Trial by error: de verontrustende zaak van de PACE-studie over ME/CVS

David Tuller, DrPH, 21 oktober 2015

David Tuller is werkzaam als docent op de University of Berkeley en is blogger bij de New Tork Times. Op de blog van viroloog Prof. Vincent Racianello maakt hij “gehakt” van de PACE-trial en de claim dat CGT en GET bewezen effectief zijn.

David Tuller is een wetenschappelijk coördinator van de masteropleidingen in volksgezondheid en journalistiek aan de Universiteit van Californië, Berkeley (VS).

 

Een paar jaar geleden liet Dr. Racaniello mij deze ruimte gijzelen voor een lang stuk over de hardnekkige incompetentie van de CDC in haar pogingen om de verwoestende ziekte het hoofd te bieden, die het agentschap zelf onjuist had benoemd als “chronisch vermoeidheidssyndroom”. Nu ben ik terug met een zelfs nog langer stuk over de Engelse controversiële en zeer invloedrijke PACE-studie . De 8 miljoen dollar (ruim 7 miljoen euro) kostende studie die door Britse overheidsinstanties werd gefinancierd, bewees ogenschijnlijk dat patiënten konden “herstellen” van de ziekte door behandeling met een of twee van de revaliderende, niet-farmacologische interventies: graduele oefentherapie, die een geleidelijke verhoging in activiteiten behelst, en een gespecialiseerde vorm van cognitieve gedragstherapie. De belangrijkste auteurs, een gerenommeerde groep van Britse professionals in de geestelijke gezondheidszorg, publiceerden hun eerste resultaten in The Lancet in 2011, met aanvullende resultaten in de daaropvolgende kranten.

Veel van wat ik hier rapporteer zal geen nieuws zijn voor de patiëntengemeenschap en belangenverenigingen, die een omvangrijk online archief met kritische commentaar op de PACE-studie geproduceerd hebben. Ik zou dit stuk niet kunnen geschreven hebben zonder het voordeel van dat onderzoek en de hulp van een aantal bronnen met verstand van statistiek die mij door hun gecompliceerde bevindingen heen praatten. Ik ben ook dank verschuldigd aan collega’s en vrienden in zowel volksgezondheid als journalistiek, die waardevolle suggesties deden en adviezen verstrekten over eerdere versies. De Virology Blog-aflevering van vandaag is de eerste helft. De tweede helft zal morgen [22-10-15] gepost worden. Ik werkte oorspronkelijk aan dit stuk met Retraction Watch, maar we konden het uiteindelijk niet eens worden over richting en benadering.

Nadat dit artikel gepost werd, antwoordden de PACE-onderzoekers, en op mijn beurt heb ik gereageerd op hun kritiek.

SAMENVATTING

Dit onderzoek van de PACE-studie van het chronisch vermoeidheidssyndroom identificeerde verschillende grote gebreken:

• De studie bevatte een bizarre paradox: de scores van de deelnemers aan het begin op de twee belangrijkste resultaten van fysiek functioneren en vermoeidheid zouden hen tegelijkertijd kunnen kwalificeren als gehandicapt genoeg om aan het onderzoek te kunnen meedoen maar waren reeds “hersteld” op basis van deze indicatoren – zelfs vóór enige behandeling. In feite was 13% van de onderzoeksgroep volgens een van deze twee metingen al “hersteld” aan het begin van de studie.
• Op de helft van de studie publiceerde het PACE-team een nieuwsbrief voor de deelnemers die vurige getuigenissen bevatte van eerdere proefpersonen over hoeveel de “therapie” en “behandeling” hen had geholpen. De nieuwsbrief bevatte ook een artikel dat deelnemers informeerde dat de twee interventies die door de onderzoekers werden ontwikkeld en werden getest op doeltreffendheid in het onderzoek, graduele oefentherapie en cognitieve gedragstherapie, aanbevolen werden als behandelingen door een Britse regeringscommissie “op basis van het beste beschikbare bewijs”. Het nieuwsbriefartikel noemde niet dat een belangrijke PACE-onderzoeker ook in dienst was bij de Engelse regeringscommissie die de PACE-therapieën onderschreef.
• Het PACE-team veranderde alle methodieken die in haar protocol werden beschreven waarmee de primaire resultaten van fysiek functioneren en vermoeidheid werden onderzocht, maar namen niet de nodige stappen om aan te tonen dat de gereviseerde methoden en bevindingen robuust waren, zoals het toevoegen van gevoeligheidsanalyses. De onderzoekers versoepelden ook alle vier de criteria die in het protocol werden omschreven voor het definiëren van “herstel”. Zij hebben verzoeken van patiënten om de resultaten te ontvangen geweigerd als “ergerlijk” terwijl dit wel vooraf was beloofd in het protocol.
• De claims van PACE van succesvolle behandeling en “herstel” waren uitsluitend gebaseerd op subjectieve uitkomsten. Alle objectieve metingen uit het onderzoek – een wandeltest, een stappentest, en gegevens over werk en het ontvangen van financiële informatie – slaagden er niet in om enig bewijs te produceren om dergelijke claims te ondersteunen. Achteraf deden de PACE-auteurs hun eigen belangrijkste objectieve metingen af als niet-objectief, irrelevant of onbetrouwbaar.
• Bij het zoeken naar geïnformeerde toestemming (informed consent) [vert.: na gedegen voorlichting nagaan of de patiënt alles goed heeft begrepen, de patiënt ondertekent hierbij een formulier] deden de PACE-auteurs hun eigen protocol geweld aan, dat een expliciete verbintenis bevatte om toekomstige deelnemers in te lichten over mogelijke belangenconflicten. De hoofdonderzoekers hebben langdurige financiële en raadgevende banden gehad met verzekeringsmaatschappijen voor arbeidsongeschiktheid, waarbij zij jarenlang geadviseerd hebben dat cognitieve gedragstherapie en graduele oefentherapie de rechthebbenden uit de uitkering en aan het werk konden krijgen. Toekomstige deelnemers werden echter niet verteld over enige banden met de verzekeringsindustrie en de informatie werd niet opgenomen op de toestemmingsformulieren. De auteurs voegden wel de informatie toe in het gedeelte “belangenconflicten” van de gepubliceerde artikelen.

Toponderzoekers die de studie hebben beoordeeld, zeggen dat het bol staat van onverdedigbare methodologische problemen. Hier is een selectie van hun commentaren:

Dr. Bruce Levin, Columbia Universiteit: “Om deelnemers te laten weten dat de interventies uitgekozen zijn door een overheidscommissie ‘op basis van het beste beschikbare bewijs’ lijkt mij het hoogtepunt van amateurisme in klinisch onderzoek.”

Dr Ronald Davis, Stanford Universiteit: “Ik ben geschokt dat de Lancet dit heeft gepubliceerd… De PACE-studie heeft zo veel fouten en er zijn zo veel vragen die je erover zou willen stellen dat ik niet begrijp hoe het door enige vorm van peer review [beoordeling door vakgenoten] is geraakt.”

Dr. Arthur Reingold, Universiteit van Californië, Berkeley: “Onder de gegeven omstandigheden zou een onafhankelijke evaluatie van de studie, uitgevoerd door experts die niet betrokken zijn bij het ontwerp of de uitvoering van het onderzoek, erg goed zijn.”

Dr. Jonathan Edwards, University College, Londen: “Het is een grote hoeveelheid van niet-interpreteerbaarheid voor mij….Alle problemen met het onderzoek zijn extreem zorgwekkend, wat de interpretatie van de klinische significantie van de uitkomsten min of meer onmogelijk maakt.”

Dr. Leonard Jason, DePaul University: “De PACE-auteurs zouden het type flagrante methodologische misstappen moeten hebben reduceren dat de geloofwaardigheid van het onderzoek kan betwisten, zoals het hebben van overlappende herstel- en toelatingscriteria m.b.t. beperkingen”.

---

Nvdr. vetgedrukte letters en foto’s toegevoegd door de redactie. 

DEEL I:

De PACE-studie, gedeconstrueerd

Op 17 februari 2011 op een persconferentie in Londen, onthulden psychiater Michael Sharpe en gedragspsychologe Trudie Chalder, beiden lid van de Britse medische en academische gevestigde orde, de resultaten van een controversieel klinisch onderzoek van meer dan 600 mensen die gediagnosticeerd waren met het chronisch vermoeidheidssyndroom. De uitkomsten werden in The Lancet gepubliceerd. Zoals met veel dingen over de ziekte, werd verwacht dat het nieuws opschudding zou veroorzaken.

