Sten Helmfrid1 en Johan Edsberg2
- Hoofddocent fysica, senior wetenschapper, Proximion AB, Kista
- Internist, medicinkliniken Mora
Belangenverklaring: de auteurs zijn lid van de Zweedse ME Association
Dit is een vertaling van een artikel dat gepubliceerd werd in iets verkorte vorm in Läkartidningen, Stockholm, Sweden, op 28 september 2017
Citeren?
Helmfrid S, Edsberg J. Dags att förkasta PACE-studien. Lakartidningen. 2017;114:ETLE.
Link naar het verkorte artikel in het Zweeds
De doelstelling van de PACE-studie uit 2011 was om de doeltreffendheid van graduele oefentherapie en cognitieve gedragstherapie voor myalgische encefalomyelitis / chronisch vermoeidheidssyndroom (ME/cvs) te onderzoeken volgens een behandelingsmodel dat mede ontwikkeld werd door de onderzoekers . Uit het vooraf gepubliceerde protocol was het duidelijk dat het ontwerp van de studie uiterst problematisch was. Er werden slechts subjectieve primaire uitkomstmaten gebruikt, hoewel de studie niet geblindeerd was; de inclusiecriteria selecteerden een grotere en meer heterogene groep patiënten dan normaal gesproken begrepen wordt onder ME/cvs; en er is geen wetenschappelijke ondersteuning voor het onderliggende ziektemodel.
Tijdens de studie werden verschillende wijzigingen aan het protocol doorgevoerd ten voordele van de hypothese die de voorkeur genoot. Er werd bijvoorbeeld een scoringsmethode gebruikt die gunstiger was voor de primaire uitkomst, vermoeidheid. De drempelwaarde voor herstel werd verlaagd en bleek uiteindelijk lager dan de toelatingscriteria voor bepaalde uitkomstmaten. De gepresenteerde objectieve secundaire uitkomsten waren onvolledig, en bepaalden ervan werden weggemoffeld in volgende publicaties. Er waren geen gevoeligheidsanalyses om te verifiëren of de bevindingen stand hielden onder de herziene methodes. De veranderingen aan het protocol zijn in het bijzonder problematisch gezien het feit dat een zusterstudie die vooraf ging aan PACE, nl. FINE, geen significante verbetering aantoonde; de onderzoekers moeten daarom vermoed hebben dat de lopende studie ook negatief zou uitdraaien. Professor in de rechten, Steven Lubet, heeft erop gewezen dat het ongepast is voor onderzoekers met een sterke vooraf bestaande betrokkenheid tot een therapie om een niet-geblindeerde studie uit te voeren die de doeltreffendheid van die therapie bepaalt.
Het resultaat van de PACE-studie was een bescheiden verbetering in subjectieve uitkomstmaten, wat als een groot succes werd beschreven ondanks nulresultaten in objectieve uitkomstmaten. Patiënten en onderzoekers wezen al snel op de vele tekortkomingen van de studie, maar de auteurs weigerden de kritiek te aanvaarden. Ze beweerden bijvoorbeeld dat de subjectieve uitkomstmaten gebruikt werden omdat de ziekte zo gedefinieerd wordt. De antwoorden tonen gebrek aan begrip van zowel klinische psychologie als wetenschapstheorie. Subjectieve vermoeidheid heeft objectief meetbare gevolgen, die net gebruikt worden omdát ze niet beïnvloed worden door systematische bias.
Het debat over PACE werd heftiger in 2015, toen een verwoestende kritiek gepubliceerd werd op Virology Blog. In de blogpost waren er reviews door zes prominente onderzoekers die oprecht verbaasd waren dat de studie gepubliceerd was. De blogpost resulteerde in open brieven aan The Lancet en Psychological Medicine, die getekend waren door een aantal toponderzoekers en artsen, en eisten een open review van de studie en de intrekking van de niet-ondersteunde claims.
