ME Research UK woonde het ME Genetics Research Symposium bij dat onlangs werd gehouden in de Human Genetics Unit van de Universiteit van Edinburgh. Hieronder doen we verslag over een deel van het daar gepresenteerde onderzoek.
Het symposium werd voorgezeten door Prof. Chris Ponting, directeur van de Medical Research Council Genetics Unit in Edinburgh, en onderzoeksleider van de nieuwe DeCodeME-studie die mogelijke genetische oorzaken onderzoekt waarom sommige mensen ME/cvs ontwikkelen.
Prof. Ponting opende de meeting met een uiteenzetting over zijn achtergrond in genetisch onderzoek, het werk van de MRC Genetics Unit, en hoe hij betrokken raakte bij het UK CFS/ME Research Collaborative, waarbij hij een leidende rol overnam van Prof. Stephen Holgate.
Hij sprak ook over een succesvolle subsidieaanvraag bij de Medical Research Council en het National Institute for Health Research om DecodeME te financieren, een studie die tot doel heeft het speeksel van 25.000 mensen met ME/cvs te onderzoeken op genetische profielen die zouden kunnen verschillen van gezonde controles.
Een aanzienlijk deel van de dag werd besteed aan discussie over de rol van patiënt-prioritaire partnerschappen en betrokkenheid (zogenaamde PPI), met informatie over hoe ME/cvs-patiënten werden betrokken bij het opstellen van 10 kernonderzoeksvragen die zij het liefst behandeld zouden zien door wetenschappers en clinici die aan de ziekte werken. Dit project werd gefinancierd door de James Lind Alliance en u kunt de 10 vragen hier bekijken.
Prof. Ponting gelooft dat genetica een belangrijke rol zal spelen bij het ontrafelen van sommige mysteries over de oorzaken van ME/cvs, en ook kan helpen bij de ontwikkeling van meer gerichte behandelingen.
De zoektocht naar genetische aanwijzingen
Prof. Marte Viken van de Universiteit van Olso vertelde over het werk van haar team en de bevindingen van een van de grootste genetische studies naar ME/cvs tot nu toe, waarbij in totaal 2.500 patiënten betrokken waren. Haar toespraak behandelde enkele van de fijnere details van genetisch onderzoek (soms moeilijk te begrijpen gezien de technische terminologie die genetici gebruiken) over de identificatie van mogelijke gebieden van het menselijk genoom die belangrijk zouden kunnen zijn bij ME/cvs.
Prof. Viken begon met te zeggen dat er een licht verhoogd erfelijkheidsrisico lijkt te zijn bij ME/cvs, aangezien de ziekte zich soms bij meer dan één familielid of verwant voordoet.
Zij zei dat genetisch onderzoek op dit gebied wordt gehinderd door een gebrek aan schaalbaarheid – genetisch werk moet echt op grote schaal worden gedaan en moet zoveel mogelijk monsters omvatten, maar financieringstekorten betekenen vaak dat onderzoekers kleinere proefstudies uitvoeren die minder statistisch vermogen hebben.
Tot op heden bestaan er geen vastgestelde risicoloci die wijzen op één enkele genetische mutatie die betrokken is bij ME/cvs.
In een van de studies van het team van Prof. Viken analyseerden zij monsters van drie ME/cvs-cohorten: een Noors ontdekkingscohort (427 patiënten) met bijna 41% bedgebonden (ernstige ziektepresentatie), een Deens replicatiecohort (460 patiënten) en een replicatie dataset van de Britse biobank (2.105 patiënten). Dit was een van de eerste genoomwijde associatiestudies bij ME/cvs van deze omvang, met 2.532 patiënten voor de genoomwijde analyses en 460 patiënten voor een gerichte analyse.
Bij genoomwijde associatiestudies worden markers in het genoom van veel mensen gescand om genetische variaties te vinden die verband houden met een bepaalde ziekte. De voltooiing van het menselijkgenoomproject in 2003 en het Internationale HapMap Project in 2005 heeft onderzoekers toegang gegeven tot een referentiedatabase van informatie over het menselijk genoom die zij kunnen gebruiken om te vergelijken met individuen met specifieke ziekten en aandoeningen zoals ME/cvs.
