Home » Nieuwsartikels » David Tuller » Trial by error: de verontrustende zaak van de PACE-studie over ME/CVS (3)

Trial by error: de verontrustende zaak van de PACE-studie over ME/CVS (3)

Geplaatst door ME-Gids
op 05/11/2015

Laatste bijwerking op 05/11/2015

Bron:

| 11465 x gelezen

David Tuller, DrPH, 23 oktober 2015

De aflevering van vandaag in Virology Blog is het laatste deel. De eerste (Nederlands) en tweede (Nederlands) aflevering werden eerder gepubliceerd.

DEEL VIER:

De nasleep van de publicatie

De publicatie van het artikel veroorzaakt wat The Lancet in een redactioneel beschreef als “een uitbarsting van consternatie en veroordeling van individuen of groepen buiten ons gebruikelijke bereik.” Patiënten drukten hun frustratie en verbijstering uit dat hen weer opnieuw werd verteld om te trainen en psychotherapie te volgen. Ze waren ook boos dat het artikel het substantiële bewijs negeerde dat wees op de onderliggende biologische afwijkingen van patiënten.

Zelfs Action for ME, de organisatie die de adaptieve pacingtherapie met de PACE-onderzoekers had ontwikkeld, verklaarde in een verklaring dat men “verrast en teleurgesteld was” over ”de overdreven beweringen” die werden gedaan over de revalidatietherapieën. En de bevindingen dat de behandelingen geen terugvallen veroorzaakten, “spreken het aanzienlijke bewijs tegen van onze eigen enquêtes en die van andere patiëntengroepen,” zo stelde Peter Spencer, bestuursvoorzitter van Action for ME, in de verklaring.

Velen geloofden dat het gebruik van de brede Oxford-criteria een deel van de gerapporteerde vooruitgang en het ontbreken van nadelige effecten hielp verklaren. Hoewel mensen met een psychose, bipolaire stoornis, middelen “misbruik”, organische hersenaandoening, of een eetstoornis uit de PACE steekproef werden gelaten, was 47 procent van de deelnemers desondanks gediagnosticeerd met “stemmings- en angststoornissen”, waaronder depressie. Maar net zoals cognitieve en gedragsmatige interventies succesvol zijn gebleken bij mensen die lijden aan een primaire depressie, zoals de DePaul psycholoog Leonard Jason had opgemerkt, was het ook niet waarschijnlijk dat de verhoogde activiteit dergelijke deelnemers zou schaden als zij niet ook daarnaast het kernsymptoom van ME/cvs van post-exertionele malaise ervoeren.

Anderen, zoals Tom Kindlon, speculeerden dat vele van de patiënten in de twee revalidatiegroepen hun inspanningsniveaus wellicht niet significant hebben verhoogd, zelfs als zij subjectieve verbeteringen hadden gerapporteerd. Om zijn argument kracht bij te zetten, wees hij op de povere resultaten van de wandeltest van zes minuten, die weinig of geen verbetering in fysiek functioneren suggereerde.

“Als de deelnemers de richtlijnen niet volgden en hun totale activiteitenniveaus niet langzamerhand verhoogden, zouden zij niet lijden aan de terugvallen en opflakkeringen waarover patiënten soms rapporteren met deze aanpak,” zei Kindlon.

Tijdens een Australisch radio-interview hekelde de redacteur van TheLancet, Richard Horton, wat hij noemde de “georchestreerde reactie” van patiënten, gebaseerd op de “zwakste en oneerlijkste aantijgingen,” om te proberen de geloofwaardigheid van het onderzoek en de onderzoekers te ondermijnen. “Men ziet een nogal kleine, maar sterk georganiseerde, erg luidruchtige en erg veel schade aanrichtende groep van individuen die, zou ik zeggen, in feite deze agenda hebben gegijzeld en het debat zo hebben verstoord dat dit eigenlijk de overweldigende meerderheid van de patiënten schade berokkent,” zei hij.

In feite, voegde hij eraan toe, “wat de onderzoekers zorgvuldig deden, was kijken naar het chronisch vermoeidheidssyndroom vanuit een volstrekt onpartijdig perspectief.”

Bij het uitleggen van de beslissing van The Lancet om de resultaten te publiceren, vertelde Horton de interviewer dat de paper “eindeloze rondes van peer review” [beoordeling door vakgenoten] had ondergaan. Toch toonde de ScienceDirect database versie van het artikel aan dat The Lancet het “versneld” had gepubliceerd. Volgens het huidige Lancet beleid wordt een standaard “versneld” artikel gepubliceerd binnen de vier weken na de ontvangst van het manuscript.