De studie, bekend als de PACE-trial, was het grootste onderzoek ooit naar behandelingen voor het chronisch vermoeidheidssyndroom. De auteurs behoorden tot een groep Britse geestelijke gezondheidszorgprofessionals die lang hadden beweerd dat de verwoestende symptomen veroorzaakt werden door ernstige fysieke deconditionering. Zij erkenden dat veel mensen een acute virale infectie of andere ziekte hadden ervaren als initiële trigger. Zij geloofden echter dat het syndroom in stand werd gehouden door de patiënten hun ‘niet-helpende’ en ‘disfunctionele’ overtuiging dat zij aan een organische ziekte bleven lijden – en dat inspanning hen zieker zou maken. Volgens de theorie van de experts leidde de beslissing van de patiënt om een inactief leven te leiden voor langere periodes tot spieratrofie en andere negatieve systemische psychologische gevolgen, die op hun beurt nog meer vermoeidheid en andere symptomen veroorzaakten in een zichzelf instandhoudende cyclus.

Naar schatting 1 tot 2,5 miljoen Amerikanen, een kwart miljoen Britten en een onbekend aantal anderen over de hele wereld lijden aan het chronisch vermoeidheidssyndroom. De ziekte maakt patiënten vaak te ziek om te werken, naar school te gaan, of voor hun kinderen te zorgen, met een significante minderheid die huisgebonden is voor maanden of jaren. Het is een verschrikkelijke last voor de volksgezondheid, die de maatschappij miljarden dollars per jaar kost aan medische zorg en verloren productiviteit. Maar over wat het veroorzaakt en wat eraan gedaan kan worden, wordt al tientallen jaren hevig gedebatteerd.

Patiënten en veel vooraanstaande wetenschappers zien de invaliderende ziekte als veroorzaakt door pathologische ziekteprocessen, niet door fysieke deconditionering. Studies hebben aangetoond dat de ziekte wordt gekenmerkt door immunologische en neurologische disfuncties, en veel academische en overheidswetenschappers zeggen dat de zoektocht naar organische oorzaken, diagnostische testen en geneesmiddeleninterventies van het grootste belang zijn. Een aantal recente onderzoeken hebben opwinding veroorzaakt. In februari bijvoorbeeld rapporteerden een door Columbia geleid team, duidelijke patronen van een reactie van het immuunsysteem bij patiënten in een vroeg stadium – bevindingen die uiteindelijk zouden kunnen leiden tot een biomarker die in staat is om de aanwezigheid van de ziekte aan te tonen.

Britse geestelijke gezondheidsexperts daarentegen hebben zich gericht op niet-farmacologische revalidatietherapieën, gericht op het verbeteren van de patiënten hun fysieke capaciteiten en het veranderen van de manier waarop zij hun aandoening ervaren door gedragsmatige en psychologische benaderingen.

De PACE-studie was ontworpen om een definitieve test te zijn van twee van dergelijke behandelingen waarin zij pionier waren om patiënten te helpen om te herstellen en weer aan het werk te gaan. De Britse overheidsinstanties die erop gebrand zijn om gezondheids- en arbeidsongeschiktheidskosten die gerelateerd zijn aan de ziekte terug te dringen, hadden 5 miljoen pond toegezegd – bijna 7 miljoen euro volgens de huidige wisselkoersen – om het onderzoek te steunen.

Op de persconferentie prezen Sharpe en Chalder de twee behandelingen – een stapsgewijze toename van activiteiten, bekend als “graduele oefentherapie” en een gespecialiseerde vorm van cognitieve gedragstherapie – aan als effectief bij het terugdraaien van de ziekte. Terwijl zij antwoorden van deelnemers op vragenlijsten over vermoeidheid en fysiek functioneren citeerden, verklaarde Chalder dat in vergelijking met andere proefpersonen, “twee keer zoveel mensen met graduele oefentherapie en cognitieve gedragstherapie weer terugkeerden tot normaal”.

Een gastencommentaar in de Lancet , waarvan de inhoud vooraf werd besproken met de PACE-auteurs, versterkte het positieve nieuws, waarin staat dat ongeveer 30% van de patiënten in de twee revalidatie behandelingsrichtingen “herstel” hadden bereikt. Krantenkoppen en verhalen die de wereld over gingen, bazuinden de resultaten rond.

“Vermoeide patiënten die erop uit gaan en zich inspannen, hebben de grootste hoop op herstel, vindt studie,” verklaarde de Daily Mail . “Psychotherapie verlicht het chronisch vermoeidheidssyndroom, stelt een studie,” aldus de krantenkop in de The New York Times (Ik schreef het begeleidende verhaal).

Volgens het rapport van BMJ over het onderzoek waren sommige PACE-deelnemers “genezen” van de ziekte.

---

Ongeveer 500 km naar het noordwesten in Castleknock, een middenklasse buitenwijk van Dublin, las en herlas Tom Kindlon het rapport in de Lancet en beoordeelde de uitgelaten nieuwsberichtgeving. Hoe meer hij alles beoordeelde en herbeoordeelde, hoe gefrustreerder en bozer hij werd. De onderzoekers, zo merkte hij op, verdraaiden de studie als een succes in een van ‘s werelds vooraanstaande wetenschappelijke publicaties en de pers slikte het gretig.

“De paper was pure reclame voor graduele oefentherapie en cognitieve gedragstherapie,” zei Kindlon in een recent interview. “Maar het was een groot onderzoek, dat enorme aandacht kreeg in de pers, en zij kregen een zeer invloedrijke basis om hun visies door te drukken.”

Kindlon heeft al meer dan twintig jaar geworsteld met de ziekte. In 1993 dwongen zijn gezondheidsproblemen hem om met zijn studie wiskunde te stoppen aan het prestigieuze Trinity College in Dublin; sindsdien is hij grotendeels aan huis gebonden geweest. Met zijn scherpzinnigheid ten aanzien van statistiek, was Kindlon bekend bij de patiëntenvertegenwoordigingsgemeenschap vanwege zijn genuanceerde begrip van het onderzoek.

Hij deelde zijn passie met een kleine groep andere wetenschappelijk onderlegde patiënten die hij via online netwerken had ontmoet. Kindlon en de anderen waren vooral bezorgd over de PACE-studie, die voor het eerst werd aangekondigd in 2003. Zij wisten dat de resultaten ervan grote invloed zouden uitoefenen op het gezondheidsbeleid van de overheid, de publieke houding en toekomstig onderzoek – niet alleen in Groot-Brittannië, maar ook in de VS en elders.

Net als anderen in de patiënten- en belangenbehartigingsgemeenschappen geloofden zij dat het bewijs duidelijk wees op een chronische biologische ziekte en niet fysieke zwakte veroorzaakt door deconditionering. Zij gingen rechtop staan van belediging bij de suggestie dat zij beter zouden kunnen worden als zij maar hun percepties over hun aandoening zouden kunnen veranderen. En zichzelf dwingen om actiever te zijn was niet alleen niet helpend, hielden zij vol, maar kon een ernstige en langdurige terugval teweegbrengen.

In de vier jaar sinds de publicatie in the Lancet hebben Kindlon en anderen druk uitgeoefend voor een onafhankelijke beoordeling van de gegevens van het onderzoek. Zij hebben wijdverspreide online literatuur geproduceerd die de methodologie van het onderzoek deconstrueerde, tientallen verzoeken ingediend om de PACE-gerelateerde documenten en gegevens publiek vrij te geven, en hun kritiek gepubliceerd op de websites en in de brievencolumns van toonaangevende medische tijdschriften. Hun bezorgdheid, als die terecht blijkt, zou ernstige vragen oproepen over de resultaten van het onderzoek.

---

Van hun kant hebben de PACE-onderzoekers aanvullende resultaten van het onderzoek vrijgegeven. Deze bevatten eenpaper uit 2012 over de economische aspecten in PLoS One,een paper uit 2013 over “herstel” in Psychological Medicine en eenpaper met een “mediator analyse” afgelopen januari in The Lancet Psychiatry die suggereert dat het verminderen van de patiënten hun vermeende angst voor activiteit, verbetering tot stand bracht.

