7 december 2020.
Meerdere studies, die verschillende invalshoeken hanteerden, hebben problemen met de energieproductie gevonden bij ME/cvs.
Naarmate de tijd vordert, wordt het probleem van energieproductie bij ME/cvs steeds beter beschreven, omdat onderzoekers het vanuit verschillende invalshoeken benaderen.
Neem nu de energieproductietests voor het gehele lichaam. De tweedaagse cardiopulmonale inspanningstesten (CPET’s) van Workwell hebben de schadelijke effecten aangetoond die lichaamsinspanning de ene dag heeft op ME/cvs-patiënten hun vermogen om de volgende dag energie te produceren. De invasieve CPET’s van David Systrom, longarts van Harvard, heeft meerdere gebieden met tekorten in energieproductie gelokaliseerd (slechte zuurstofopname, problemen met de microcirculatie, verminderde preload). Zowel Katarina Lien in Noorwegen, als Betsy Keller in de VS en Vermeulen en Visser in Nederland, suggereren in hun studies dat er fundamentele problemen bestaan bij de productie van energie. (We wachten vol spanning op de resultaten van één van de meest intrigerende studies: de CPET- en “metabolische kamer”-studie van Avindra Nath).
Dan is er nog de insteek van de stofwisseling in het volledige lichaam. Metabole profilering met behulp van metabolomica heeft gezorgd voor een nieuwe manier om aan te tonen dat er iets scheef loopt in het energieproductieproces.
Verder is er nog de benadering vanuit de cellulaire energieproductie. De nanonaald-tests van Rahim Esfandyarpour en Ron Davis lijken erop te wijzen dat er een daling in de cellulaire energieproductie optreedt wanneer de cellen van ME/cvs-patiënten onder stress worden gezet. Missailidis en de groep van Fisher in Australië hebben een abnormale activiteit in de complexen van de mitochondriën vastgesteld. De groep in Newcastle heeft zich gespecialiseerd in cellulaire energieproductie – en zij vinden blijkbaar telkens intrigerende en nieuwe manieren om dat te testen.
Dit is allerminst een allesomvattend overzicht van studies naar energieproductie bij ME/cvs. Het punt is dat problemen met energieproductie lijken op te duiken in om het even welk deelgebied waarnaar ME/cvs-onderzoekers hebben gekeken.
De Studie
Cara Tomas, Julia Newton en de groep uit Newcastle zijn de laatste tijd goed op dreef – ze hebben de laatste twee jaar 5 artikelen gepubliceerd. In deze studie, “Gebruik van substraten door gekweekte skeletspiercellen bij patiënten met cvs“, hebben Cara Tomas en haar collega’s spiercellen van patiënten geïsoleerd en ze vervolgens door de Seahorse-machine gehaald.
De groep uit Newcastle heeft dit soort analyse al eerder uitgevoerd op immuuncellen, PBMC’s (perifere mononucleaire bloedcellen) genaamd. Uit die studie bleek dat de immuuncellen onder stress niet in staat waren evenveel energie te produceren als cellen van gezonde controles.
In 2015 ontdekte Newton dat spiercellen van ME/cvs-patiënten bij stimulering een verminderde activering vertoonden van AMPK, het eiwitkinase dat cellen stimuleert om de glucose en vetzuren op te nemen die het nodig heeft om energie te produceren. Er werd ook een verminderde stimulering van de glucoseopname vastgesteld. De cellen kregen dus niet de substraten die ze nodig hebben om energie te produceren.
De volgende studie suggereerde echter dat AMPK waarschijnlijk niet het probleem was – het probleem was iets dat ervóór in het proces plaatsvond. Deze keer koos de groep voor misschien wel de energetisch meest op de proef gestelde van alle cellen – de spiercellen – en manipuleerde ze op verschillende manieren terwijl ze hen door de Seahorse jakkerden.
De vraag die zij trachtten te beantwoorden, was waar de blokkade van de energieproductie zich voordeed, en of de problemen met energieproductie die zij in de immuuncellen aantroffen, zich ook in de spieren voordeden; d.w.z. of zij misschien het hele lichaam betroffen?
Zoals veel van deze studies was ook dit een kleine studie – slechts 20 personen – en de resultaten moeten dus als voorlopig beschouwd worden.
Resultaten
Eerst wat achtergrondinformatie:
- Glycolyse resulteert in pyruvaat (en levert 2 ATP op per molecuul).