Er waren vele verzoeken om de ruwe data vrij te geven, inclusief een van een patiënt die de herstelpercentages wou heranalyseren volgens het originele protocol. Veel verzoeken werden afgewezen met de verklaring dat ze de patiëntenvertrouwelijkheid in gevaar zouden brengen of ergerlijk (‘vexatious’) van aard zouden zijn – zelfs wanneer ze gedaan werden door gerespecteerde wetenschappers. De zaak rond hersteldata werd uiteindelijk beslecht in de rechtbank; de argumenten van de universiteit werden afgewezen en de rechtbank beval de bekendmaking van de data. In de heranalyse was er niet langer een significant verschil tussen de behandelingsgroepen en de referentiegroep.
In een recente Cochrane-review over lichaamsbeweging voor ME/cvs, gebaseerd op PACE en zeven andere gelijkaardige studies, werden alle methodologische problemen genegeerd. De auteurs werkten nauw samen met het PACE-team en werden publiekelijk beschuldigd van belangenconflicten. Een meta-analyse is slechts zo betrouwbaar als de originele studies waarop het gebaseerd is. De Cochrane-review moet daarom op dezelfde manier als PACE in vraag worden gesteld.
Het ontwerp van de PACE-studie was bij aanvang al gebrekkig en de claim van positieve resultaten wordt tegengesproken door de data. Het is tijd om de studie in te trekken. Agentschappen die richtlijnen uitbrengen voor de behandeling van ME/cvs-patiënten zouden op hun hoede moeten zijn voor PACE en voor meta-analyses die gebaseerd zijn op studies met dezelfde methodologie, omdat patiënten en een stijgend aantal sceptische wetenschappers deze vragen zonder twijfel zullen blijven stellen.
Referenties
- White PD, Goldsmith KA, Johnson AL, et al. Comparison of adaptive pacing therapy, cognitive behaviour therapy, graded exercise therapy, and specialist medical care for chronic fatigue syndrome (PACE): a randomised trial. Lancet. 2011;377(9768):823–36.
- White PD, Sharpe MC, Chalder T, et al. Protocol for the PACE trial: A randomised controlled trial of adaptive pacing, cognitive behaviour therapy, and graded exercise as supplements to standardised specialist medical care versus standardised specialist medical care alone for patients with the chronic fatigue syndrome/myalgic encephalomyelitis or encephalopathy. BMC Neurol. 2007;7:6.
- Edwards J. PACE team response shows a disregard for the principles of science. J Health Psychol. 2017;22(9):1155–8.
- Wilshire C. The problem of bias in behavioural intervention studies: Lessons from the
- PACE trial. J Health Psychol. 2017;22(9):1128–33.
- Jason LA. The PACE trial missteps on pacing and patient selection. J Health Psychol. 2017;22(9):1141–5.
- Shepherd CB. PACE trial claims for recovery in myalgic encephalomyelitis/chronic fatigue syndrome – true or false? It’s time for an independent review of the methodology and results. J Health Psychol. 2017;22(9):1187–91.
- Myalgic encephalomyelitis (ME)/ postviral fatigue syndrome (PFS): papers and journal articles; correspondence and enquiries with MRC replies. FD 23/4553. Kew: The National Archives; 1988–97. http://discovery.nationalarchives.gov.uk/details/r/C6108937
- Carter S. Exploring changes to PACE trial outcome measures using anonymised data from the FINE trial. PubMed Commons. 15 feb 2016. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23363640#cm23363640_14248
- Clarke D. Re: PACE trial authors’ reply to letter by Kindlon. Rapid Responses. BMJ. 2013;347:f5963
- McPhee G. Cognitive behaviour therapy and objective assessments in chronic fatigue syndrome. J Health Psychol. 2017;22(9):1181–6.
- Wearden AJ, Dowrick C, Chew-Graham C, et al. Nurse led, home based self help treatment for patients in primary care with chronic fatigue syndrome: randomised controlled trial. BMJ. 2010;340:c1777.
- Lubet S. Investigator bias and the PACE trial. J Health Psychol. 2017;22(9):1123–7.
- The ME Association. British Medical Journal coverage of the PACE Trial: 23 February 2011. http://www.meassociation.org.uk/2011/02/british-medical-journal-coverage-of-the-pace-trial-23-february-2011/
- Kindlon T. Do graded activity therapies cause harm in chronic fatigue syndrome? J Health Psychol. 2017;22(9):1146–54.
- Giakoumakis J. The PACE trial in chronic fatigue syndrome. Lancet. 2011;377(9780):1831.