Maar dit onderzoek – gebaseerd op tientallen interviews en een overzicht van duizenden pagina’s documenten – heeft bevestigd dat sommige van de belangrijkste kritieken van het onderzoek juist zijn. (De documenten die werden beoordeeld, bevatten onder andere het onderzoeksprotocol, de handboeken voor de vier richtingen van het onderzoek, deelnemersinformatie en toestemmingsformulieren, notulen van toezichtcommissies, kritische rapporten geschreven door patiënten en advocaten, transcripten van parlementaire hoorzittingen, en tientallen peer-reviewed studies. Sommige documenten werden door patiënten verkregen onder de freedom-of-information aanvragen [verzoeken om informatie vrij te geven] en ofwel online gepost ofwel aan mij verstrekt.)

Onder de bevindingen:

• De studie bevatte een bizarre paradox: De aanvangsscores van deelnemers op fysiek functioneren en vermoeidheid zouden hen tegelijkertijd als ziek genoeg kunnen kwalificeren om aan het onderzoek te kunnen deelnemen, maar waren al “hersteld” volgens deze indicatoren – zelfs vóór enige behandeling . Met andere woorden, de drempelwaarden voor het “hersteld zijn” lieten een slechtere gezondheid zien dan de scores die in eerste instantie vereist waren om de ernstige beperking aan te tonen die nodig was om aan het onderzoek deel te mogen nemen. Deze anomalie betekende dat sommige deelnemers slechter konden worden wat betreft fysiek functioneren en vermoeidheid gedurende het onderzoek en nog steeds in de resultaten opgenomen worden als zijnde “hersteld”. De gegevens die werden verkregen door een patiënt door een aanvraag om informatie vrij te geven , toonde aan dat 13% van de deelnemers al “hersteld” waren wat betreft fysiek functioneren of vermoeidheid of allebei, toen zij zich aanmeldden voor de studie – een feit dat niet wordt vermeld in een van de gepubliceerde artikelen. (In het artikel in the Lancet van 2011 werden deelnemers die voldeden aan deze ongewone drempelwaarden niet beschreven als zijnde “hersteld” maar als zijnde “binnen de normale waarden”. In het artikel in Psychological Medicine in 2013 werden dezelfde drempelwaarden herbestemd als indicatoren van “herstel”.)
• Tijdens het onderzoek publiceerde het PACE-team een nieuwsbrief voor de deelnemers die vurige getuigenissen bevatte van eerdere onderzoeksproefpersonen over hoe de “therapie” en “behandeling” hun leven had verbeterd. Een artikel in dezelfde nieuwsbrief rapporteerde ook dat de door de Britse regering onlangs uitgebrachte klinische richtlijnen voor de ziekte de twee revalidatiebehandelingen die in het onderzoek werden onderzocht, cognitieve gedragstherapie en graduele oefentherapie aanbevalen, “op basis van het beste beschikbare bewijs”. (Het artikel vermeldde niet dat een belangrijke PACE-onderzoeker ook lid was van de Britse regeringscommissie die de twee PACE-therapieën onderschreef.) De getuigenissen en de uitspraken die de twee therapieën promootten, zouden de reacties van de 200 of zo overblijvende deelnemers hebben kunnen beïnvloeden, ongeveer een derde van de totale onderzoeksgroep.
• De onderzoekers lieten alle criteria achterwege die in hun protocol uitgestippeld waren voor het bepalen van hun twee belangrijkste metingen van vermoeidheid en fysiek functioneren, en adopteerden nieuwe (in het artikel in the Lancet van 2011).Zij versoepelden ook beduidend alle vier de criteria voor het definiëren van “herstel” (in het artikel in Psychological Medicine van 2013). Zij maakten geen melding van de noodzakelijke stappen die zij hadden moeten nemen om de gevolgen van deze veranderingen te onderzoeken, zoals het uitvoeren van gevoeligheidsanalyses. Dergelijke protocolveranderingen waren in tegenspraak met het ethos vanBMC Neurology, het tijdschrift dat het PACE-protocol in 2007 publiceerde. Een “editor’s comment” [commentaar van de redactie] gekoppeld aan het protocol, drong er bij de lezers op aan om de gepubliceerde resultaten te checken en om contact op te nemen met de auteurs “om te verzekeren dat er geen afwijkingen van het protocol zouden optreden tijdens het onderzoek.” Het PACE-team heeft freedom-of-information [vrijheid van informatie] verzoeken geweigerd voor de resultaten, zoals beloofd in het protocol, als “ergerlijk”.
• De twee belangrijkste uitkomsten van de studie waren subjectief, maar in het in 2007 gepubliceerde protocol voegden de onderzoekers ook verschillende “objectieve” secundaire resultaten toe om de fysieke capaciteit, de fitheid en functionaliteit te beoordelen; Deze metingen bevatten een wandeltest van zes minuten, een stappentest op eigen tempo en gegevens over werk, loon en uitkeringen. Dezebevindingen faalden er finaal in om de subjectieve verslagen, die de auteurs hadden geïnterpreteerd als bewijs van succesvolle behandeling en “herstel”, te ondersteunen. In de daaropvolgende gepubliceerde commentaren betwistten de auteurs vervolgens de relevantie, betrouwbaarheid en “objectiviteit” van de belangrijkste objectieve metingen die zij zelf hadden geselecteerd.
• Bij het zoeken naar informed consent [geïnformeerde toestemming] hebben de onderzoekers een belangrijke internationale ethische code m.b.t. onderzoek geschonden, die zij in hun protocol beloofden na te komen. Een belangrijke bepaling van de Verklaring van Helsinki die na WOII ontwikkeld werd om menselijke proefpersonen te beschermen, vereist dat de deelnemers aan een onderzoek “adequaat geïnformeerd” zijn over de “mogelijke belangenconflicten” van de onderzoekers en “institutionele verbanden”. De belangrijkste PACE-auteurs hebben langdurige financiële en raadgevende banden met de arbeidsongeschiktheidsverzekeringsindustrie; zij hebben verzekeraars jarenlang geadviseerd dat cognitieve gedragstherapie en graduele oefentherapie patiënten uit de uitkering en weer aan het werk kunnen krijgen. In de artikels die in The Lancet en andere tijdschriften werden gepubliceerd, openbaarden de PACE-auteurs hun banden met de industrie, maar zij onthulden deze informatie niet aan toekomstige proefpersonen voor het onderoek. Van vier deelnemers die werden geïnterviewd, zeiden er twee dat die kennis invloed zou hebben gehad op hun beslissing om deel te nemen; een trok achteraf haar toestemming in en verbood de onderzoekers om haar gegevens te gebruiken.

---

Ik heb Chalder, Sharpe en Peter White, ook een psychiater en de hoofdonderzoeker van de PACE-studie, niet geïnterviewd voor dit verhaal. Chalder en Sharpe reageerden niet op e-mails van afgelopen december [2014] waarin om interviews werd gevraagd. White reageerde wel en e-mailde terug nadat hij had overlegd met zijn collega’s en nadat hij mijn vroegere rapportage over de ziekte had beoordeeld, “Ik ben tot de conclusie gekomen dat het niet de moeite waard zou zijn dat wij een gesprek zouden voeren… Wij denken dat ons werk voor zichzelf spreekt.” Een tweede verzoek om interviews, dat afgelopen week naar de drie onderzoekers werd verzonden, bleek ook niet succesvol.

(Ik heb een telefoongesprek gevoerd met Chalder in januari [2015], georganiseerd in het kader van de mediacampagne voor het artikel dat die maand werd gepubliceerd in The Lancet Psychiatry door het PACE-team. In Chalders’ herinnering aan de conversatie, hebben we uitgebreid gepraat over enkele van de belangrijkste problemen die hier werden onderzocht. In mijn herinnering weigerde ze vooral te praten over de problemen met betrekking tot het artikel in The Lancet van 2011, waarbij ze een slecht geheugen voor details aanvoerde.)

Richard Horton, de redacteur van The Lancet, werd ook niet geïnterviewd voor dit verhaal. Vorig jaar in december [2014] weigerde zijn kantoor een e-mailverzoek voor een interview. Een tweede e-mail waarbij om commentaar werd gevraagd, die afgelopen week naar Horton werd verzonden, werd niet beantwoord.

---

Experts die de PACE-studie hebben onderzocht, zeggen dat het problematisch is.