- Pyruvaat wordt vervolgens afgebroken tot acetyl-CoA.
- Acetyl-CoA is het startpunt voor de citroenzuur-, TCA- of Krebscyclus.
- De TCA-cyclus produceert het grootste deel van onze ATP (levert 30 à 36 moleculen ATP op in de TCA-cyclus)
De Seahorse is in staat om beide delen van onze energieproductiecyclus onafhankelijk van elkaar te testen. De studie toonde aan dat de spiercellen van ME/cvs-patiënten problemen hebben om glucose te gebruiken, maar dat de glycolyse goed functioneert; m.a.w. wanneer de glycolysecyclus glucose toegediend krijgt, kan hij deze in een goed tempo in pyruvaat omzetten.
Glycolyse functioneert goed. © Thomas Shafee, CC BY-SA 4.0, via Wikimedia Commons
Tests van de mitochondriale respiratie (citroenzuur-, TCA- of de Krebscyclus – verwijzen allemaal naar hetzelfde proces) met galactose en vetzuren duidden erop dat deze in staat was ATP af te leveren in een goed tempo: het functioneerde goed.
Als de glycolyse en de TCA-cyclus goed werken, waar zat dan het probleem?
Als ik het goed begrepen heb, lijkt het probleem zich voor te doen in het overgangsstadium tussen die twee: waar pyruvaat, nl. het eindpunt van de glycolyse, wordt omgezet in acetyl-CoA, nl. het begin van de TCA-cyclus. Dat suggereert dat er ofwel een defect is in het pyruvaatdehydrogenasecomplex (PDH), dat pyruvaat omzet in acetyl-CoA, en/of dat pyruvaatdehydrogenasekinase (PDK), dat PDH afremt, in actie komt.
De mogelijkheid van een defect in het pyruvaatdehydrogenasecomplex (PDH) brengt ons terug naar de reusachtige studie van Fluge uit 2016, “Metabolic profiling indicates impaired pyruvate dehydrogenase function in myalgic encephalopathy/chronic fatigue syndrome,” vertaald “Metabole profilering wijst op verstoorde pyruvaatdehydrogenasefunctie bij myalgische encefalomyelitis/chronisch vermoeidheidssyndroom“. Die studie, die uit een heel andere invalshoek vertrekt, legde de schuld ook bij het PDH-complex. Fluges metabolomicastudie met 300 personen toonde aan dat verlagingen van aminozuren die de TCA-cyclus voeden, lieten vermoeden dat het PDH-enzym pyruvaat niet omzette in acetyl-CoA.
Fluge vond bewijs van een verhoogde activiteit van PD-kinase – die PDH zou kunnen verhinderen pyruvaat te metaboliseren tot acetyl-CoA. © Fluge et al., 2016 – Fig 1.
Interessant genoeg zou dit probleem, gezien de resultaten van een studie van vorig jaar die suggereert dat bij ME/cvs tijdens inspanning teveel lactaat wordt geproduceerd, resulteren in een ophoping van pyruvaat en een overproductie van lactaat. (Lactaat wordt geproduceerd uit pyruvaat.)
Een verlaagde afbraak van pyruvaat – dat uiteindelijk uit glucose komt – leidt tot een verhoogd gebruik van ketogene aminozuren (vetten, aminozuren) in de TCA-cyclus. (Dat zou kunnen verklaren waarom sommige mensen baat hebben bij een ketogeen dieet). Fluge vond ook een toename in de expressie van pyruvaatdehydrogenasekinases en het SIRT4-enzym, die allebei PDH uitschakelen.
Interessant is dat PDK zijn activiteit opvoert in tijden van uithongering, om het energieverbruik te beperken. Het is intrigerend hoeveel verschillende tijdsbegrippen zoals “uithongering, winterslaap en hypometabolisme” bij ME/cvs gebruikt worden.
Ten slotte verklaarden de auteurs dat de studieresultaten erop wijzen dat de problemen met de mitochondriën waarschijnlijk genetisch of epigenetisch van aard zijn.
Conclusie
Als ik het goed lees, suggereert deze studie dus dat er twee grote problemen een rol spelen: de spiercellen van ME/cvs-patiënten benutten glucose niet goed, en er is een probleem bij de omzetting van pyruvaat in Acetyl-CoA.