Michael Sharpe, een van de hoofdonderzoekers, nam ook deel aan het Australische radio-interview. Als antwoord op een vraag van de gastheer, erkende hij dat slechts een van de zeven deelnemers een “klinisch belangrijke vooruitgang door behandeling” door de revalidatietherapieën van graduele oefentherapie en cognitieve gedragstherapie ervoer – een belangrijk punt qua gegevens dat niet werd vermeld in het artikel in The Lancet.

“Waar deze studie niet in staat is geweest om te beantwoorden, is hoeveel beter deze behandelingen zijn dan het helemaal niet krijgen van een behandeling,” vertelde Sharpe de radiopresentator in wat een onbewaakt moment zou kunnen zijn geweest, gegeven het feit dat de Britse regering vijf miljoen pond had uitgegeven aan de PACE-studie om het antwoord te vinden. Sharpes uitspraak leek dus ook de overdreven nieuwsberichten over “herstel” en “terug naar normaal” die de gerapporteerde uitkomsten hadden verwelkomd, tegen te spreken.

In correspondentie die drie maanden na het onderzoek werd gepubliceerd, deden de PACE-auteurs geen stap terug. Als reactie op de klachten over veranderingen in het protocol, schreven zij dat de revisies halverwege het onderzoek “waren gemaakt om ofwel de werving ofwel de interpreteerbaarheid te verbeteren”, en “werden goedgekeurd door het Trial Steering Committee, werden volledig gerapporteerd in ons artikel, en werden gemaakt voordat de gegevens van de uitkomsten werden onderzocht om bevooroordeeldheid met betrekking tot de resultaten te voorkomen.” Zij noemden niet, gezien het een ongeblindeerd onderzoek was, of zij al een algemeen gevoel hadden over de uitkomstentrends zelfs voordat zij de eigenlijke uitkomstengegevens hadden onderzocht. En zij legden niet uit waarom zij geen gevoeligheidsanalyses toepasten om de impact van de veranderingen in het protocol te meten.

Zij verdedigden hun post hoc “normale waarden” voor vermoeidheid en fysiek functioneren door te stellen dat die berekend waren door de “conventionele” statistische formule van het nemen van het gemiddelde plus/min één standaardafwijking. Zoals in het artikel in The Lancet zelf echter, noemden of legden zij niet de ongebruikelijke overlappingen uit tussen de toelatingscriteria voor handicap en de uitkomstencriteria voor het zich binnen de “normale waarden” bevinden. En zij legden niet uit waarom zij deze “conventionele” methode hadden gebruikt voor het bepalen van normaalwaarden als hun twee op populatie gebaseerde gegevensbronnen geen normaalverdeling hadden, een probleem dat White zelf had erkend in zijn studie uit 2007.

De auteurs verduidelijkten dat het Lancet-artikel helemaal geen “herstel” had besproken; zij beloofden om dat onderwerp te bespreken in een toekomstige publicatie. Maar zij legden niet uit waarom Chalder op de persconferentie verklaard had dat patiënten “terug naar normaal” waren gegaan.

Zij legden ook niet uit waarom zij geen bezwaar hadden gemaakt tegen de claim in het vergezellende commentaar, geschreven door hun collega’s en besproken met hen voorafgaand aan de publicatie, dat 30 procent van de deelnemers in de revalidatiegroepen “herstel” hadden bereikt, op basis van een “strikt criterium” – vooral omdat dat “strikte criterium” deelnemers toestond om te verslechteren en nog steeds “hersteld” te zijn. Tenslotte legden zij niet uit waarom, als de publicatie niet over “herstel” ging, zij geen publieke uitspraken hadden gedaan om de blijkbaar inaccurate verslaggeving te corrigeren, die had gerapporteerd hoe deelnemers aan het onderzoek in de groepen van graduele oefentherapie en cognitieve gedragstherapie waren “hersteld” en “terug naar normaal waren gegaan.”

De auteurs erkenden één fout. Zij hadden hun bron voor de “normaalwaarden” voor fysiek functioneren omschreven als een populatie in de werkende leeftijd in plaats van wat het eigenlijk was – een “volwassenen” populatie. (In tegenstelling tot een populatie van “werkende leeftijd” bevat een “volwassenen” populatie bejaarden en is daarom minder gezond.

Als de PACE-deelnemers hun scores op de SF-36 schaal voor fysiek functioneren daadwerkelijk waren vergeleken waren met de SF-36 responsen van de deelverzameling van de werkende leeftijd van de volwassen populatie, gebruikt als de bron voor de “normaalwaarden”, dan zouden de percentages van degene die deze drempel van “normaalwaarden” van deze gezondere groep bereikten, nog lager geweest zijn dan de gerapporteerde resultaten.)