“Ik ben geschokt dat The Lancet het gepubliceerd heeft,” zei Ronald Davis, een bekende geneticus aan de Stanford University en de directeur van de wetenschappelijke adviesraad van de Open Medicine Foundation. De stichting, waarvan het bestuur ook uit drie Nobelprijswinnaars bestaat, ondersteunt het onderzoek naar ME/cvs en is momenteel gefocust op het identificeren van een accurate biomarker voor de ziekte.

“De PACE-studie heeft zo veel gebreken en er zijn zo veel vragen die je er over zou willen stellen dat ik niet begrijp hoe het door enige vorm van peer review (beoordeling door vakgenoten) is geraakt.” voegde Davis toe, die in het vakgebied betrokken raakte nadat zijn zoon ernstig ziek werd. “Misschien koos The Lancet reviewers (beoordeelaars) uit die het eens waren met de auteurs en lyrisch waren over het artikel, en het tijdschrift ging erin mee zonder in de details te graven.”

In een e-mailinterview zei Leonard Jason, professor in de psychologie aan de DePaul University en een expert op het gebied van de ziekte, dat de statistische anomalieën van het onderzoek moeilijk over het hoofd gezien konden worden. “De PACE-auteurs zouden het type flagrante methodologische blunders moeten hebben reduceren dat de geloofwaardigheid van het onderzoek kan betwisten, zoals het hebben van overlappende herstel- en toegangscriteria m.b.t. beperkingen,” schreef Jason, een vruchtbaar onderzoeker die alom gerespecteerd wordt onder wetenschappers, gezondheidsambtenaren en patiënten.

Jason, die zelf werd gediagnosticeerd met de ziekte in de vroege jaren 1990, stelde ook dat onderzoekers niet zomaar hun eigen verzekering dat zij specifieke ethische richtlijnen zullen volgen, kunnen negeren. “Als je beloofd hebt dat je belangenconflicten openbaar zult maken door te beloven een protocol te volgen, dan kun je niet zomaar beslissen om het niet te doen,” zei hij.

Jonathan Edwards, een emeritus professor in de bindweefselgeneeskunde van de University College in Londen, was een pionier van een nieuwe behandeling voor reumatoïde artritis in een grote klinische studie die in The New England Journal of Medicine werd gepubliceerd in 2004. In de laatste paar jaren is hij betrokken geweest bij het organiseren van klinische onderzoeken om hetzelfde medicijn, rituximab, te testen voor het chronisch vermoeidheidssyndroom, dat kenmerken deelt met reumatoïde artritis en andere auto-immuunziekten.

Toen hij voor het eerst het artikel in The Lancet las, was Edwards onthutst: Niet alleen vertrouwde het onderzoek op subjectieve metingen, maar deelnemers en therapeuten wisten allemaal welke behandeling werd toegepast, anders dan in een dubbelblind onderzoek. Deze niet-blinde opzet maakte PACE bijzonder kwetsbaar voor het genereren van bevooroordeelde resultaten, zei Edwards in een telefonisch interview, eraan toevoegend dat de getuigenissen in de nieuwsbrief en andere methodologische tekortkomingen de dingen alleen maar erger maakten.

“Het is een massa aan niet-interpreteerbaarheid voor mij,” zei Edwards, die vorig jaar de PACE-resultaten “waardeloos” noemde in een publiek geplaatste commentaar . “Binnen de kring van betrokkenen in dit domein, lijkt het er op dat er een groep was die voorbereid was om allemaal van hetzelfde muziekblad te zingen en het eens te zijn met het feit dat PACE fantastisch was. Maar alle problemen met het onderzoek zijn extreem zorgwekkend, hetgeen de interpretatie van de klinische significantie van de uitkomsten min of meer onmogelijk maakt.”

Bruce Levin, een professor in de biostatistiek aan de Columbia University en een expert in het ontwerpen van klinische onderzoeken, zei dat ongeplande veranderingen aan het protocol achteraf bij primaire resultaten alleen moeten worden gemaakt wanneer deze absoluut noodzakelijk zijn, en dat dergelijke veranderingen onvermijdelijk vragen opriepen over de interpretatie van de resultaten. In elk geval, voegde hij eraan toe, zou het nooit aanvaardbaar zijn voor zulke revisies om drempelwaarden voor “normale waarden” of “herstel” te bevatten die overlapten met de toelatingscriteria van het onderzoek.

“Ik heb nog nooit een onderzoeksopzet gezien waar de geschiktheidsvereisten voor een ziekte alleen sommige patiënten zou hebben gekwalificeerd voor het gehad hebben van een succesvolle behandeling,” zei Levin, die betrokken was bij onderzoek naar de ziekte en de PACE-studie heeft beoordeeld. “Het stelt de diagnose van een ziekte in vraag waarvan de patiënten al als ‘hersteld’ of ‘binnen normale grenzen’ gerekend worden. Ik vind het haast onvoorstelbaar dat een onderzoekscommissie die gegevens monitort, zo’n probleem met het protocol zou hebben goedgekeurd als zij zich er van bewust waren geweest.”

Levin zei ook dat de publicatie van de nieuwsbrief halverwege het onderzoek, waarin deelnemers getuigenissen en positief nieuws werden gebracht over de interventies die werden onderzocht, terechte bezorgdheid creëerde dat de daaropvolgende reacties beïnvloed zouden zijn, vooral in een ongeblindeerde studie met subjectieve uitkomsten zoals PACE.

“Het is hoogst ongepast om iets te publiceren gedurende een lopend klinisch onderzoek,” zei Levin. “Om deelnemers te laten weten dat de interventies door een overheidscommissie geselecteerd zijn ‘op basis van het best beschikbare bewijs’ lijkt mij het toppunt van amateurisme in klinisch onderzoek.”

De PACE-onderzoekers zouden op zijn minst de antwoorden moeten geëvalueerd hebben van vóór en na om te onderzoeken of er enige bevooroordeeldheid was ontstaan, voegde hij toe.

---

Recente rapporten van de Amerikaanse regering hebben verdere uitdagingen gevormd voor de PACE-aanpak. In juni deed een panel dat door de National Institutes of Health werd bijeengeroepen de aanbeveling dat onderzoekers een zeer belangrijk aspect van het PACE-onderzoeksontwerp zouden moeten laten varen – de manier van patiënten identificeren door het enkele symptoom van langdurige vermoeidheid, in plaats van een meer gedetailleerde set criteria. Deze methode, stelde het rapport van het panel, kan “vooruitgang verhinderen en schade veroorzaken” omdat het mensen identificeert met veel aandoeningen die met vermoeidheid gepaard gaan, wat het moeilijk maakt om de bevindingen te interpreteren.

Afgelopen februari [2015] publiceerde het Institute of Medicine haar eigen onderzoek, in opdracht van verschillende gezondheidsinstanties en op basis van een uitgebreid literatuuronderzoek, dat de ziekte beschreef als een ernstige organische ziekte, niet een cognitieve of gedragsmatige stoornis die wordt gekenmerkt door “niet-helpende overtuigingen” die leiden tot inactief gedrag. Twee leden van het IOM-panel, die hun rapport bespraken met Medscape [nvdr. eenmalige vrije registratie vereist], wierpen scherpe twijfels op over het centrale argument dat jarenlang doorging onder de Britse geestelijke gezondheidszorg: dat alleen fysieke deconditionering de verwoestende symptomen in stand houdt.

Ellen Wright Clayton, voorzitter van het panel en professor in de kindergeneeskunde en recht aan de Vanderbilt Universiteit, zei dat gebrek aan activiteit onmogelijk de omvang en ernst van de symptomen van de patiënt kon verklaren. “Het niveau van respons is veel meer dan zou worden gezien bij deconditionering,” vertelde zij tegen Medscape. Peter Rowe, een kinderarts aan John Hopkins en een expert in de ziekte, noemde de deconditioneringshypothese “gebrekkig” en “onhoudbaar”.

De PACE-onderzoekers hebben de integriteit van hun onderzoek sterk verdedigd en zeggen dat de patiënten en belangenorganisaties hen jarenlang zonder reden hebben lastig gevallen en belasterd. In 2011 rapporteerde The Guardian dat Sharpe door een vrouw werd gestalkt die een mes meebracht naar een van zijn lezingen.Een rapport uit 2013 in The Sunday Times stelde dat psychiater Simon Wessely, een senior collega en adviseur van de PACE-auteurs, doodsbedreigingen had ontvangen, en dat “een persoon hem had opgebeld en gedreigd had hem te castreren.”