Prof. Viken wil de volledige set DNA (het genoom) van ME/cvs en gezonde controlemonsters onderzoeken, op zoek naar kleine variaties die enkel-nucleotide-polymorfismen of SNP’s (uitgesproken als ‘snips’) worden genoemd. Met behulp van computerondersteunde methoden kunnen bij deze aanpak honderden of duizenden SNP’s tegelijk worden bekeken. Het doel is SNP’s te identificeren die vaker voorkomen bij mensen met ME/cvs en niet bij controles.
SNP’s zijn in verband gebracht met verschillende complexe aandoeningen, waaronder diabetes, hartziekten, de ziekte van Parkinson en de ziekte van Crohn. Hoewel individuele SNP’s slechts een klein percentage van het ziekterisico vertegenwoordigen, kunnen grote aantallen SNP’s in het hele genoom helpen bij het bepalen van een verhoogd risico op het ontwikkelen van een ziekte zoals ME/cvs (een toegevoegd risico in plaats van een duidelijke oorzaak en gevolg).
Prof. Viken publiceerde onlangs een paper over hun bevindingen. Zij vonden geen risicoloci voor ME/cvs die genoomwijd significant waren. In het Noorse cohort vertoonde het TPPP-gengebied de meest significante associatie, maar zij konden het top-SNP niet repliceren.
Verschillende andere SNP’s in het TPPP-gen waren geassocieerd met ME/cvs in het cohort van UK biobank, en ook in een gecombineerde analyse van de Noorse en Britse cohorten. Interessant is dat het door het TPPP-gen gecodeerde eiwit tot expressie komt in hersenweefsel, en daarom meent Prof. Viken dat dit gen verder onderzoek vereist bij een veel grotere patiëntenpopulatie.
Zoals eerder is aangetoond, kon geen duidelijk gen worden geïdentificeerd als een sterke associatieve factor bij ME/cvs, maar er kwamen enkele aanwijzingen naar voren die toekomstige studies zullen informeren.
Prof. Viken kijkt momenteel naar genen die helpen coderen voor eiwitten die onderscheid maken tussen eigen en niet-eigen (humaan leukocytenantigenen). Deze spelen een belangrijke rol bij ziekte en afweer, en kunnen betrokken zijn bij auto-immuunreacties bij ME/cvs, wellicht uitgelokt door een infectie. Vroege experimenten hebben een mogelijk gen, DQB1, geïdentificeerd dat Prof. Viken en haar team verder willen onderzoeken.
Het complexe werk op dit gebied gaat in hoog tempo door in de zoektocht naar genetische markers bij ME/cvs. Ondertussen blijft ME Research UK onderzoek financieren naar de genetische risicofactoren voor de ziekte, en in april kondigden wij onze eerste PhD-award aan voor Gemma Sams voor een project aan de Universiteit van Edinburgh onder toezicht van Prof. Chris Ponting.
ME Research UK heeft ook een groot aantal projecten op dit gebied gefinancierd en blijft genetisch onderzoek naar ME ondersteunen. In het bijzonder financierde ME Research UK een studie van Dr. Jonathan Kerr die ook SNP’s en ME/cvs onderzocht.
Deel 2 van deze review vindt u hieronder.
Symposium over genetisch onderzoek – deel 2
Aangezien tientallen jaren van onderzoek naar een gen, of genen, die betrokken zijn bij ME/cvs inconsistente resultaten hebben opgeleverd, kunnen we ons afvragen hoe waarschijnlijk het is dat ME/cvs überhaupt een genetische risico-associatie heeft.
Groot gaan
Prof. Ponting en coauteurs publiceerden in 2020 een paper die de wetenschappelijke literatuur bekeek op zoek naar bewijs voor genetische risicofactoren bij ME/cvs. Teleurstellend vonden zij dat meerdere genoomwijde studies met behulp van patiënten uit de UK Biobank geen consistente associaties hadden gevonden.