- Mitchell JT Jr. The PACE trial in chronic fatigue syndrome. Lancet. 2011;377(9780):1831.
- Feehan SM; Liverpool ME Support Group. The PACE trial in chronic fatigue syndrome. Lancet. 2011;377(9780):1831–2.
- Kewley AJ. The PACE trial in chronic fatigue syndrome. Lancet. 2011;377(9780):1832.
- Stouten B, Goudsmit EM, Riley N. The PACE trial in chronic fatigue syndrome. Lancet. 2011;377(9780):1832–3.
- Kindlon T. The PACE trial in chronic fatigue syndrome. Lancet. 2011;377(9780):1833. 21. Shinohara M. The PACE trial in chronic fatigue syndrome. Lancet. 2011;377(9780):1833–4.
- White PD, Goldsmith KA, Johnson AL, et al. The PACE trial in chronic fatigue syndrome – Authors’ reply. Lancet. 2011(9780);377:1834–5.
- Wood L, Egger M, Gluud LL, et al. Empirical evidence of bias in treatment effect estimates in controlled trials with different interventions and outcomes: meta-epidemiological study. BMJ. 2008;336(7644):601–5.
- Tuller D. TRIAL BY ERROR: The Troubling Case of the PACE Chronic Fatigue Syndrome Study. 21–23 October 2015. http://www.virology.ws/2015/10/21/trial-by-error-i/ , http://www.virology.ws/2015/10/22/trial-by-error-ii/ , http://www.virology.ws/2015/10/23/trial-by-error-iii/
- Davis RW, Edwards JCW, Jason LA, et al. An open letter to The Lancet, again. 10 February 2016. http://www.virology.ws/2016/02/10/open-letter-lancet-again
- Ablashi DV, Baraniuk JN, Barcellos LF, et al. An open letter to Psychological Medicine, again! 23 March 2017. http://www.virology.ws/2017/03/23/an-open-letter-to-psychological-medicine-again/
- White PD, Goldsmith K, Johnson AL, et al. Recovery from chronic fatigue syndrome after treatments given in the PACE trial. Psychol Med. 2013;43(10):2227–35.
- Racaniello V. At least we’re not vexatious. 19 January 2016. http://www.virology.ws/2016/01/19/at-least-were-not-vexatious/
- Kennedy B, Stephenson D, Watson N. First-Tier Tribunal, Information Rights. Appeal Number: ΕΑ/2015/0269. 12 August 2016. http://www.informationtribunal.gov.uk/DBFiles/Decision/i1854/Queen%20Mary%20University%20of%20London%20EA-2015-0269%20(12-8-16).PDF
- Wilshire C, Kindlon T, Matthees A, et al. Can patients with chronic fatigue syndrome really recover after graded exercise or cognitive behavioural therapy? A critical commentary and preliminary re-analysis of the PACE trial. Fatigue. 2016;5(1):43–56.
- Larun L, Brurberg KG, Odgaard-Jensen J, et al. Exercise therapy for chronic fatigue syndrome. Cochrane Database Syst Rev. 2017;4:CD003200.
- Coyne JC. Why the Cochrane Collaboration needs to clean up conflicts of interest. 20 March 2016. https://jcoynester.wordpress.com/2016/03/20/why-the-cochrane-collaboration-needs-to-clean-up-conflicts-of-interest/
- Coyne JC. My response to an invitation to improve the Cochrane Collaboration by challenging its policies. 21 April 2016. https://jcoynester.wordpress.com/2016/04/21/my-response-to-an-invitation-to-improve-the-cochrane-collaboration-by-challenging-its-policies/
- Tuller D. Trial By Error, Continued: Questions for Dr. White and his PACE Colleagues. 4 January 2016. http://www.virology.ws/2016/01/04/trial-by-error-continued-questions-for-dr-white-and-his-pace-colleagues/
© Helmfrid & Edsberg. Vertaling Zuiderzon, redactie Abby, ME-gids
Time to Reject the PACE Study (PDF Download beschikbaar). Beschikbaar via: https://www.researchgate.net/publication/320101462_Time_to_Reject_the_PACE_Study [geraadpleegd op 29 september 2017].
Lees ook