Er is niemand bekend die is aangeklaagd in deze en andere gevallen van gerapporteerde bedreigingen of intimidatie.

---

DEEL TWEE:

De oorsprong van de PACE-studie

Tom Kindlon, ruim 1.80 meter groot en lijvig, kan maar een halve minuut rechtop staan voordat duizeligheid en balansproblemen hem weer dwingen te gaan liggen. Hij heeft een rond gezicht, bril met metalen montuur, een innemende lach en een stoppelbaard. Direct licht doet pijn aan zijn ogen. Hij draagt een baseballcap om ze te beschermen.

Kindlon, 43, woont nog steeds bij zijn ouders in het huis met twee verdiepingen en vier slaapkamers waar hij opgroeide. Zijn moeder, Vera, is zijn voornaamste verzorgster. Hij blijft close met zijn drie jongere broers en zussen – Ali, 40 en tweeling David en Deirdre, die 35 zijn. Ze wonen allemaal in de buurt en komen helpen als dat nodig is.

Gedurende de laatste 15 jaar heeft Kindlon zijn beperkte energie aangewend voor wat hij beschouwt als zijn primaire missie: beoordelen van en reageren op de literatuur over de ziekte. Hij heeft meer dan een dozijn peer-reviewed brieven gepubliceerd in wetenschappelijke tijdschriften en post regelmatig op de publieke forums en de sectie “snelle reactie” van tijdschriftenwebsites waarbij hij twijfelachtige onderzoeksbeweringen beleefd bediscussieert, ontleedt en ontmaskert.

“Ik heb in geen 20 jaar een fictieboek gelezen,” merkte hij op tijdens een reeks conversaties die varieerden tussen Skype, Facebook, Twitter en e-mail. “Ik moet oogkleppen op doen in wat ik wel en niet lees, om mij te concentreren en mijn mentale energie te gebruiken voor dit materiaal.”

Als tiener hield Kindlon van rugby spelen, cricket, tennis en voetbal. Toen hij 16 was, bracht hij vijf dagen door in West-Ierland op een wandel- en zeiltrip met zijn klasgenoten uit de middelbare school. Het was februari, mistig en koud, en hij leed al aan een of andere verkoudheid of een ander virus; terug in Dublin voelde hij zich slechter en bleef verscheidene dagen thuis.

Toen hij weer naar school ging, ontdekte hij iets vreemds: Na het sporten ervoer hij nu spierpijnen en een verlammende uitputting, compleet anders dan wat hij eerder had ondervonden. “Ik was volledig afgetuigd aan het einde van de dag,” herinnerde hij zich.

Hij bezocht een fysiotherapeut en daarna een orthopedisch chirurg, die hem vertelde dat hij wat meer moest bewegen. Hij probeerde te zwemmen, maar dat maakte hem ook uitgeput. In 1991, ondanks het gevecht met zijn gezondheid, ging hij naar het Trinity College. Hij ploeterde door twee jaar wiskundestudie heen, maar begon steeds meer en meer te lijden onder de problemen met zijn geheugen en concentratie. “Ik vergat dingen en maakte domme fouten,” zei hij.

Aan het einde van het tweede jaar kon hij niet langer een pen in zijn hand houden. Hij ontwikkelde een peesontsteking, eerst in één arm, dan in de andere. Als hij reed, veroorzaakte het indrukken van de pedalen ernstige pijn in zijn enkels. “Alles werd nu uitvergroot,” zei hij. “Ik was gewoon in elkaar aan het storten.” Hij nam vrijaf van Trinity. Zijn gezondheid bleef afglijden.

---

Toen las Kindlon iets over myalgische encefalomyelitis, of ME – een alternatieve naam voor chronisch vermoeidheidssyndroom, die vaak in het Verenigd Koninkrijk wordt gebruikt en die “ontsteking van hersenen en ruggenmerg, met spierpijn” betekent. Een specialist bevestigde de diagnose.

Aangezien er geen goedgekeurde medische testen zijn, wordt de diagnose over het algemeen gesteld op basis van symptomen, nadat andere mogelijkheden uitgesloten zijn. Een belangrijke aanwijzing in het geval van Kindlon was zijn ervaring van een langdurige ineenstorting na sporten. Bijna alle patiënten rapporteren dit ongebruikelijke symptoom, dat “post-exertionele malaise” – een aanhoudende terugval of verergering na een minimale hoeveelheid inspanning of activiteit.

Het was september 1994. Tom Kindlon was 22 jaar oud. Hij kon zichzelf nog net een paar keer per dag naar het toilet slepen. Hij kon een kort gesprek houden, hoewel hij zich vaak niet kon herinneren wat hij of iemand anders gezegd had.

Kort na zijn diagnose, hoorde hij over een lokale ondersteuningsgroep die The Irish ME Association heette. Vera woonde een bijeenkomt bij om er meer over te weten te komen. Ze werd een vaste waarde op de maandelijkse bijeenkomsten, en werd al snel verkozen tot de voorzitter van de groep; haar zoon werd aangesteld als vicevoorzitter. Hoewel dat zijn aandoening zich geleidelijk aan stabiliseerde en soms zelfs een beetje leek te verbeteren, voelde hij zich nooit goed genoeg om de vergaderingen bij te wonen en werkte in plaats daarvan van thuis uit.

Op dat moment had de organisatie slechts enkele tientallen leden. “Ik dacht dat de groep groter zou kunnen worden dan alleen mensen die in een kring zitten,” zei Kindlon. “Wij moesten het bewustzijn verhogen. Ik wilde dat de verhalen van de mensen verteld zouden worden.”

Op 12 mei 1996, die door de belangenvertegenwoordigers in het Verenigd Koninkrijk als Internationale ME-dag werd benoemd, organiseerde de kleine Ierse groep een publiek evenement. Vera sprak op de nationale radio. De Kindlons, moeder en zoon, publiceerden het werk van de groep, en in 2000 bereikte de ledenlijst 400 leden.

Als beheerder van een e-maillijst (listserv) onderhield Kindlon contact met tientallen patiënten, steun- en belangengroepen in heel Engeland en elders; het netwerk hield hem op de hoogte van de belangrijkste wetenschappelijke, volksgezondheids- en politieke ontwikkelingen met betrekking tot de ziekte. Toen hoorde hij over de PACE-trial.

---

In het midden van de jaren 1980 staken verschillende uitbraken van een invaliderende en langdurige griepachtige ziekte de kop op in de gehele VS. Hoewel de artsen, die sommige van de patiënten behandelden, dachten dat het verband hield met het Epstein-Barr-virus, dat de ziekte van Pfeiffer/ klierkoorts veroorzaakte, waren de CDC-onderzoekers niet in staat om een link te vinden tussen deze of andere pathogenen.

Het CDC-team noemde de mysterieuze aandoening “chronisch vermoeidheidssyndroom” nadat de naam “myalgische encefalomyelitis” werd verworpen, bedacht na een vergelijkbare uitbraak in een ziekenhuis in Londen in de jaren 1950. Het belangrijkste symptoom van myalgische encefalomyelitis werd geïdentificeerd als extreme spiervermoeidheid na minimale inspanning, met een vertraagd herstel – in wezen een beschrijving van post-exertionele malaise, Tom Kindlons hoofdsymptoom. De CDC verwierp ook “postviraal vermoeidheidssyndroom”, een andere gangbare naam. De Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) daarentegen, die jaren eerder “benign myalgic encephalomyelitis, goedaardige myalgische encefalomyelitis” als een neurologische aandoening had geclassificeerd, beschouwde postviraal vermoeidheidssyndroom en chronisch vermoeidheidssyndroom als synoniemen. (Het woord “benigne” of goedaardig, raakte uiteindelijk buiten gebruik.)

In de VS wordt door overheidsinstanties de ziekte nu vaak ME/CVS genoemd; het recente rapport van het Institute of Medicine (IOM) suggereerde om het te hernoemen tot “systemic exertion intolerance disease” of “systemische inspanningsintolerantieziekte” of SEID (of SIIZ). In Groot-Brittannië wordt de ziekte vaak CVS/ME genoemd.