Ondanks een gebrek aan duidelijke genetische biomarkers, menen de auteurs dat eerdere studies te lijden hadden onder inconsistentie in studiemethoden en lage aantallen deelnemers. Zij menen dat een genoomwijde associatiestudie (of GWAS) met veel grotere aantallen deelnemers nog onbekende genetische verbanden aan het licht kan brengen. Een GWAS is een benadering die wordt gebruikt om genomische varianten op te sporen die verband houden met een risico voor een ziekte of een bepaalde eigenschap.
Deze wens om ‘groot te gaan’ is een belangrijke drijfveer achter het DecodeME-project dat wordt geleid door Prof. Ponting in Edinburgh. Hij hoopt maar liefst 25.000 DNA-monsters te verzamelen, waaronder 5.000 van mensen die mogelijk ME/cvs hebben ontwikkeld na een COVID-19-infectie.
Bewegwijzering
Hoewel er tot op heden geen duidelijke causale genetische mutatie in één enkel gen is gevonden bij ME/cvs, vermoeden onderzoekers op dit gebied al lang dat er een genetische component is, aangezien ME/cvs zich iets vaker lijkt voor te doen bij andere familieleden.
De voor de hand liggende vraag is of deze gevallen van ME/cvs al dan niet het gevolg zijn van gekoppelde genen of een of andere verworven risicofactor, zoals gedeelde blootstelling aan een bepaalde ziekteverwekker zoals een virus, of, controversieel, sommige sociale factoren, gedeeld door familieleden.
In 2014 publiceerden Drs. Shimosako en Kerr een paper waarin 21 SNP’s (enkel-nucleotide-polymorfismen) werden geïdentificeerd die significant geassocieerd waren met ME/cvs (in vergelijking met gezonde proefpersonen en mensen met een depressie). SNP’s zijn de meest voorkomende vorm van genetische variatie onder mensen, waarbij elke SNP een verschil vertegenwoordigt in een enkele DNA-bouwsteen, een nucleotide genaamd. In deze studie hadden 148 SNP-allelen een significante associatie met een of meer ME/cvs-subtypes.
Klik hier om een video te bekijken die uitlegt wat een allele is [in het Engels].
Dr. Kerr geloofde dat sommige ME/cvs-patiënten op basis van hun genetische SNP-profielen zouden kunnen worden gesubtypeerd, maar ook hier waren de studieaantallen klein en waren andere onderzoekers niet in staat ME/cvs-patiënten gemakkelijk genetisch te profileren.
Commercieel belang
Een particulier bedrijf PrecisionLife genaamd uit het Verenigd Koninkrijk heeft belangstelling voor dit gebied en presenteerde enkele van hun bevindingen op het Edinburgh Symposium. De CEO van het bedrijf, Dr. Steve Gardener, sprak over hoe zijn bedrijf gebruik maakt van computationele wiskunde, analyse van grote databases en computermodellen om inzicht te krijgen in de biologische mechanismen die ten grondslag liggen aan complexe chronische ziekten.
Het bedrijf lijkt te zijn aangetrokken tot dit gebied door de beschikbare financiering voor long COVID-onderzoek en een potentieel lucratieve markt voor diagnostica en therapeutica, en Dr. Gardener zei dat ze ME/cvs zagen als een nuttige analoog om long COVID beter te begrijpen.
Dr Sayoni Das, een van hun leidende biowetenschappers, gaf meer informatie over een nieuwe publicatie (nog niet gepeerreviewd) waarin resultaten worden gerapporteerd van een patiënt-controle-GWAS-studie van PrecisionLife waarbij monsters van ME/cvs-cohorten in de UK Biobank worden onderzocht.
Ze rapporteren dat ze 199 SNP’s hebben gevonden, die betrekking hebben op 14 specifieke genen, die volgens hen significant geassocieerd waren met 91% van de gevallen in de onderzochte ME/cvs-populatie. Deze SNP’s werden gestratificeerd in 15 clusters. Veel van de geïdentificeerde genen zijn gekoppeld aan belangrijke cellulaire mechanismen waarvan gedacht wordt dat ze ME/cvs onderbouwen, waaronder een stressor en/of infectie, mitochondriale disfunctie, slaapstoornissen en auto-immuunontwikkeling.
