MEAction, 10 december 2015
Uit een nieuwe studie is gebleken dat twee menselijke herpesvirussen, nl. Epstein-Barrvirus (EBV) en Humaan Herpesvirus 8 (HHV-8), waarvan men vroeger dacht dat ze enkel B-cellen infecteerden, ook neuronen (zenuwcellen) kunnen besmetten.
Al jaren is er indirect bewijs dat gammaherpesvirussen zoals EBV en HHV-8 zenuwweefsel kunnen besmetten. Zo zijn er EBV-virussen gevonden in het hersen- en ruggenmergvocht en het hersenweefsel van Alzheimer- en MS-patiënten. EBV staat ook in verband met een verhoogd risico op het ontwikkelen van MS.
Onderzoekers merkten EBV en HHV-8 met een groen fluorescent proteïne (GFP) en observeerden hoe ze in vitro neuroblastoomcellen infecteerden (neuronen afgeleid van een kankercellijn) . Deze bevindingen bieden bijkomend bewijs dat deze virussen mogelijk iets te maken hebben met de neurologische symptomen die deze ziektes met zich mee brengen.
De onderzoekers ontdekten ook dat aciclovir doeltreffend was in het onderdrukken van virusproductie in zenuwcellen.
EBV is ook in verband gebracht met een verhoogd risico op ME/CVS.
© #MEAction. Vertaling Abby, redactie Zuiderzon, ME-gids.
PERSBERICHT
Penn Medicine, 3 december 2015
Studie van de Universiteit van Pennsylvania toont aan dat bepaalde herpesvirussen menselijke zenuwcellen kunnen infecteren
Onderzoek wijst op virale infectie als mogelijke verklaring voor bepaalde symptomen van hersenaandoeningen
PHILADELPHIA – Al jaren wijzen onderzoekers op een fascinerende link tussen sommige neurologische aandoeningen en bepaalde soorten herpesvirussen. In het hersen- en ruggenmergvocht van patiënten die lijden aan neuropathieën zoals de ziekte van Alzheimer, multiple sclerose en cerebellaire ataxie, krioelt het van het Epstein-Barrvirus (EBV)*. Maar toch werd die connectie nooit verklaard, omdat men ervan uitging dat EBV, net als andere virussen in dezelfde subfamilie van gammaherpesvirussen, geen neuronen kan besmetten.
*nvdr. EBV is ook in verband gebracht met een verhoogd risico op ME/CVS (zie ook Hickie et al., 2006).
Primaire neuron op dag 5 van infectie met het Epstein-Barrvirus (groen).
Credit: Hem Chandra Jha, PhD, Perelman School of Medicine, University of Pennsylvania
Dankzij onderzoekers van de Perelman School of Medicine aan de Universiteit van Pennsylvania weten wetenschappelijke onderzoekers in dit veld nu wel beter. Dr. Erle S. Robertson, een professor Microbiologie en Otorinolaryngologie en Directeur van het Tumor Virology Training Program aan het Abramson Cancer Center, en collega’s in december 2015 in mBio dat EBV en een aanverwant virus, HHV-8, zowel gekweekte als primaire neuronen kunnen besmetten.
Hoewel dit in geen geval een causaal verband bewijst, wijzen de data wel in de richting van een virale infectie als onderliggende oorzaak van tenminste enkele van de symptomen van die hersenaandoeningen. Bovendien zou dit kunnen betekenen dat antivirale middelen mogelijk gebruikt kunnen worden als een nieuwe behandelstrategie.
Volgens Robertson is er meer dan één bewijs dat wijst in de richting van gammaherpesvirussen die het hersenweefsel infecteren. Ten eerste zijn de virussen sterk aanwezig in het hersen- en ruggenmergvocht van mensen die lijden aan multiple sclerose (MS) en Alzheimer. Bovendien hebben mensen die ooit besmettelijke klierkoorts hebben gehad, veroorzaakt door EBV, meer kans op het ontwikkelen van MS, terwijl mensen die nog nooit een EBV-besmetting hebben gehad, dat risico minder lopen. Bijzonder veelzeggend is het feit dat het medicijn aciclovir, dat EBV en soortgelijke virussen kan afremmen, onderzocht is als een mogelijke behandeling voor MS, met enkele positieve, zij het niet sluitende, resultaten.
Maar toch is er volgens Robertson “controverse” over de mogelijkheid dat gammaherpesvirussen neuronen zouden infecteren. Devan Mehta, een student in Robertsons lab, die samenwerkt met postdoctoraal bursaal Hem C. Jha, PhD, en Dennis Kolson, MD, PhD, een professor Neurologie, hebben de link rechtstreeks getest. Door middel van genetisch gemodificeerde virussen die groen fluorescent proteïne (GFP) uitdrukken, besmette Mehta menselijke neuroblastoomcellen (neuronen die gedifferentieerd zijn van kankercellen) en primaire neuronen van een menselijke foetus. Ze controleerden de infectie over de tijd via microscopie en proteïne-expressie.
In beide celtypes had besmetting met EBV of HHV-8 het gevolg dat een fluorescent signaal verscheen in de geïnfecteerde cellen, en dat belangrijke virale proteïnes tevoorschijn kwamen. Het medium waarin besmette cellen werden gecultiveerd, bevatte ook functionele viruspartikels die in staat waren om andere cellen te besmetten, wat wijst op een infectiemodus die gastheercellen openscheurt. Anderzijds deed behandeling van geïnfecteerde cellen met aciclovir de productie van viruspartikels afnemen.