Patiënten hebben altijd een hekel gehad aan de naam chronisch vermoeidheidssyndroom. Om te beginnen, komt het woord “vermoeidheid” niet in de buurt van de beschrijving van de enorme uitputting van energie die de ziekte kenmerkt. Een paar jaar geleden vertelde bestseller auteur en langdurige patiënte Laura Hillenbrand (Unbroken; Seabiscuit) eens aan de New York Times: “Deze ziekte maakt mensen bedlegerig. Ik ben door fasen heengegaan waarin ik mij niet kon omrollen in bed. Ik kon niet spreken. Om het ‘vermoeidheid’ te noemen is een grove misplaatste benaming”.

Patiënten, artsen en wetenschappers zeggen dat de naam ook inaccuraat is omdat het belangrijkste kenmerk niet de vermoeidheid zelf is, maar meer specifiek wat Tom Kindlon heeft ervaren – de terugvallen die bekend staan als post-exertionele malaise. (Patiënten bekritiseren ook het woord ‘malaise’, net als ‘vermoeidheid,’ even inaccuraat en inadequaat, en velen geven er de voorkeur aan om het symptoom ‘post-exertionele terugval’ te noemen.) Andere kernsymptomen zijn cognitieve en neurologische problemen, slaapstoornissen, en in veel gevallen spierpijn.

Onderzoekers hebben nog geen specifieke oorzaak kunnen identificeren – althans deels omdat onderzoekers veel verschillende criteria hebben gebruikt om de ziekte te definiëren en om proefpersonen te identificeren. Dat maakt het moeilijk om resultaten te kunnen vergelijken. In veel gevallen, zoals in de uitbraken in de jaren 1980, lijkt ME/cvs te worden getriggerd door een virale of andere infectie waarvan mensen nooit herstellen. Omdat de patiënten vaak niet op zoek gaan naar behandeling en niet worden gediagnosticeerd totdat ze al lange tijd ziek zijn, is onderzoek naar triggerende gebeurtenissen vaak gebaseerd op zelfrapportage van een initiële infectie in plaats van bevestiging door laboratoriumuitslagen. Echter, een prospectieve studie uit 2006 van Australische onderzoekers en de CDC vond dat 11%, of meer dan 250 patiënten, die gevolgd werden na acute gevallen van de ziekte van Pfeiffer (klierkoorts), Q-koorts en het Ross River virus, voldeden zes maanden later aan de diagnostische criteria voor het chronisch vermoeidheidssyndroom.

Hoewel in sommige gevallen patiënten een geleidelijke start van de ziekte rapporteren, stelde een definitie van myalgische encefalomyelitis uit 2011 (nvdr. internationale consensus criteria, ICC) die werd ontwikkeld door een internationaal comité van experts dat “de meeste patiënten een acuut infectieus begin hebben met griepachtige en/of respiratoire symptomen.” In feite geloven veel experts dat ME/cvs waarschijnlijk een cluster is van verwante ziekten, waarin een of meer infecties, of blootstelling aan toxines, schimmel, stress, trauma of andere fysiologische aanvallen, het immuunsysteem aanwakkeren tot een chronische toestand van hyperactiviteit, met de resulterende inflammatie en andere systemische effecten die de symptomen veroorzaken. Zoals de uiteenlopende methoden om de ziekte te definiëren, heeft de heterogeniteit van potentiële triggerende gebeurtenissen in populaties met het chronisch vermoeidheidssyndroom het onderzoek ook gecompliceerd. Zonder accurate subgroepering kunnen de bevindingen vanuit zulke steekproeven het zoeken naar oorzaken, biomarkers en behandelingen eerder ondermijnen dan bevorderen.

De ziekte kan in de loop van de tijd fluctueren. Langdurige patiënten ervaren periodes van gematigde remissie, maar weinigen lijken geheel te herstellen. De meeste behandelingen betreffen verlichting van symptomen.

Hoewel het onderzoek bemoeilijkt wordt door beperkte overheidssteun, hebben studies in de loop van de jaren een groot aantal biologische afwijkingen gedocumenteerd evenals verbanden met een groot aantal ziekteverwekkers (pathogenen). Maar sommige veelbelovende aanwijzingen hadden geen succes, het meest spectaculaire enkele jaren geleden, toen een klaarblijkelijk verband met muizenretrovirussen het resultaat bleek te zijn van een laboratoriumvervuiling – een verwoestende klap voor de patiënten.

---

Van hun kant hebben de PACE-onderzoekers gezamenlijk honderden studies en rapporten over de ziekte gepubliceerd, die zij bij voorkeur chronisch vermoeidheidssyndroom noemen. In hun model begint het syndroom wanneer mensen ziek worden – vaak door een virus, soms door andere oorzaken. Deze kortdurende ziekte maakt hen uitgeput; wanneer de infectie of andere oorzaak voorbij is en zij proberen om weer hun normale activiteiten op te pakken, voelen zij zich weer verzwakt en hebben weer symptomen. Deze reactie is volgens het model te verwachten gezien hun gedeconditioneerde toestand, maar worden patiënten bang dat zij nog steeds ziek zijn en besluiten dat zij meer rust nodig hebben.

Dan, in plaats van een normaal herstel te ondergaan, ontwikkelen zij wat de PACE-auteurs “niet-helpende overtuigingen” hebben genoemd of “disfunctionele cognities” – meer specifiek, de niet-helpende overtuiging dat zij blijven lijden aan een infectie of een andere medische ziekte die zal verslechteren als zij zich inspannen. De patiënten die zich laten leiden door deze foutieve cognities, verminderen hun activiteit verder en worden, volgens de theorie, steeds meer gedeconditioneerd, wat uiteindelijk leidt tot “een chronisch vermoeide toestand waarin symptomen in stand worden gehouden door een cyclus van inactiviteit, achteruitgang in inspanningsintolerantie en verdere symptomen,” stelde een artikel uit 1989 waarvan de auteurs o.a. Chalder en Simon Wessely, jarenlange collega van de PACE-onderzoekers, waren.

De twee revalidatietherapieën werden ontworpen om deze neerwaartse spiraal te onderbreken en de patiënten hun gevoel van controle over hun gezondheid te herstellen, gedeeltelijk door de positieve bekrachtiging en aanmoediging dat herstel mogelijk was. Het traject van cognitieve gedragstherapie, bekend als CGT, werd speciaal ontworpen en opgezet om patiënten met chronisch vermoeidheidssyndroom te helpen zich te ontdoen van de “niet-helpende overtuigingen” die hen ogenschijnlijk inactief hielden, en hen aan te moedigen om het dagelijkse leven weer op te pakken. (Standaard vormen van cognitieve gedragstherapie worden aanbevolen om mensen te helpen omgaan met alle soorten tegenspoed, waaronder ernstige ziekte, de dokters suggereren echter niet dat het een daadwerkelijke behandeling is voor kanker, multiple sclerose of nierfalen.) De toename in activiteit, die bekend staat als graduele oefentherapie, of GET, beoogde de deconditionering tegen te gaan door mensen aan het bewegen te krijgen in geplande, oplopende stappen.

Door hun uitgebreide stukken en hun raadgevende rollen bij de overheidsinstanties hebben Sharpe, Chalder , White en hun collega’s lang een grote invloed uitgeoefend op behandeling. In het Verenigd Koninkrijk heeft de National Health Service voornamelijk cognitieve gedragstherapie en graduele oefentherapie bevoordeeld, of daaraan gerelateerde benaderingen, zelfs in gespecialiseerde klinieken.

In de VS hebben de Centers for Disease Control and Prevention tientallen jaren samengewerkt met White, Sharpe en enkele van hun collega’s. De instantie beveelt de twee behandelingen aan op haar website en in haar nu gearchiveerde CVS-Toolkit voor gezondheidsprofessionals over hoe de ziekte te behandelen. De toolkit adviseert u om contact op te nemen met St. Bartholomew – het eerbiedwaardige ziekenhuis in Londen dat een van Whites professionele thuisbases is – voor meer informatie over graduele oefentherapie.

White, de hoofdauteur van het artikel in The Lancet, is een professor in de psychologische geneeskunde aan Queen Mary University in Londen, en staat mee aan het hoofd van de dienst chronisch vermoeidheidssyndroom in St. Bartholomew. Sharpe is een professor in de cognitieve gedragspsychotherapie aan King’s College in Londen. De webpagina van hun faculteit schrijft hen op het moment respectievelijk 90, 366 en 205 publicaties toe.