Maar The Lancet voegde geen correctie toe aan het artikel zelf, waardoor de lezers helemaal niet op de hoogte waren dat het een fout bevatte – en nog steeds bevat – dat een primair resultaat betrof en de uitkomsten beter deed lijken dan zij eigenlijk waren. (Het beleid van The Lancet schreeuwt om het corrigeren van “elke substantiële fout” en “elke numerieke fout in de resultaten of elke feitelijke fout in het interpreteren van de resultaten.”)

Een publicatie uit 2012 in PLoS One, over de financiële aspecten van de ziekte, bevatte uitkomsten voor sommige aanvullende objectieve metingen. In plaats van een vermindering in de uitkeringen die werden ontvangen door degenen in de groepen die revalidatietherapie kregen, zoals te verwachten zou zijn geweest als geïnvalideerde mensen voldoende verbeterden om hun vermogen tot werken te vergroten, rapporteerde het verslag een matige toename van het ontvangen van uitkeringen in alle groepen van de studie. Er waren ook geen verschillen tussen de groepen in het aantal dagen dat men had moeten verzuimen op het werk.

De onderzoekers voegden de beloofde informatie over lonen niet toe. Zij hadden ook nog steeds de resultaten van de zelfgedoseerde steps/stappentest niet gepubliceerd, in het protocol beschreven als een meting van fitheid.

In een andere bevinding argumenteerde de publicatie in PLoS One dat de graduele oefentherapie en cognitieve gedragstherapie de meest goedkope behandelingen waren vanuit een maatschappelijk perspectief. Bij het komen tot deze conclusie taxeerden de onderzoekers de zogenaamde “informele zorg” – onbetaalde zorg die door familie en vrienden wordt geleverd – op de vervangende kosten van een thuiszorgmedewerker. Het PACE statistische analyseplan (goedgekeurd in 2010 maar niet gepubliceerd tot 2013) bevatte twee toegevoegde, goedkopere aannames. De eerste taxeerde informele zorg op een minimumloon, de tweede op geen enkele compensatie.

Het PLoS One artikel zelf leverde deze twee aanvullende bevindingen niet aan, maar merkte alleen op dat “gevoeligheidsanalyses onthulden dat de resultaten robuust waren voor alternatieve hypothesen.”

Mensen die commentaar instuurden op de PLoS One website , waaronder Tom Kindlon, betwistten de claim dat de resultaten “robuust” zouden zijn onder de alternatieve aannames voor informele zorg. Feitelijk, maakten zij duidelijk dat de goedkopere hypothesen de gerapporteerde maatschappelijke kosten-batenvoordelen van de cognitieve gedragstherapie en graduele oefentherapie zouden reduceren of volledig elimineren.

De hoofdauteur van de publicatie, Paul McCrone, gaf in een geposte reactie toe dat de commentatoren gelijk hadden over de impact die de goedkopere, alternatieve aannames zouden hebben op de uitkomsten. McCrone legde echter niet uit of noemde zelfs niet de klaarblijkelijke foutieve gevoeligheidsanalyses die hij in de paper had geciteerd, die de maatschappelijke kosten-batenvoordelen voor graduele oefentherapie en cognitieve gedragstherapie “robuust” hadden gevonden onder alle aannames. In plaats daarvan argumenteerde hij dat de twee goedkopere benaderingen oneerlijk waren tegenover zorgverleners omdat families meer economische waardering verdienden voor hun werk.

“Naar onze mening heeft de tijd, die de gezinnen spenderen om te zorgen voor mensen met CVS/ME, een werkelijke waarde en dus is het controversieel om het nul kosten te geven,” schreef McCrone. “Evenzo, om aan te nemen dat het alleen maar de waarde heeft van het minimumloon, is ook erg beperkend.”

In een daaropvolgend commentaar wijst Kindlon McCrone terecht en maakt daarbij duidelijk dat hij nog steeds niet de claim van de krant had uitgelegd die de gevoeligheidsanalyses lieten zien dat de bevindingen “robuust” waren voor alle aannames. Kindlon stelde ook dat de alternatieve, goedkopere aannames werden toegevoegd aan het statistische plan van PACE zelf.

“Onthoud dat het de onderzoekers zelf waren die de alternatieve aannames uitkozen,” schreef Kindlon. “Als het nu ‘controversieel’ is om informele zorg te taxeren op geen enkele waarde, was het net zo ‘controversieel’ toen zij besloten om de gegevens op deze manier te analyseren, voordat er naar de gegevens was gekeken. Het heeft weinig zin om een statistisch plan te publiceren als er niet over hinderlijke resultaten wordt gerapporteerd en/of bevindingen voor hen verkeerd worden voorgesteld.”

