Trial By Error: een nieuw artikel in JAMA probeert de zombiegevalsdefinitie van CVS uit 1994 nieuw leven in te blazen
David Tuller, DrPH, Virology Blog, 3 april 2023.
Het verhaal over long Covid lijkt heen en weer te stuiteren bij elke nieuwe studie of review die tegenstrijdige bevindingen documenteert – bewijs van ernstige pathofysiologische afwijkingen bij subgroepen van patiënten gevolgd door gegevens die psychologische en/of emotionele factoren lijken te betrekken bij het ontstaan van de gemelde symptomen. Een nieuwe studie in JAMA Network Open behoort tot het laatste kamp en is door sommigen meteen aangeprezen als een aanwijzing dat er bij langdurige Covid veel minder aan de hand is dan men zou denken.
Onlangs schreef ik over de poging van het Collaborative on Fatigue Following Infection (COFFI) [Samenwerkingsverband rond vermoeidheid na infectie] om een in diskrediet gebrachte definitie uit 1991 voor het chronisch vermoeidheidssyndroom (cvs), bekend als de Oxford-criteria, nieuw leven in te blazen als basis voor het promoten van hun concept van het postinfectief vermoeidheidssyndroom (PIFS) in de context van langdurige Covid. Het artikel in JAMA Network Open, waarvan de auteurs belangrijke leden van COFFI zijn, is een soortgelijke poging om een eveneens verouderde reeks criteria uit 1994, bekend als de Fukuda-definitie, te revitaliseren. In het artikel verklaren zij dat “studies van PIFS baat hebben gehad bij een internationale gevalsdefinitie waarin het symptoom vermoeidheid centraal staat” – met Fukuda als bron.
De gevalsdefinities voor CVS van 1991 en 1994 gaan uit van vermoeidheid als kernconstructie; de definitie van 1991 vereist in feite geen andere symptomen. Geen van beide definities vereist de symptomen die bekend staan als postexertionele malaise, die nu wordt beschouwd als een onderscheidend kenmerk van de ziekte of het cluster van ziekten dat myalgische encefalomyelitis (ME), ME/cvs, CVS/ME, en andere varianten wordt genoemd. Zeer weinig of geen onderzoekers gebruiken nog deze oude gevalsdefinities. Nu wil de COFFI-ploeg ze nieuw leven inblazen en ze omvormen tot definities, niet voor CVS maar voor PIFS – om te dienen als sjabloon voor de aanpak van langdurige CVS.
Het is alsof deze mensen sinds de jaren 90 geen nieuw idee meer hebben gehad.
Ik heb eerder twee van de auteurs van JAMA Network Open – senior auteur professor Vegard Wyller uit Noorwegen en professor Andrew Lloyd uit Australië – bekritiseerd wegens onjuiste beweringen en/of onnauwkeurige verklaringen. In deze studie van 12- tot 25-jarigen vergeleken zij en collega’s 382 deelnemers met een door PCR bevestigde SARS-CoV-2 infectie en 85 die PCR-negatief waren. Na zes maanden beoordeelden ze of de deelnemers in elke groep voldeden aan de definitie voor post-Covid-19-aandoening (PCC), volgens een consensusdefinitie uit 2021 van de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO). Op dat moment waren er geen statistisch significante verschillen in PCC-prevalentie, waarbij bijna de helft van de deelnemers in elke groep symptomen rapporteerde die overeenkwamen met de diagnose. Veel kleinere percentages in beide groepen voldeden aan de definitie voor het postinfectief vermoeidheidssyndroom, met name de Fukudadefinitie.
Deze studie is nu heen en weer getweet om het argument te ondersteunen dat langdurige Covid, weet je, overdreven is en in wezen niets te maken heeft met coronavirusinfectie. Dit is een ongelukkige en onterechte conclusie.
De WHO-definitie is ontworpen voor klinische zorg. Klinische gevalsdefinities zijn van nature breed om alle patiënten te identificeren die mogelijk een behandeling nodig hebben. Onderzoeksdefinities worden daarentegen in engere zin gedefinieerd om de mogelijkheid te beperken dat mensen zonder de betrokken aandoening in studies worden opgenomen en de bevindingen in de war sturen.
Volgens de klinische definitie van de WHO “doet de post-COVID-19-aandoening zich voor bij personen met een voorgeschiedenis van waarschijnlijke of bevestigde SARS-CoV-2-infectie, gewoonlijk 3 maanden na het begin, met symptomen die ten minste 2 maanden aanhouden en niet door een alternatieve diagnose kunnen worden verklaard”. Voorts is er volgens de definitie “geen minimumaantal symptomen vereist voor de diagnose”. Met andere woorden, een paar maanden vermoeidheid alleen of een ander symptoom zou betekenen dat iemand in aanmerking komt voor PCC.