Naar de PACE-auteurs wordt verwezen als leden van de “Wessely-school” – of, minder beleefd, “de Wessely-kliek” – vanwege Simon Wessely’s prominente aanwezigheid als een pionier van zijn behandelingsaanpak voor het chronisch vermoeidheidssyndroom. Wessely, een professor in de psychologische geneeskunde aan het King’s College in Londen, heeft meer dan 700 artikelen gepubliceerd, werd tot ridder geslagen in 2013, en is de huidige voorzitter van het Royal College of Psychiatrists.

In de loop der jaren hebben leden van het PACE-team nauwe adviserende en financiële relaties met verzekeringsmaatschappijen ontwikkeld; zij hebben deze banden erkend in de “conflict of interest” (belangenconflict) verklaringen in de gepubliceerde artikels. Zij hebben verzekeraars geadviseerd dat revaliderende, niet-farmacologische therapieën verzekerden met chronisch vermoeidheidssyndroom kunnen helpen om terug aan de slag te gaan – zoals Sharpe stelde in een rapport van UNUMProvident uit 2002 over trends in de invaliditeitsverzekeringen.

In zijn artikel voor het rapport van UNUMProvident bekritiseerde Sharpe ook de “ME-lobby” voor het spelen van een negatieve rol in het beïnvloeden van het beeld dat de patiënten zelf van hun aandoening hebben, stellend dat “de overtuigingen van de patiënt diepgeworteld en gedreven kunnen worden door woede en de behoefte om de voortdurende arbeidsongeschiktheid uit te leggen.” Sharpe merkte daarbij op dat economische en sociale factoren, zoals het ontvangen van uitkeringen of het accepteren van de beweringen van patiëntengroepen dat het om een fysiologische ziekte gaat, ook wegversperringen vormen tegen zowel klinische verbetering als de oplossing van claims m.b.t. invaliditeitsverzekeringen.

“Een sterke overtuiging en vooringenomenheid dat men een ‘medische ziekte’ heeft en een hulpeloze en passieve houding in het omgaan met chronische beperkingen ,” waarschuwde Sharpe lezers van het rapport over arbeidsongeschiktheidsverzekering. “Het huidige systeem van uitkeringen door de overheid, verzekeringsuitkeringen en procesvoering blijven potentieel belangrijke obstakels voor effectieve revalidatie… Als de verzekerde vijandig wordt tegenover de werkgever of verzekeraar, is het waarschijnlijk te moeilijk om de functie terug te krijgen.

---

Gezien de medische en sociale kosten van de ziekte, wilde de regering solide bewijs door een grote studie naar behandelingen die mensen konden helpen om beter te worden. In 2003 kondigde de Engelse Medical Research Council aan dat het de PACE-studie zou financieren – formeler bekend als “Comparison of adaptive pacing therapy, cognitive behavior therapy, graded exercise therapy, and specialist medical care for chronic fatigue syndrome: a randomized trial”, vertaald “Vergelijking van adaptieve pacingtherapie, cognitieve gedragstherapie, graduele oefentherapie en specialistische medische zorg voor het chronisch vermoeidheidssyndroom: een gerandomiseerd onderzoek.”

Drie andere overheidsinstellingen –Chief Scientist Office in Schotland, Department of Health in Engeland, en het Department for Work and Pensions uit het Verenigd Koninkrijk droegen hun steentje bij. Het West Midlands Multicentre Research Ethics Committee keurde het uiteindelijke onderzoeksprotocol goed.

De onderzoekers selecteerden twee zelfgerapporteerde meetinstrumenten, voor fysiek functioneren en vermoeidheid, als hun primaire uitkomsten. Voor fysiek functioneren kozen zij een gedeelte van een veel gebruikte vragenlijst die de Medical Outcomes Study 36-item Short Form Health Survey wordt genoemd, of kortweg de SF-36; met deze schaal van fysieke functie duidden zij een score van 60 of minder op 100 aan als voldoende beperkingen vertegenwoordigend voor toelating tot de studie.

Voor vermoeidheid selecteerden zij de Chalder Fatigue Scale, ontwikkeld door een van de PACE-onderzoekers, waarbij hogere scores grotere vermoeidheid vertegenwoordigen. De reactie op elk van de 11 vragen van de schaal zou als 0 of 1 worden gescoord, en een score van 6 of meer veronderstelde voldoende bewijs van beperkingen om toegelaten te worden tot het onderzoek.

In het voorgestelde onderzoek zouden deelnemers in vier groepen gerandomiseerd worden. Iedereen zou een paar afspraken met een specialist worden aangeboden – de referentietoestand die uiteindelijk “specialistische medische zorg” wordt genoemd. Deelnemers in drie van de groepen zouden aanvullende interventies ontvangen, tot maximaal 14 sessies over een periode van 6 maanden, met een terugkomsessie 3 maanden later. Iedereen zou een jaar na de start van de studie worden geëvalueerd – dat is zes maanden na het einde van de hoofdperiode van de behandeling. Huisgebonden patiënten kwamen niet in aanmerking, omdat de deelname hun aanwezigheid vereiste tijdens meerdere kliniekafspraken.

Naast de twee revalidatiebehandelingen, cognitieve gedragstherapie en graduele oefentherapie, waren de onderzoekers van plan om een interventie toe te voegen die gebaseerd is op een populaire zelfhulpstrategie die bekend staat als “pacing”. Terwijl de eerste twee benaderingen de patiënten uitdaagden om hun manier van denken aan te passen en zichzelf verder te pushen dan wat zij geloofden dat zij konden doen, gaat het bij pacing om acceptatie en zich aanpassen aan de fysieke beperkingen van de ziekte, met aandacht voor symptomen, en niet de persoonlijke energievoorraden overschrijden om te vermijden een terugval te triggeren.

---

Eerdere studies die door de auteurs en andere onderzoekers werden uitgevoerd, hoewel kleiner dan PACE, hadden gevonden dat graduele oefentherapie en cognitieve gedragstherapie volgens zelfgerapporteerde uitkomsten tot matige verbeteringen leidden, zoals een overzicht uit 2001 in JAMA stelde. Maar dezelfde review waarschuwde ook dat de positieve resultaten op de subjectieve metingen in deze onderzoeken niet betekenden dat de deelnemers daadwerkelijk hun fysieke mogelijkheden hadden verbeterd .

“De patiënt kan zich beter in staat voelen om te kunnen omgaan met dagelijkse activiteiten, omdat men zijn verwachtingen of wat men zou moeten bereiken naar beneden heeft bijgesteld, eerder dan dat zij enig herstel hebben bereikt als gevolg van de interventie,” stelde de review. “Een meer objectieve meting van het effect van enige interventie zou zijn of de proefpersonen hun aantal werkuren hebben uitgebreid, terugkeerden naar werk of school, of hun fysieke activiteiten hebben verhoogd.”

Zich bewust van dergelijke zorgen, waren de PACE-onderzoekers van plan om enkele metingen van fysiek functioneren en fitheid toe te voegen die niet afhankelijk waren van dergelijke subjectieve indrukken.

Afgezien van de vraag op welke manier de effecten van de interventie te meten, bleven de therapieën zelf uiterst controversieel onder patiënten. Velen begrepen dat cognitieve gedragstherapie een bruikbaar instrument zou kunnen zijn voor het leren omgaan met een ernstige aandoening, maar namen een aanstoot aan en wezen de suggestie van de PACE-auteurs af dat het de onderliggende ziekte zou kunnen behandelen. Het aanmoedigen van een toename in beweging of inspanning was zelfs nog meer omstreden. Patiënten beschouwden het als gevaarlijk vanwege de mogelijkheid van terugval door post-exertionele malaise. In enquêtes rapporteerden patiënten die graduele oefentherapie hadden gevolgd, vaker dat het hen slechter had gemaakt in plaats van beter.

De psychiaters en andere geestelijke gezondheidsexperts erkenden dat patiënten zich vaak slechter voelden nadat zij met een activiteitenprogramma waren begonnen. Voor hen was de heropflakkering van de symptomen een afspiegeling van de natuurlijke reactie van het gedeconditioneerde lichaam op hernieuwde inspanning, en niet een onderliggend ziekteproces – een punt dat sterk werd overgebracht aan patiënten. Volgens het PACE-handboek voor behandelaars die graduele oefentherapie toepassen, “worden deelnemers aangemoedigd om hun symptomen te zien als tijdelijk en omkeerbaar, als gevolg van hun huidige fysieke zwakte, en niet als signalen van progressieve pathologie.”