Het tijdschrift Psychological Medicine publiceerde de langverwachte bevindingen over “herstel” in januari 2013. In het artikel pasten de onderzoekers een ernstige beperking toe op hun constructie van “herstel”. Zij definieerden het nu als herstel alleen van de meest recent aanval van de ziekte – een gezondheidsstatus die algemeen bekend staat als “remissie” en niet als “herstel”. De protocoldefinitie bevatte een dergelijke beperking niet.

In een commentaar bekritiseerde Fred Friedberg, een psycholoog aan het departement psychiatrie van de Stony Brook University en een expert op het gebied van de ziekte, de door de PACE-auteurs gebruikte term “herstel” als inaccuraat. “Hun centrale constructie….verwijst alleen naar herstel van de huidige episode, in plaats van naar blijvend herstel over langere periodes,” schreven hij en een collega. De term “remissie”, stelden zij, was “minder vatbaar voor misinterpretatie en overdrijving.”

Tom Kindlon was directer. “Niemand dwong hen om het woord ‘herstel’ te gebruiken in het protocol en in de titel van de paper,” zei hij. “Als ze ‘remissie’ bedoelden, dan zouden ze ‘remissie’ moeten gezegd hebben.” Zoals met de publicatie van het artikel in Lancet, toen Chalder sprak over “terug naar normaal” gaan en het commentaar “herstel” claimde op basis van een “strikt criterium”, geloofde Kindlon dat de benadering van PACE in de naamgeving van het artikel en het rapporteren van de resultaten weer opnieuw zou leiden tot inaccurate nieuwsberichten die claims van “herstel” zouden rondbazuinen.

In het nieuwe artikel versoepelden de PACE-auteurs alle vier van de door het protocol vereiste criteria voor “herstel” maar noemden niet welke, als die er al waren, toezichtcommissies deze algehele herdefiniëring van de term goedkeurden. Twee van de vier gereviseerde criteria voor “herstel” waren de “normaalwaarden” voor vermoeidheid en fysiek functioneren uit het artikel in The Lancet. Zoals in het artikel in The Lancet toonde het artikel in Psychological Medicine niet aan dat deze “normaalwaarden” – nu herbestemd als “herstel” drempels – overlap vertoonden met de toelatingscriteria van de studie m.b.t. handicap, zodat de deelnemers al zouden kunnen zijn “hersteld” op een of beide van deze twee indicatoren vanaf de start.

De vier gereviseerde “herstel”-criteria waren:

Voor fysiek functioneren, vereiste “herstel” een score van 60 of meer. In het protocol vereiste “herstel” een score van 85 of meer. Bij de start werd een score van 65 of minder vereist om voldoende beperkingen te vertonen om toegelaten te worden tot het onderzoek. Deze startdrempel van 65 vertegenwoordigde een betere gezondheid dan de nieuwe “herstel”-drempel van 60.

Voor vermoeidheid een score van 18 of minder van de 33 (op de vermoeidheidsschaal gaf een hogere score meer vermoeidheid aan). In het protocol vereiste “herstel” een score van 3 of minder van de 11 onder het originele scoresysteem. Bij de start werd een score vereist van tenminste 12 op de gereviseerde schaal om voldoende vermoeidheid te vertonen om toegelaten te worden tot het onderzoek. Deze toelatingsdrempel van 12 gaf een betere gezondheid aan dan de nieuwe “herstel”-drempel van 18.

Een score van 1 (“heel veel beter”) of 2 (“veel beter”) van de 7 op de Clinical Global Scale. In het protocol vereiste “herstel” een score van 1 (“heel veel beter”) op de Clinical Global Impression Scale; een score van 2 (“veel beter”) was niet goed genoeg. De onderzoekers maakten deze wijziging, schreven ze, omdat “wij er rekening mee hielden dat deelnemers die hun algehele gezondheid zouden inschatten als “veel beter” daarmee het proces van herstel zouden aangeven.” Zij citeerden geen verwijzingen om hun post-protocol herafweging van de betekenis van de Clinical Global Impression Scale te rechtvaardigen, noch legden zij uit wanneer en waarom zij van mening veranderden over hoe dit te interpreteren.

De laatste protocolvereiste voor “herstel” – niet meer voldoen aan de drie casusdefinities die in de studie werden gebruikt – was nu verdeeld in minder en meer beperkte subcategorieën. Ervan uitgaand dat de deelnemers voldeden aan de verruimde drempelwaarden voor vermoeidheid, fysiek functioneren en de Clinical Global Impressions, werden nu degenen die niet langer voldeden aan de Oxford-criteria gedefinieerd als zijnde “klinisch herstel” bereikt te hebben, ook al voldeden zij nog steeds aan een van de twee andere casusdefinities, de CDC-definitie van het chronisch vermoeidheidssyndroom en de ME-definitie. Degenen die voldeden aan de striktere criteria van het protocol, nl. het niet meer voldoen aan geen enkele van van de drie casusdefinities, werden nu gedefinieerd als “klinisch herstel bereikt” hebbend. De auteurs legden niet uit wanneer of waarom zij besloten om deze categorie in tweeën te verdelen.