“Ik kon het niet geloven,” zei Robertson. “Na 50 jaar onderzoek op EBV had nog nooit iemand het virus in zenuwcellen gezien. Maar misschien heeft niemand er ooit naar gezocht.”
Volgens Robertson suggereren deze data dat virale infectie van neuronen in verband zou kunnen staan met neuropathologie, hoewel hij benadrukt dat dit nog geen causaliteit bevestigt. Het kan nog jaren duren voor dat soort bewijs gevonden wordt, als het er ooit komt tenminste.
“Er is misschien een verband tussen dit virus en neuronen,” stelde hij. “Maar er zijn meer studies nodig om te weten te komen of het echt iets te maken heeft met de pathologie van de ziekte.”
Waarom de besmetting van neuronen met EBV en HHV-8 uitmondt in een bijzonder destructieve vorm van infectie, zal in toekomstig onderzoek ook worden bestudeerd. Als deze virussen andere celtypes besmetten, zoals B-cellen, gaan ze over in een latente modus, waarin virusdeeltjes relatief inactief zijn. Maar als ze neuronen besmetten, geven deze deeltjes blijkbaar het bevel aan de cellen om grote hoeveelheden virus te produceren, te barsten en te sterven. Dit verklaart hoe de groeimedia waarin de geïnfecteerde cellen zich bevinden, misschien gebruikt worden om andere cellen te besmetten. “Dat is een interessante wending,” zegt Robertson.
In elk geval verschaft het feit dat gammaherpesvirussen zenuwcellen kunnen besmetten, ons een nieuw systeemmodel om de levenscyclus van virussen te bestuderen. Maar uiteindelijk kunnen deze virussen ook een inkijk geven in de etiologie van ziektes. “Als zenuwcellen geïnfecteerd kunnen worden, hangt daar waarschijnlijk een soort pathologie aan vast,” zegt hij.
De andere auteurs zijn Jie Lu, Darine El-Naccache, Sanket K. Shukla en Colleen Kovacsics, allemaal van de Universiteit van Pennsylvania.
De studie werd gefinancierd door het National Cancer Institute (R01-CA- 137894, R01-CA-171979, R01-CA-177423, CA-137894-05, P30-DK- 050306, and P01-CA-174439), de Leukemia & Lymphoma Society en het Abramson Cancer Center.
© Penn Medicine. Vertaling Abby, redactie Zuiderzon, ME-gids.
Gammaherpesvirus Infection of Human Neuronal Cells
Hem Chandra Jha, Devan Mehta,Jie Lu, Darine El-Naccache, Sanket K. Shukla, Colleen Kovacsics, Dennis Kolson, Erle S. Robertson
mBio. vol. 6 no. 6 e01844-15 1 December 2015 doi: 10.1128/mBio.01844-15
ABSTRACT
Gammaherpesviruses human herpesvirus 4 (HHV4) and HHV8 are two prominent members of the herpesvirus family associated with a number of human cancers. HHV4, also known as Epstein-Barr virus (EBV), a ubiquitous gammaherpesvirus prevalent in 90 to 95% of the human population, is clinically associated with various neurological diseases such as primary central nervous system lymphoma, multiple sclerosis, Alzheimer’s disease, cerebellar ataxia, and encephalitis. However, the possibility that EBV and Kaposi’s sarcoma-associated herpesvirus (KSHV) can directly infect neurons has been largely overlooked.
This study has, for the first time, characterized EBV infection in neural cell backgrounds by using the Sh-Sy5y neuroblastoma cell line, teratocarcinoma Ntera2 neurons, and primary human fetal neurons.
Furthermore, we also demonstrated KSHV infection of neural Sh-Sy5y cells. These neuronal cells were infected with green fluorescent protein-expressing recombinant EBV or KSHV.
Microscopy, genetic analysis, immunofluorescence, and Western blot analyses for specific viral antigens supported and validated the infection of these cells by EBV and KSHV and showed that the infection was efficient and productive. Progeny virus produced from infected neuronal cells efficiently infected fresh neuronal cells, as well as peripheral blood mononuclear cells.
Furthermore, acyclovir was effective at inhibiting the production of virus from neuronal cells similar to lymphoblastoid cell lines; this suggests active lytic replication in infected neurons in vitro.
These studies represent a potentially new in vitro model of EBV- and KSHV-associated neuronal disease development and pathogenesis.
IMPORTANCE
To date, no in vitro study has demonstrated gammaherpesvirus infection of neuronal cells.
Moreover, worldwide clinical findings have linked EBV to neuronal pathologies, including multiple sclerosis, primary central nervous system lymphoma, and Alzheimer’s disease.
In this study, for the first time, we have successfully demonstrated the in vitro infection of Sh-Sy5y and Ntera2 cells, as well as human primary neurons.
We have also determined that the infection is predominately lytic.
Additionally, we also report infection of neuronal cells by KSHV in vitro similar to that by EBV.
These findings may open new avenues of consideration related to neuronal pathologies and infection with these viruses. Furthermore, their contribution to chronic infection linked to neuronal disease will provide new clues to potential new therapies.
© 2015 Jha et al.
Hoe citeren?
Jha HC, Mehta D, Lu J, El-Naccache D, Shukla SK, Kovacsics C, Kolson D, Robertson ES. 2016. Gammaherpesvirus infection of human neuronal cells. mBio 6(6):e01844-15. doi:10.1128/mBio.01844-15.
Lees de volledige studie: http://mbio.asm.org/content/6/6/e01844-15
