zeker van te zijn dat iedereen het medicijn met dezelfde biologische beschikbaarheid krijgt. Ze zullen ook twee gestandaardiseerde doseringsschema’s gebruiken, waardoor de totale dosis van het geneesmiddel met ongeveer een derde zal toenemen.
Dosis – twee opties:
- start met 5 mg – verhoog met 5 mg/week gedurende 3 weken = 20 mg op het einde.
- start met 5 mg – verhoog met 2,5 mg gedurende 6 weken = 20 mg aan het eind.
De studie zal ook nieuwe vragenlijsten omvatten (de DePaul Symptom Questionnaire en een vragenlijst over functionele capaciteit genaamd Funcap).
HCG F <50, insuline en Quant sirolimus in plasma zullen worden toegevoegd aan de laboratoriumtests. Bovendien zullen DNA-monsters of wangslijmvliesmonsters worden bewaard voor toekomstige CYP43A/Cytochroom P450 genetische analyse (snelle vs. langzame metabolizers).
Belangrijker is dat een nieuw antilichaam dat Simmaron samen met Thermo Scientific heeft ontwikkeld voor pATG13, zal worden opgenomen. Dit antilichaam zal zorgen voor de meest nauwkeurige beoordeling van het mTORC1-reactiepad waarvan het team heeft gevonden dat deze opwaarts gereguleerd is bij ME/cvs.
Ze zullen ook gebruikmaken van mobiele bloedafname om bloedmonsters te verzamelen.
FDA-goedkeuring het doel
Simmaron heeft het afgelopen jaar al 130 naar leeftijd en geslacht gematchte gezonde controles gevonden, maar ze nemen geen placeboarm op in deze studie omdat ze op een andere manier goedkeuring van de FDA zoeken voor het medicijn bij ME/cvs.
Ze willen een diagnostisch panel ontwikkelen dat pATG13 en BECLIN-1 gebruikt om te voorspellen wie er reageert op Rapamycin. Ze maken gebruik van een “hoogcomplex labo” genaamd Coppe Labs (Konstance Knox, PhD), dat gespecialiseerd is in de ontwikkeling van door FDA diagnostische panels.
(Als ik het goed heb, zullen mensen met een hoog pATG13 (blokkeert het MTORC1-reactiepad, die autofagie opwaarts reguleert) en lage BECLIN-1-niveaus (wat wijst op een lage autofagie) waarschijnlijk in dit profiel passen). Uiteindelijk zullen huisartsen deze onderzoeken kunnen bestellen om te bepalen welke patiënten het medicijn moeten proberen.
Als Simmaron succesvol is, zal dit de eerste keer zijn dat patiënten die waarschijnlijk baat hebben bij een behandeling, biologisch geïdentificeerd zijn. Dat is belangrijk voor een heterogene ziekte waarbij patiënten en behandelaars vaak lang zoeken naar iets dat helpt.
Simmaron is op zoek naar meer financiering om de Fase II-studie te voltooien.
Right now, Gunnar Gottschalk and Avik Roy are working on an application for a rare ROI NIH ME/CFS grant. Getting one would be a stunning success for the Simmaron Research team, but they’ve laid the groundwork well. They started with mouse studies, moved into humans, and validated their findings in numerous ways.
Studie van PolyBio naar Rapamycin voor long covid ook aan de gang
Long covid heeft zijn studie naar Rapamycin. De 800.000 dollar kostende studie in de nieuwe CoRE-kliniek van David Putrino, gefinancierd door de PolyBio Foundation, bepaalt hoe Rapamycine het immuun- en hormonale functioneren en de symptomen kan beïnvloeden. Het is bijvoorbeeld mogelijk dat Rapamycin zou kunnen helpen bij de T-celuitputting die is aangetoond bij zowel ME/cvs als long covid. Dr. Putrino, de klinische leider, verklaarde: “We zijn hoopvol dat dit een eerste stap zal zijn in het valideren van een goedkope, veilige en effectieve behandeling voor langdurige covid.”
Nu er twee studies naar Rapamycin lopen, zouden we veel te weten moeten komen over wat Rapamycin doet bij deze ziekten en welke soorten patiënten het kan helpen.
© Health Rising, 1 februari 2025. Vertaling admin, redactie NAHdine, ME-gids.
.jpg){kind=link}