Na deze meerdere versoepelingen van de protocoldefinitie van “herstel”, rapporteerde de paper de volledige gegevens voor de minder beperkende categorie van “onderzoeksherstel”, niet de meer beperkte categorie van “klinisch herstel”. De auteurs vonden dat de kansen op “onderzoeksherstel” in de groepen cognitieve gedragstherapie en de graduele oefentherapie meer dan het drievoudige waren van degenen in de groepen met adaptieve pacingtherapie en specialistische medische zorg. Zij rapporteerden niet dat zij enige gevoeligheidsanalyses hadden uitgevoerd om de impact te meten van alle veranderingen in de protocoldefinitie van “herstel”.

Zij erkenden dat het “onderzoeksherstel”-percentage van de twee revalidatiebehandelingen, 22% in elke groep, laag was. Zij suggereerden dat het vergroten van het totale aantal sessies graduele oefentherapie en cognitieve gedragstherapie en/of het bundelen van de twee interventies de percentages zou kunnen verhogen.

Zoals in de publicatie in The Lancet, ontvingen de “herstel”-bevindingen kritiekloze aandacht in het nieuws – en zoals Kindlon vreesde, maakten de nieuwsaccounts helemaal geen melding van “remissie”. Noch bespraken zij de dramatische veranderingen in alle vier criteria van de originele protocoldefinitie van “herstel”. Niet verrassend, wakkerde het rapport het vuur aan bij patiënten en belangengroepen.

Degenen die een commentaar schreven op de website van het tijdschrift en op blogs voor patiënten en belangenvertegenwoordigers betwistten de gereviseerde definitie voor “herstel”, inclusief het gebruik van de overlappende “normaalwaarden” voor vermoeidheid en fysiek functioneren als twee van de vier criteria. Zij vroegen zich af waarom de PACE-auteurs de term “herstel” sowieso gebruikten, gezien de ernstige beperking die zij hadden toegepast op de betekenis. Zij merkten ook op dat de onderzoekers de objectieve resultaten van de wandeltest van zes minuten in The Lancet negeerden bij de beoordeling of de mensen hersteld waren, evenals de werk- en uitkeringsgegevens uit de publicatie in PLoS One – die er allemaal niet in slaagden om de “herstel”-claims te onderbouwen.

In hun antwoord verdedigden White en zijn collega’s hun gebruik van de term “herstel” door te stellen dat zij duidelijk hadden uitgelegd wat zij bedoelden in de paper zelf. “Wij waren voorzichtig in het geven van een precieze definitie van herstel en om te benadrukken dat het alleen van toepassing was op een bepaald punt en op de huidige episode van de ziekte,” schreven zij. Maar zij legden niet uit waarom zij, gezien die nauwe definitie, simpelweg geen gebruik maakten van de standaardterm “remissie”, aangezien er altijd de mogelijkheid was dat het woord “herstel” zou leiden tot verkeerd begrijpen van de resultaten.

Nogmaals, zij spraken niet over of legden niet uit waarom de “normaalwaarden” van de toelatingscriteria voor invaliditeit en de uitkomstencriteria voor fysiek functioneren en vermoeidheid – nu geherdefinieerd als drempelwaarden voor “herstel” – elkaar overlapten. Zij legden opnieuw niet uit waarom zij gebruik maakten van de statistische formule om “normaalwaarden” te vinden voor normaal verdeelde populaties in steekproeven waarvan zij wisten dat deze asymmetrisch waren. En nu verloochenden ze het belang van objectieve metingen die zij zelf hadden geselecteerd, beginnend met de wandeltest, die in het protocol beschreven werd als “een objectieve meting van het resultaat van de fysieke capaciteit”.

“Wij betwisten dat in de PACE-studie de zes-minuten-wandeltest een betere en ‘objectievere’ meting opleverde voor herstel”, schrijven zij nu, waarbij zij “praktische beperkingen” van de gegevens aanhalen.

Enerzijds legden de onderzoekers nu uit dat gedurende de wandeltest, uit respect voor de slechte gezondheid van de deelnemers, zij hen niet verbaal aanmoedigden, in tegenstelling tot de standaardpraktijk. Anderzijds hebben zij follow-up wandeltests gedaan in niet meer dan een kwart van de steekproef, een significante gegevenskloof die zij niet uitlegden. (Een mogelijke verklaring is dat deelnemers te ziek waren om de wandeltest te doen, suggererend dat de uitkomsten er veel slechter uit zouden hebben gezien als zij de werkelijke resultaten van die missende proefpersonen hadden toegevoegd.)