We hebben al eerder gehoord over de problemen met glucose. Glucose – de snelste, meest efficiënte energiebron – wordt blijkbaar tot op zekere hoogte vervangen door minder efficiënte aminozuren en vetten als energiesubstraat.
Als pyruvaat niet goed gemetaboliseerd wordt tot acteyl-CoA, zal dit zich manifesteren in de vorm van verhoogde lactaatniveaus, wat vorig jaar in een studie van de Fluge-groep werd vastgesteld.
Gezien het feit dat de groep uit Newcastle deze problemen zowel in immuun- als in spiercellen heeft aangetroffen (en die cellen lijken in niets op elkaar) suggereert deze studie dat deze energieproductieproblemen zich waarschijnlijk in vele cellen voordoen en het hele lichaam betreffen.
We hebben dus nog meer bewijs – zij het in een kleine studie – van een verstoorde energieproductie. Hoewel we de resultaten van alle energiestudies nog niet aan elkaar kunnen koppelen en kunnen zeggen: ” dit is de oorsprong ervan”, is het opmerkelijk op hoeveel verschillende manieren dit is aangetoond.
Daarover gesproken, er is onlangs een “nieuwe” mogelijkheid opgedoken. Eigenlijk is het geen nieuwe mogelijkheid – in feite is het misschien wel een van de eerste verklaringen die in de ME/cvs-literatuur opdoken met betrekking tot de mitochondriën. In “Hypothese: Chronisch Vermoeidheidssyndroom, Mitochondriale Hypofunctie en Hydrogene Sulfide”, poneerde Marian Lemle in 2007 dat gewijzigde niveaus van waterstofsulfide (H2S) betrokken zouden kunnen zijn bij de energieproductieproblemen bij ME/cvs. Haar thesis wordt nu onderzocht door Bindu Paul, een onderzoeker aan Johns Hopkins. Marian wees er destijds op dat veranderingen in H2S de lactaatconcentratie in het bloed kunnen verhogen en de lactaat/pyruvaatratio’s kunnen veranderen, wat leidt tot meer anaerobe glycolyse. (Een blog over H2S en ME/cvs volgt binnenkort.)
Twintig jaar wetenschappelijk onderzoek door ME Research UK!
Het is geweldig om deze creatieve wetenschappers aan het werk te zien, maar we moeten beseffen dat dit werk niet gratis of goedkoop is. Dit mitochondriale werk werd volledig door de gemeenschap ondersteund, in dit geval door ME Research UK, dat zijn 20e jaar van financiering van ME-onderzoek viert. Laten we hen huldigen en bedanken voor het financieren van deze intrigerende studie en al de andere.
De belangrijkste punten
- Hoe men het ook bekijkt – met inspanningstests, metabole profilering of cellulaire stresstests – studies stellen vast dat er bij ME/cvs problemen zijn met de energieproductie.
- Voor de tweede keer stopten Cara Tomas en de groep uit Newcastle cellen van ME/cvs-patiënten in de Seahorse-machine om te testen hoe goed ze energie produceerden.
- Voor de tweede keer kreeg de groep vrijwel dezelfde resultaten: zowel de glycolyse (anaeroob) als de TCA-cyclus (aeroob) functioneerden prima!
- Het afgenomen glucosemetabolisme suggereerde echter dat ME/cvs-patiënten hun meest efficiënte energiebron niet doeltreffend gebruikten. Hun cellen gingen, zoals andere studies hebben gesuggereerd, over op aminozuren voor brandstof.
- Terwijl de glycolyse en het aerobe energieproductiesysteem goed leken te werken, bleek één aspect verstoord te zijn: de omzetting van pyruvaat (het resultaat van de glycolyse) in acetyl-CoA, het beginpunt van de TCA-cyclus. Dit zou zeer negatieve gevolgen kunnen hebben, vermits de TCA-cyclus het overgrote deel van de ATP levert waarop wij aangewezen zijn.
- Het feit dat de groep nu gelijkaardige energieproblemen heeft gevonden in twee zeer verschillende celtypes (immuun- en spiercellen) suggereert dat de energieproductieproblemen bij ME/cvs overal kunnen voorkomen.
- De auteurs stelden dat de energieproductieproblemen in ME/cvs-cellen waarschijnlijk genetisch of epigenetisch van aard waren.
- Problemen met het waterstofsulfidemetabolisme zouden een rol kunnen spelen: een blog daarover volgt binnenkort.
© Health Rising. Vertaling Els, redactie Abby en ME-gids.
