De Noren doen het weer – ons eraan herinneren dat de strijd om ME/cvs te doorgronden, een internationale inspanning is en dat cruciale inzichten van over de hele wereld kunnen komen.
De Noorse odyssee is interessant. Fluge en Mella begonnen met een immunologische behandeling (Rituximab), en evalueren een andere, cyclofosfamide, maar hebben hun ogen al geruime tijd gericht op de energieproductie. Hun paper uit 2016 over metabole profilering suggereerde dat er iets mis gaat met een belangrijk enzym genaamd pyruvaatdehydrogenase (PDH), en in 2019 vond Katrina Lien bij haar tweedaagse inspanningsstudie hoge ophopingen van lactaat.
Een metabole kaart
Nu komt er een groot, complex en ongetwijfeld vrij duur Noors metabool onderzoek. Een van de auteurs noemde de studie “A map of metabolic phenotypes in patients with myalgic encephalomyelitis/chronic fatigue syndrome” [Een kaart van metabole fenotypen in patiënten met ME/cvs], “Het meest uitgebreide overzicht van metabolisme in ME/cvs tot nu toe”.
Gezien het belang van metabolomische studies voor dit vakgebied, was dit groot nieuws. Onder leiding van twee onderzoekers die nieuw zijn in dit gebied (Fredrick en August Hoel), en onder toezicht van verschillende oude rotten (Karl J Tronstad, Øystein Fluge, Olav Mella), omvat deze studie van 118 personen metabolomica (metabolieten), lipidomica (cellulaire lipiden, dat wil zeggen: vet) en hormonale beoordelingen die samen een “metabole kaart” van ME/cvs opleveren.
Ongeveer 1.700 stoffen in het bloed werden beoordeeld. De ME/cvs-patiënten in de studie voldeden aan de Canadese Consensuscriteria (CCC).
Is energie het kernprobleem?
Vooral op een gebied dat waarschijnlijk zeer herkenbaar is voor velen – de energieproductie – is het belangrijk om consistente resultaten te zien – en deze studie had ze in overvloed. Het feit dat de niveaus van 67 metabolieten ofwel significant hoger of lager waren bij ME/cvs, gaf aan dat er een kernprobleem is in de energieproductie. In een rapport op Science Norway, merkte Tronstadt de wijdverbreide veranderingen op die gevonden werden in twee groepen van verbindingen die nauw verbonden zijn met energieproductie – aminozuren en lipiden.
“Wanneer je zulke uitgebreide veranderingen vindt in het patroon van aminozuren en lipiden, wijst dat erop dat er iets aan de hand is met het energiemetabolisme,”
Cellen die verhongeren?
In een recent interview zei Chris Armstrong, de leider van het door OMF gefinancierde Australië, dat het vuile brandstof-scenario, waarin de cellen van ME/cvs-patiënten zijn veranderd in een vuile brandstof (aminozuren) om hen van energie te voorzien – standhoudt.
Dat deed het zeker in deze studie die suggereerde dat de cellen van ME/cvs-patiënten gewoon doen wat elke cel (of persoon) zou doen wanneer ze uitgehongerd zijn of onder extreme metabole stress staan: ze consumeren in principe alles wat ze kunnen om te overleven.
Die aanpak is logisch als je net een marathon gelopen hebt – niet zozeer als je in rust bent. De auteurs merkten op dat het verbruik van vertakte-keten-aminozuren en de afbraak van vetzuren, galproducten verminderde en de verhoging van purine nucleotiden die ze vonden bij ME/cvs, weerspiegelen, wat wordt gezien na intensieve lichaamsbeweging – behalve dat ME/cvs-patiënten natuurlijk niet aan het sporten waren. Zij onderstrepen echter de ervaringen van ME/cvs-patiënten, die het gevoel hebben dat ze een marathon hebben gelopen, ondanks het feit dat ze in rust waren. Zij concludeerden:
” Deze waarnemingen kunnen erop wijzen dat de stofwisseling bij ME/cvs-patiënten onder druk staat, zelfs als er geen activiteit is.”