Ten slotte legden de PACE-onderzoekers uit dat zij slechts 10 meter ruimte hadden op de gang om de test uit te voeren, in plaats van de standaard 30 tot 50 meter – hoewel zij niet uitlegden of alle zes hun onderzoekscentra in het hele land, of slechts enkele van hen, onder dit gebrek leden. “Dit betekende dat de deelnemers vaker moesten stoppen en draaien, wat hen afremde, en daardoor vergelijking met andere onderzoeken ongeldig maakten,” schreven de onderzoekers.

Deze verklaring wierp echter verdere vragen op. De onderzoekers waren in 2005 begonnen met het onderzoeken van deelnemers – en deden de wandeltest doen. Maar twee jaar later maakten zij in het protocol dat in BMC Neurology werd gepubliceerd, geen melding van problemen die vergelijking ongeldig maakten; in plaats daarvan beschreven zij de wandeltest als een “objectieve meting” van fysieke capaciteit. Terwijl het protocol zelf werd geschreven voordat het onderzoek startte, postten de auteurs een commentaar op de webpagina van BMC Neurology in 2008, als reactie op patiëntencommentaren, die opnieuw bevestigde dat de zes-minuten-wandeltest een van de “verschillende objectieve resultaatmetingen” was.

In hun antwoord op de correspondentie in Psychological Medicine, legden White en zijn collega’s niet uit of zij de beperkingen in de wandeltest door ongeldige vergelijkingen hadden (h)erkend op het moment dat zij hun protocol publiceerden in 2007 of hun commentaar op de website van BMC Neurology in 2008 – en zo niet, waarom niet.

In hun reactie verwierpen zij ook de relevantie van hun resultaten m.b.t. werk en uitkeringen, die in het protocol beschreven waren als “een andere, meer objectieve meting van functioneren”. “Herstel van ziekte is een gezondheidsstatus, geen economische, en veel werkende mensen voelen zich niet goed, terwijl gezonde mensen niet noodzakelijk werken,” schreven zij nu. “Bovendien zou de follow-up 6 maanden na het einde van de therapie een te korte periode kunnen zijn om invloed te hebben op hun werk of uitkeringen. Wij zijn het er daarom niet mee eens…dat zulke resultaten een nuttige component vormen voor herstel in de PACE-studie.”

Tot slot schreven zij in hun antwoord in Psychological Medicine dat cognitieve gedragstherapie en graduele oefentherapie “nu routinematig aangeboden zouden moeten worden aan allen die er hun voordeel kunnen uithalen.”

Elk gepubliceerde paper deed nieuwe vragen aanwakkeren. Patiënten en belangenvertegenwoordigers deden duizenden inzageverzoeken via de vrijheid van het vragen van informatie voor PACE-gerelateerde documenten en gegevens bij de Queen Mary University in Londen, Whites institutionele thuis en de aangewezen instantie voor zulke zaken.

De patiënten wilden weten hoeveel deelnemers aan PACE “hersteld” waren volgens de striktere criteria in het protocol van 2007? Hoeveel deelnemers bevonden zich al “binnen de normaalwaarden” voor vermoeidheid of fysiek functioneren toen zij toegelaten werden tot het onderzoek? Wanneer precies werden de veranderingen toegepast in de onderzoeksstrategieën die werden beloofd in het protocol, welke toezichtcommissies keurden die goed en waarom?

Sommige verzoeken werden ingewilligd. Eén antwoord onthulde dat 85 deelnemers – of 13 % van de totale steekproef – al waren “hersteld” of “binnen de normaalwaarden” voor vermoeidheid en fysiek functioneren, zelfs als zij zich kwalificeerden als gehandicapt genoeg voor het onderzoek. (Zowat alle van deze 78 deelnemers bereikten de drempel voor fysiek functioneren alleen; vier bereikten het voor vermoeidheid en drie voor beide).

Maar vele andere verzoeken werden afgewezen. Anna Sheridan, een langdurig zieke patiënte met een doctoraat in de natuurkunde, verzocht vorig jaar om gegevens over hoe de patiënten, die als “hersteld” beoordeeld waren door de onderzoekers in het artikel van 2013 in Psychological Medicine, hadden gepresteerd op de zes-minuten-wandeltest. De Queen Mary University wees het verzoek af als “ergerlijk”.