Dr. Das zei dat hun resultaten gelijkenissen vertonen met genen geassocieerd met multiple sclerose en long COVID, die beide getriggerd kunnen worden door virale infecties.
De resultaten begrijpen
Het is belangrijk op te merken dat de term ‘associatie’ niet noodzakelijkerwijs betekent dat er een oorzakelijk verband is, alleen dat er enkele SNP’s zijn geïdentificeerd die mogelijk een rol spelen en die meer onderzoek vereisen.
Eén mogelijkheid is dat ME/cvs eigenlijk geen genetische aandoening is die bij de geboorte wordt geërfd (zoals sikkelcelziekte), aangezien veel ME/cvs-patiënten volkomen normaal en gezond leven tot ze de ziekte ontwikkelen. Er kan echter nog steeds sprake zijn van enige erfelijke vatbaarheid, zoals een verminderd vermogen om infecties te bestrijden.
Problemen om infecties te bestrijden of onder controle te houden kunnen helpen verklaren waarom een kleine subgroep (ongeveer 10%) van mensen die het Epstein-Barrvirus oplopen tot een jaar onwel blijven, terwijl een kleinere subgroep langer onwel blijft en voldoet aan de diagnosecriteria van ME/cvs – zoals opgemerkt in een longitudinaal onderzoek in de VS door Prof. Jason van de DePaul University.
De mogelijkheid van een immuundeficiëntie zou ons ertoe kunnen brengen erfelijke ziekten zoals het Immunoglobulinedeficiëntiesyndroom te overwegen – dit is een verminderd vermogen om een effectieve antilichaamrespons op infecties te produceren. Er zijn vijf typen immunoglobulinen (IgG, IgA, IgM, IgD en IgE), en soms hebben patiënten geen primaire stoornis in de immunoglobulinen, maar eerder een subtiel tekort in één type dat onopgemerkt blijft, waardoor de antilichaamrespons op specifieke infecties verlaagt.
Bij genetische bloedafwijkingen kan men denken aan een persoon die weliswaar geen echte thalassemie heeft (een genetische bloedafwijking van hemoglobine), maar toch het gen ervoor draagt, en dus kan worden beschouwd als iemand met een thalassemische eigenschap. Zou het kunnen dat veel mensen soortgelijke kenmerken dragen voor immunologische stoornissen die niet volledig tot uiting komen, maar een individu kwetsbaarder maken voor ME/cvs?
Een ander potentieel interessegebied is allergie en ontstekingsreacties op infecties. Misschien dragen sommige mensen een genetische aanleg om een sterke inflammatoire reactie op infecties te produceren die specifieke cellulaire activiteiten opreguleert, zoals het produceren van de ‘cytokinestorm’ waarover we zoveel horen bij ME/cvs en long COVID. Een dergelijke reactie zou het immuunsysteem kunnen ontregelen, waardoor een terugkeer naar normaal verloren gaat.
In plaats van te zoeken naar dat ene zaligmakende gen of een reeks genen, lijken veel onderzoekers op dit gebied de voorkeur te geven aan een epigenetische theorie. Epigenetica is de studie van de manier waarop menselijk gedrag en omgeving interageren met de biologie en de werking van onze genen beïnvloeden. Cru gezegd kunnen we denken aan genen die aan- en uitschakelen als gevolg van voeding, levensstijl, een stressor, chemische blootstelling of infectie.
Er kan nog steeds een erfelijke zwakke plek in het pantser zijn die iemands risico op het ontwikkelen van ME/cvs verhoogt en die in het DNA is opgeslagen, maar het is waarschijnlijker dat een combinatie van factoren – waaronder leeftijd, geslacht, een stressor en blootstelling aan een of meer infecties – er uiteindelijk toe leidt dat iemand ME/cvs ontwikkelt.
© ME Research UK, 23 en 30 september 2022. Vertaling admin, redactie NAHdine en Abby, ME-gids.