Het zal fascinerend zijn om de resultaten van Chris Armstrong te zien als hij diep in deze cellen duikt en uitzoekt hoe de cellen zich gedragen en wat ze gebruiken om zichzelf van energie te voorzien.
Metabole subgroepen geïdentificeerd
Hoewel er een kernprobleem leek te bestaan, was er niettemin veel spreiding in de andere metabole gegevens – wat suggereert dat verschillende mensen de aanwezige “energiedruk” op verschillende manieren compenseerden. In het interview in Science Norway legde Tronstad uit hoe dit mogelijk gebeurt.
“Als een deel van het systeem faalt, kun je een reserveprogramma opstarten om de situatie te redden. Wij denken dat deze reserves misschien meer individueel zijn, wat de verschillende subgroepen die we hier hebben gezien, zou kunnen verklaren”.
Echter, elke persoon compenseert voor zijn kernenergieprobleem, een kernenergieprobleem dat ME/cvs-breed zou worden gevonden zou geweldig nieuws zijn, omdat het oplossen van één probleem veel gemakkelijker is dan het proberen op te lossen van verschillende problemen.
Dit lijkt de eerste studie te zijn waarin duidelijk drie metabole en “lipodomische” (lipide) subgroepen worden onderscheiden. De principale componentenanalyse (PCA) toonde een verrassend duidelijke scheiding tussen de drie groepen.
Sommige mensen (M1) breken meer vetzuren af, terwijl anderen (M2) hun spieren afbreken om energie te krijgen. Geen van de groepen doet het erg goed in het afbreken van de beste bron van energie – koolhydraten.
De M1-groep – een lipolytische staat
De M1-groep bevatte ongeveer 40 procent van de ME/cvs-deelnemers. Zij vertoonden hoge concentraties ketonlichamen (3-hydroxybutyraat, acetoacetaat) en veel vetmetabolieten, wat volgens de auteurs zou kunnen wijzen op een verschuiving naar een meer ketogeen metabolisme en veel vetverbranding.
Hoewel de auteurs het niet benoemden, kan men zich afvragen of deze groep baat zou hebben bij een meer ketogeen dieet, dat hun cellen voldoende vetopslag zou bieden die ze dan zouden kunnen gebruiken. Lage niveaus van aminozuurmetabolieten suggereerden ook dat deze groep hun spieren afbraken om energie te leveren. De lage tryptofaanniveaus gaven aan dat deze groep deze vitale verbinding miste.
Interessant genoeg vertoonden de metabolieten van de pyruvaat- en de krebscyclus (aerobe energieproductie) slechts kleine veranderingen, wat er misschien op wijst dat pyruvaat grotendeels naar behoren werd afgebroken en de krebscyclus niet werd onderbroken.
De lipidoomanalyse kwam (gelukkig) grotendeels overeen met de metabolomische resultaten – omdat er aanwijzingen werden gevonden voor afbraak van lipiden (hoge niveaus van vrije vetzuren, glycerol, en ketonen).
De auteurs stelden dat de mensen in de M1-groep gevangen zaten in een “lipolytische toestand” als gevolg van problemen met het gebruik van koolhydraten als brandstof. Er werd geen melding gemaakt van problemen met het aerobe metabolisme.
Zij merkten op dat dit patroon vergelijkbaar is met die gevonden bij uithongering of na inspanning.
M2-groep
De M2-groep werd aangetroffen in ongeveer 45% van de ME/cvs-deelnemers. In tegenstelling tot de M1-groep, had de M2-groep lagere niveaus van vetzuurderivaten – wat suggereert dat ze hun vetzuren niet zo grondig afbraken. Hogere niveaus van aminozuurderivaten, aan de andere kant, gaven aan dat deze groep in plaats daarvan aminozuren afbrak.