Sheridan vroeg om een intern overzicht. “Als wetenschapper probeer ik de volledige implicaties te begrijpen van het onderzoek,” schreef zij. “Als patiënte is de afstand die ik kan lopen reden voor ongelooflijke bezorgdheid… Als ik moet beslissen om een behandeling zoals CGT en GET te ondernemen, is het zeker niet onredelijk om te willen weten hoe ver de patiënten, die zijn hersteld met behulp van deze behandelingen, nu kunnen lopen.”

De universiteit beoordeelde opnieuw het verzoek en informeerde Sheridan dat het in feite niet “ergerlijk” was. Maar haar verzoek werd opnieuw verworpen, schreef de universiteit, omdat de bronnen die nodig waren om de informatie te lokaliseren en te verkrijgen “de toepasbare limiet” overschreden die was aangewezen door de wet. Sheridan ging in beroep tegen de beslissing van de universiteit op het volgende niveau, de Information Commissioner’s Office van het Verenigd Koninkrijk, maar werd recentelijk afgewezen.

De Information Commissioner’s Office wees ook een verzoek af van een klager die notulen zocht van vergaderingen voor toezichtcommissies van PACE om te begrijpen wanneer en waar de resultaatmetingen werden veranderd. De klager ging in beroep op een hoger niveau, the First-Tier Tribunal. Het tribunaal-panel – een rechter en twee lekenrechters – herbevestigde het vonnis, en verklaarde hierbij dat het “glashelder duidelijk” was dat de vrijgave van de notulen de academische vrijheid zou bedreigen en toekomstig onderzoek in gevaar brengen.

Het tribunaal-panel verdedigde de uitgebreide protocolveranderingen als “gebruikelijk bij de meeste klinische onderzoeken” en beweerde dat de onderzoekers “de resultaten niet verzonnen hadden of de integriteit van de resultaten niet ondermijnd hadden”. Het panel plaatste de vele verzoeken om de onderzoeksdocumenten en -gegevens in het perspectief van een lastercampagne tegen de onderzoekers, en citeerde fraai de zware tijdsinvesteringen die de eisen van de patiënten vroegen van White. Tot slot schreef het panel dat het tribunaal “geen twijfel heeft dat, op de juiste manier in zijn context geplaatst, dit verzoek zou moeten worden gezien als ergerlijk – het was geen echt verzoek om informatie – de functie ervan was grotendeels polemisch”.

Tot op heden hebben de PACE-onderzoekers verzoeken verworpen om ruwe gegevens vrij te geven uit het onderzoek voor onafhankelijke analyse. Patiënten en andere critici zeggen dat de onderzoekers een speciale verplichting hebben om deze gegevens vrij te geven omdat de studie uitgevoerd werd met publieke financiering.

Sinds de publicatie in The Lancet heeft veel mediaberichtgeving over de PACE-onderzoekers en hun collega’s zich geconcentreerd op wat The Guardian “de campagne van misbruik en geweld” genoemd heeft, die naar verluidt gevoerd wordt door “militanten…die moeten worden beschouwd als even gevaarlijk en compromisloos als dierenrechtenextremisten.” In een nieuwsaccount in de BMJ schilderde White de activisten af als hypocrieten. “De paradox is dat de campagnevoerders meer onderzoek willen naar CVS, maar als ze de wetenschap niet leuk vinden, voeren ze campagne om die te stoppen,” vertelde hij de publicatie. Terwijl nieuwsberichten ook de claims van de PACE-auteurs hebben herhaald van behandelsucces en “herstel”, hebben deze accounts over het algemeen de studie zelf niet diepgaand onderzocht of onderzocht of de klachten van patiënten over het onderzoek valide zijn.

Tom Kindlon heeft vaak deze argumenten over patiëntenactivisten gehoord en zegt dat zij worden gebruikt om de aandacht af te leiden van de fouten van het PACE-onderzoek. “Zij hebben gezegd dat de activisten onstabiel zijn, de activisten hebben onlogische redenen en zij zijn oneerlijk of bevooroordeeld tegen de psychiatrie, dus zijn ze makkelijk af te wijzen,” zei Kindlon.

Waar de patiënten tegen vechten, leggen hij en anderen uit, is niet de psychiatrie of psychiaters, maar hen verteld worden dat hun invaliderende organische ziekte behandelingen vraagt die gebaseerd zijn op de hypothese dat zij er verkeerde cognities over hebben.

In januari van dit jaar [2015] publiceerden de PACE-auteurs hun paper over middelen voor verbetering in The Lancet Psychiatry. Niet verrassend, vonden zij dat het reduceren van de deelnemers hun veronderstelde angst voor activiteit het voornaamste mechanisme was waardoor de revalidatie-interventies van graduele oefentherapie en cognitieve gedragstherapie hun veronderstelde verbetering bracht. Nieuwsberichten over de bevindingen suggereerden dat patiënten met ME/CVS beter zouden kunnen worden als zij in staat waren om zich te ontdoen van hun bewegingsangst.