---

Patiënten en hun belangenbehartigers, bewust van het voorgaande werk van het PACE-team, reageerden verontrust op de aankondiging van The Medical Research Council. Uit angst dat het onderzoek zou leiden tot oproepen voor meer financiering van cognitieve gedragstherapie en graduele oefentherapie en niets anders, eisten patiëntengroepen dat de instantie in plaats daarvan onderzoek naar biologische oorzaken en behandelingen van ME/cvs zou steunen – iets wat ze niet deden.

“Wij geloven dat het geld dat toegekend wordt aan de PACE-trial een schandalige manier is om de zeer beperkte onderzoeksfinanciering te prioriteren die de MRC [Medical Research Council] besloten heeft vrij te maken voor ME/cvs,” verklaarde de ME Association, een belangrijke belangenbehartigingsorganisatie, in een verklaring die op ruime schaal werd verspreid op sociale media. De verklaring eiste dat het onderzoek een halt toegeroepen zou worden en dat het geld “in reserve zou worden gehouden voor onderzoek dat waarschijnlijk van werkelijk belang is voor mensen met ME/cvs.”

Ondanks de boosheid in de patiëntengemeenschap, waren de onderzoekers in staat om Action for ME, een andere belangrijke belangenorganisatie aan boord te krijgen om te helpen de pacinginterventie te ontwerpen. Zij noemden hun operationalisering van de strategie “adaptieve pacingtherapie,” of APT.

Het onderzoeksprotocol beschreef de pacingtherapie als “in essentie een energiemanagementsbenadering, die de beoordeling betreft van het verband tussen activiteit en daaropvolgende symptomen en beperkingen, het tot stand brengen van een stabiele basis voor activiteit middels bijhouden van een dagboek, met advies om activiteiten te plannen en het tempo aan te passen om verergering te voorkomen.” Maar veel patiënten argumenteerden dat pacing een inherente persoonlijke, flexibele aanpak was. Om het als een gestructureerde “behandeling” te verpakken, toegepast door een “therapeut”, met een focus op dagelijkse dagboeken en planning vooraf, zou onvermijdelijk zijn effect veranderen, zeiden zij.

---

Patiënten en andere onderzoekers maakten ook bezwaar tegen de keuze van de PACE-studie van een “casusdefinitie” – een set onderzoekscriteria die ontworpen zijn om iedereen in het onderzoek met een ziekte in te sluiten en iedereen zonder ziekte uit te sluiten. Velen waren tegen het besluit om deelnemers te identificeren waarbij gebruik zou worden gemaakt van de casusdefinitie van het chronisch vermoeidheidssyndroom op basis van één symptoom, de zogenaamde Oxford-criteria – dezelfde brede casusdefinitie die afgelopen juni [2015] door het rapport van de NIH werd aanbevolen om deze terug te trekken omdat het “vooruitgang zou kunnen verhinderen en schade zou kunnen veroorzaken.”

In de loop der jaren zijn er veel definities voorgesteld voor zowel chronisch vermoeidheidssyndroom als myalgische encefalomyelitis, voor zowel klinische als onderzoekstoepassingen. De meest gebruikte is de CDC-definitie voor het chronisch vermoeidheidssyndroom uit 1994 (nvdr. Fukuda-criteria) geweest, die 6 maanden vermoeidheid vereiste, plus vier van de acht andere symptomen: cognitieve problemen, spierpijn, gewrichtspijn, hoofdpijn, gevoelige lymfklieren, keelpijn, post-exertionele malaise en slaapstoornissen.

Veel patiënten, onderzoekers en artsen met ervaring in het behandelen van de ziekte geven de voorkeur aan recentere en meer restrictieve definities (nvdr. Internationale Consensus Criteria voor ME – ICC) die trachten de verkeerde diagnoses te reduceren door de aanwezigheid te vereisen van het kernsymptoom post-exertionele malaise evenals neurologische en cognitieve disfuncties, in tegenstelling tot de meer flexibele CDC-definitie. De Oxford-criteria, in 1991 gepubliceerd door PACE-onderzoeker Michael Sharpe en collega’s, vereiste daarentegen slechts één symptoom: zes maanden medisch onverklaarde, invaliderende vermoeidheid. Voorstanders argumenteren dat dit brede toepassingsgebied verzekerde dat onderzoeksresultaten zouden kunnen worden toegepast op het grootste aantal mensen die potentieel aan de ziekte lijden. Als andere symptomen aanwezig waren, zoals zo vaak gebeurt, verlangden de criteria dat vermoeidheid de hoofdklacht zou zijn.

Volgens psycholoog Leonard Jason van DePaul, vervaagden de Oxford-criteria de grenzen tussen “chronische vermoeidheid”, een symptoom van vele aandoeningen, en de afzonderlijke ziekte die bekend staat als “chronisch vermoeidheidsyndroom”. In het bijzonder zei hij dat een steekproef volgens de Oxford-criteria waarschijnlijk veel mensen zou bevatten met primaire depressie, die langdurige vermoeidheid kan veroorzaken en vaak reageert op interventies zoals degene die werden getest in PACE. (Daarentegen worden veel mensen met ME/cvs depressief als een secundair gevolg van hun ziekte-ervaring).

“De Oxford-criteria selecteren duidelijk veel patiënten met primaire depressie, en mensen die depressief zijn, reageren heel goed op CGT en inspanning”, zei Jason, die op grote schaal over het probleem met de ME/CVS-casusdefinitie heeft gepubliceerd. Positieve uitkomsten in de steekproef onder depressieve patiënten zonder ME/cvs konden daarom leiden tot de ongerechtvaardigde conclusie dat de therapieën werkten voor mensen met de ziekte, voegde hij eraan toe.

---

De PACE-onderzoekers waren zich bewust van deze bezwaren, en zij beloofden om ook twee subgroepen deelnemers van hun Oxford-criteria steekproef te bestuderen die voldeden aan de aanvullende casusdefinities: een geüpdate versie uit 2003 van de CDC definitie uit 1994 voor het chronisch vermoeidheidssyndroom (nvdr. Canadese Consensus Criteria voor ME/CVS), en een aparte definitie voor myalgische encefalomyelitis (nvdr. ICC). Op die manier hoopten zij in staat te zijn om conclusies te trekken over de vraag of de therapieën werkten, ongeacht hoe de ziekte werd gedefinieerd.

Maar deze benadering presenteerde zijn eigen uitdagingen. Geen van de twee andere definities vereiste vermoeidheid als het primaire symptoom, zoals de Oxford-criteria dat deden. De definitie van myalgische encefalomyelitis bevatte helemaal niet eens vermoeidheid als zodanig als een symptoom; post-exertionele malaise, niet vermoeidheid, was het kernsymptoom. En onder de CDC-definitie konden patiënten een van de andere symptomen vertonen als hun primaire klacht, zo lang zij maar eveneens vermoeidheid ervoeren.

Gezien deze belangrijke verschillen in de casusdefinities, zou een onbekend aantal patiënten bij de screening uit de onderzoeksgroep gelaten zijn wanneer de Oxford-criteria waren gehanteerd, maar zouden nog steeds kunnen voldoen aan een van de andere sets criteria, waardoor het moeilijk wordt om de bevindingen van de subgroepen te interpreteren, volgens andere onderzoekers. (De PACE-onderzoekers en ik voerden over dit methodologische probleem een discussie in een briefwisseling in The New York Times in 2011, na een artikel dat ik schreef over casusdefinitie en de PACE-trial.

Bruce Levin, de biostatisticus van de Columbia University, zei dat de PACE-onderzoekers niet zouden moeten hebben aannemen dat de ervaring van een subgroep met een al gedefinieerde populatie zou overeenkomen met de ervaring van een groep die niet vooraf gescreend was. “Ik zou geen extrapolatie accepteren naar mensen die zijn gediagnosticeerd volgens andere criteria van een subgroep waarin mensen die voldoen aan beide sets criteria in plaats van alleen de alternatieve set criteria,” zei hij, eraan toevoegend dat reviewers dit soort twijfelachtige aannames te pakken zouden moeten krijgen voor de publicatie.

Morgen: Publicatie van de PACE-studie

© David Tuller voor Virology Blog. Vertaling Meintje, redactie Zuiderzon, ME-gids.