Een verhoging van het pyruvaatgehalte in het serum wijst erop dat het niet goed wordt afgebroken en dat de mitochondriën misschien niet de acetyl-CoA en NADH krijgen die ze nodig hebben om te herstellen. Een verhoogd tryptofaangehalte suggereerde dat deze vitale stof gemakkelijk beschikbaar was, maar het gebrek aan tryptofaanderivaten suggereerde dat het niet goed werd afgebroken.
De auteurs concludeerden dat deze groep mogelijk problemen heeft met het vetmetabolisme, de mitochondriale oxidatie en “het transport en de opslag van lipiden”.
De lipidoomanalyse vond hoge niveaus van triglyceride vetten (TAGS) en lage niveaus van niet-veresterde (“vrije” of onverzadigde) vetzuren (NEFAs). Zij merkten op dat hoge TAGS vaak geassocieerd worden met metabole onevenwichtige en cellulaire en mitochondriale stressreacties. Soortgelijke bevindingen zijn naar voren gekomen bij chronische ziekten die worden gekenmerkt door ontsteking.
Gezien de nadruk op het metabolisme van lipiden en aminozuren en mogelijk mitochondriale problemen, werd deze groep, misschien niet verrassend, zwaar getroffen.
M3-groep
De kleinste groep (15%) bleek het midden te houden tussen de gezonde controles en de andere groepen. Er waren echter te weinig mensen in deze groep om ze goed te kunnen beoordelen.
Immunometabole ziekte?
De auteurs geloven niet dat metabolisme alleen over energieproductie gaat – niet bij ziekten als ME/cvs, diabetes, multiple sclerose en reumatoïde artritis. Door de problemen bij ME/cvs “immunometabolisch” te noemen, stelden Fluge, Mella, en Tronstad in dit artikel, evenals in hun recente hypothesedocument, dat de energieproblemen bij ME/cvs een immuunoorsprong hebben.
Zij geloven dat een auto-immuunreactie die de bloedstroom naar de weefsels belemmert, verhindert dat zuurstof de mitochondriën bereikt om hier de krachtige aerobe energieproductieprocessen in te schakelen. Zij wezen op de groepsbrede verhoging van purine nucleotide metabolieten die gevonden werden als bewijs dat er problemen zijn met het zuurstofgebruik.
Verstoorde bloedstroom uitgelicht
Zij staan zeker niet alleen in hun focus op verminderde bloedstromen. Auto-immuunprocessen die de bloedstroom verstoren, spelen een centrale rol in de driedelige ME/cvs-hypothese van Wirth en Scheibenbogen.
Systrom heeft feitelijk bewijs gevonden van slechte zuurstoftoevoer bij ME/cvs.
Zijn invasieve inspanningsstudies suggereren eveneens dat microcirculatieproblemen de bloedstroom belemmeren. Shungu’s bevindingen tonen aan dat er problemen zijn met de bloedstroom in de hersenen. Met behulp van een nieuwe techniek hebben Van Campen/Visser/Rowe een verminderde doorbloeding van de hersenen gevonden bij vrijwel iedereen met ME/cvs die een kanteltafeltest doet. Ron Davis werkt verder aan de vervormbaarheid van rode bloedcellen.
Verschillende fibromyalgiestudies hebben ook mogelijke endotheel- en microcirculatieproblemen aan het licht gebracht. Problemen met de bloeddoorstroming en de rode bloedcellen worden ook gezien bij langdurige COVID en zouden de band kunnen zijn die al deze ziekten bindt.
De tijd zal leren of een auto-immuun- of een immuunreactie (Bruce Patterson gelooft dat het een immuunreactie is) de bloedvaten en de rode bloedcellen in deze ziekten aantast. Het is goed om te zien dat de onderzoeksresultaten en hypotheses in dit vaak nogal rommelige onderzoeksgebied, samenhangen rond problemen met energieproductie en bloedstromen.