Niet vermeld in de mediaberichten was een kleine grafiek die was ingevoegd in een pagina met 13 andere kleine grafieken: de resultaten van de zelfgedoseerde steps/stappentest, de fitnessmeting die werd beloofd in het protocol. De kleine grafiek toonde geen verbeteringen aan op de stappentest voor de twee groepen die een revalidatietherapie kregen. In feite leek het te laten zien dat degenen in de twee andere groepen beter gepresteerd kunnen hebben. De krant voegde echter niet de gegevens toe waarop de grafiek was gebaseerd, en de grafiek was te klein om er bruikbare gegevens uit te extraheren.

Na het publiceren van de studie deed een patiënt een aanvraag om de echte resultaten van de steps/stappentest te verkrijgen die werden gebruikt om de grafiek te maken. De Queen Mary University verwierp het verzoek als “ergerlijk”.

Met de publicatie van de grafiek van de stappentest waren alle belangrijkste “objectieve” resultaten van het onderzoek – behalve de nog steeds niet vrijgegeven gegevens over lonen – er niet in geslaagd om de claims van “herstel” en behandelingssucces te ondersteunen voor de twee revalidatietherapieën. Het artikel in The Lancet Psychiatry maakte geen melding van dit ernstige gebrek aan onderbouwing voor de subjectieve resultaten van het onderzoek uit al zijn belangrijkste objectieve metingen.

Enkele wetenschappelijke ontwikkelingen sinds het verslag in The Lancet uit 2011 – zoals de rapporten van dit jaar van het National Institutes of Health en Institute of Medicine panel, de bevindingen van de Columbia University die duidelijke immuunhandtekeningen aantonen, verder veelbelovende resultaten uit Noors onderzoek naar het anti-inflammatoire medicijn dat wordt uitgeprobeerd door expert in reumatoïde artritis, Jonathan Edwards, en een groeiende hoeveelheid bewijzen die de abnormale reacties documenteren van patiënten op inspanning – hebben meegeholpen om de focus te verleggen naar biomedische factoren en weg van PACE, althans buiten Groot-Brittannië.

In het Verenigd Koninkrijk zelf heeft de Medical Research Council, in een gematigde koerswijziging, een aantal onderzoeksbeurzen toegekend voor biomedisch onderzoek, maar de PACE-benadering blijft het dominante geraamte voor behandeling binnen het nationale gezondheidssysteem. Twee jaar geleden hebben de afzonderlijke wetenschappelijke en politieke partijen de CFS/ME Research Collaborative gelanceerd, die wordt beschouwd als een overkoepelende organisatie die een scala aan meningen representeert. Tijdens de tweedaagse startvergadering van deze samenwerkingsorganisatie in Bristol in september 2014, presenteerden vele sprekers veelbelovend biomedisch onderzoek. Peter Whites toespraak, genaamd “PACE: een onderzoek en beproevingen,” focuste zich op de reacties op zijn studie door ontevreden patiënten.

Volgens het verslag over de conferentie , citeerde White de “campagne van de patiëntengemeenschap tegen het PACE-onderzoek” voor de wervingsvertragingen die de onderzoekers ertoe dwongen om meer tijd en geld te zoeken voor het onderzoek. Hij sprak over “ergerlijke klachten” en eisen om PACE-gerelateerde gegevens, en hij zei dat hij tot zover 168 inzageverzoeken (voor vrijheid van informatie) had gepareerd. (Hij had een inzageverzoek ontvangen dat vroeg hoeveel freedom-of-information verzoeken hij had ontvangen). Dit type patiëntenactiviteit “schaadt” de pogingen tot onderzoek, zei hij.

Jonathan Edwards, de expert in reumatoïde artritis die zich nu bezig houdt met ME/CVS, diende een apart rapport in over de conferentie voor een populair patiëntenforum. “Ik denk dat ik alleen Dr. White zijn presentatie kan beschrijven als niet op zijn plaats,” schreef hij. Nadat White kort de uitkomsten van het onderzoek had besproken, stelde Edwards,“besteedde hij de rest van zijn toespraak aan het zeggen hoe onredelijk het was dat de patiënten zijn conclusie niet dankbaar accepteerden, waarbij hij aangaf dat dit een aanval was op de wetenschap…..

“Ik denk dat het ongelukkig was dat Dr. White suggereerde dat mensen onredelijk waren over de interpretatie van het PACE-onderzoek,” concludeerde Edwards. “Gelukkig leek niemand aanstoot eraan te nemen.”