De kernpunten
- De meest uitgebreide metabolomische studie tot nu toe kwam met een pluspunt op – een nieuw soort “omica”-analyse – lipidomica – de studie van vetten
- Wijdverspreide veranderingen in aminozuur- en vetmetabolieten wezen op een mogelijke disfunctie in de energieproductie.
- Deze studie liet zien, zoals eerdere studies ook hebben gedaan, dat de cellen van mensen met ME/cvs op elke mogelijke manier aan energie proberen te komen. In plaats van te vertrouwen op het koolhydraatmetabolisme voor een schone energiebron, wenden ze zich om de een of andere reden tot “vuile brandstoffen” zoals vetzuren en aminozuren.
- Ondanks het feit dat mensen met ME/cvs niet verhongeren en ook niet aan intensieve lichaamsbeweging doen, zijn hun metabole en lipidenresultaten vergelijkbaar met die gevonden bij uithongering en na intensieve lichaamsbeweging. De auteurs stelden dat de metabole systemen in ME/cvs onder druk staan zelfs als ze in rust zijn.
- Hoewel een kernmetabool probleem aanwezig leek te zijn bij alle ME/cvs-patiënten, konden er ook drie subgroepen van patiënten worden geïdentificeerd. De auteurs stelden dat de drie subgroepen verschillende manieren vertegenwoordigden waarop de cellen van mensen met ME/cvs proberen hun metabole tekorten te compenseren.
- Eén groep, de M1-groep (ongeveer 40%), werd gekarakteriseerd door een hoge graad van vetzuur- en aminozuurafbraak. Hoge niveaus van ketonderivaten suggereerden ook dat deze groep een ketogene inslag had. Er werd weinig bewijs gevonden van mitochondriale problemen, en de auteurs karakteriseerden deze groep als de “lipolytische” groep. Hun metabool profiel was vergelijkbaar met dat bij hongersnood en na intensieve training.
- De M2-groep (ongeveer 45%) vertoonde een verhoogde afbraak van vetzuren, maar werd meer gekenmerkt door een verhoogde afbraak van aminozuren. Er werden ook bewijzen gevonden van mitochondriale disfunctie (hoge pyruvaatgehaltes). Deze groep, die de ernstigste symptomen vertoonde, had vergelijkbare metabolomische/lipidomische profielen als ziekten die door ontsteking worden gekenmerkt.
- De M3-groep (ca. 15% van de studie) leek het midden te houden tussen de gezonde controles en andere ME/cvs-groepen, maar was te klein om statistisch te worden beoordeeld.
- De auteurs noemden ME/cvs een “immunometabole” ziekte en stelden dat een auto-immuunreactie de bloedstroom naar de weefsels belemmert en wezen op een bevinding die suggereerde dat de zuurstof in het bloed niet tot bij de mitochondriën geraakt.
- Het idee dat problemen met de doorbloeding een belangrijke, zelfs centrale rol spelen bij ME/cvs, heeft de laatste tijd aan populariteit gewonnen door deze auteurs, Wirth en Scheibenbogen, Systrom, Shungu, en anderen die het voorstelden.
© Health Rising, 8 december 2021. Vertaling Tanto, redactie admin en NAHdine, ME-gids.
Citeren?
Hoel, F., Hoel, A., Pettersen, I. K., Rekeland, I. G., Risa, K., Alme, K., Sørland, K., Fosså, A., Lien, K., Herder, I., Thürmer, H. L., Gotaas, M. E., Schäfer, C., Berge, R. K., Sommerfelt, K., Marti, H. P., Dahl, O., Mella, O., Fluge, Ø., & Tronstad, K. J. (2021). A map of metabolic phenotypes in patients with myalgic encephalomyelitis/chronic fatigue syndrome. JCI insight, 6(16), e149217. https://doi.org/10.1172/jci.insight.149217
N.v.d.r. Omwille van een langdurige terugval van een medewerker uit het team, wordt dit artikel nu pas gepubliceerd, waarvoor onze excuses.