Dat is een vrij lage lat. Het spreekt vanzelf dat een dergelijke ruime definitie veel mensen met om het even welke symptomen, of zelfs maar één symptoom, in verband brengt met om het even wat. Nog verwarrender voor de analyse is de manier waarop de controles werden geselecteerd. Sommige waren “asymptomatische naaste contacten” van de positieve gevallen, maar “sommige personen in de SARS-CoV-2-negatieve groep waren getest vanwege acute besmettelijke symptomen”. PCR-tests zijn niet onfeilbaar; afhankelijk van het tijdstip waarop de test wordt uitgevoerd en van andere factoren kunnen zij valsnegatieve resultaten opleveren. Bovendien lijkt het erop dat sommige mensen van deze controlegroep waarschijnlijk leden aan een andere acute virale ziekte dan Covid-19. Als dat zo is, zou het niet verwonderlijk zijn als sommigen ook een langdurig herstel doormaakten, zoals kan gebeuren bij allerlei infectieziekten.
Het artikel in JAMA Network Open meldt dat de ernst van de symptomen en “emotionele onaangepastheid” bij aanvang beide risicofactoren waren voor PCC en PIFS na zes maanden. De auteurs lijken aan te nemen dat deze gemelde emotionele onaangepastheid een causale factor is in zowel de gemelde ernst van de initiële symptomen als in de ontwikkeling van PCC of PIFS. Hier is het probleem: het is begrijpelijk dat patiënten die een acute virale ziekte doormaken ook angst, depressie of aanverwante stemmingsstoornissen ervaren, dus een dergelijk verband zou te verwachten zijn. Helaas interpreteren sommige onderzoekers op dit gebied associaties routinematig als causaal in de richting van hun eigen favoriete theorieën – zelfs wanneer de logica anders zou dicteren.
**********
Een poging om niet-farmacologische interventies door te drukken
Hier is wat belangrijke achtergrond. In een bekende studie uit 2006 meldden Australische onderzoekers dat 11% van de patiënten met een van de drie infectieziekten – twee virale, één bacteriële – zes maanden na de infectie voldeed aan de Fukuda-criteria voor het chronisch vermoeidheidssyndroom. De belangrijkste risicofactor die zij vaststelden, was de ernst van de aanvankelijke ziekte. Andere studies van langdurige postinfectieuze symptomen hebben vergelijkbare percentages gerapporteerd, die een aanzienlijke minderheid van patiënten vertegenwoordigen, maar nergens in de buurt komen van de bijna de helft die in het nieuwe artikel voor PCC wordt gerapporteerd.
Dit fenomeen is al lang bekend bij degenen die geïnteresseerd zijn in postvirale ziekten – waaronder veel patiënten die gediagnosticeerd zijn met ME en zijn broers en zussen. De meeste mensen herstellen van de meeste virale ziektes, maar sommigen doen dat onvermijdelijk niet. Daarom wist iedereen die bij dit onderwerp betrokken is – wetenschappers, artsen, belangenbehartigers en patiënten – onmiddellijk dat de pandemie gepaard zou gaan met een golf van postacute symptomen, dat veel van deze symptomen aspecifiek zouden zijn en dat veel deskundigen ze zouden toeschrijven aan psychologische factoren.
Dat is allemaal uitgekomen.
Hoewel de meeste mensen met Covid-19 herstellen, lijkt een aanzienlijk deel geïnvalideerd te blijven. En wanneer je te maken hebt met een pandemie, zal zelfs een kleine minderheid enorme aantallen opleveren. In dit geval hebben de auteurs echter maximale schattingen berekend op basis van zeer losse criteria, verdere verwarring gezaaid met een problematische vergelijkingsgroep en vervolgens betoogd dat de vrees voor langdurige invaliditeit overdreven is. Daarbij hebben ze ook nog eens de zombiecasusdefinities van drie decennia geleden teruggehaald, zonder te vermelden dat die op grote schaal als ontoereikend zijn verworpen.
Hier is een van de conclusies van de studie: “Deze bevindingen suggereren dat aanhoudende symptomen in deze leeftijdsgroep verband houden met andere factoren dan SARS-CoV-2-infectie.” Nee. Deze studie suggereert dat wanneer je een zeer ruime klinische definitie van langdurige Covid gebruikt voor onderzoek op deze manier, je resultaten krijgt die waarschijnlijk worden opgeblazen en daarom in wezen betekenisloos zijn. De belangrijkste bevinding van de studie lijkt te zijn dat de gevalsdefinitie van de WHO niet nuttig is voor het berekenen van prevalentiecijfers – althans in deze jonge populatie. De auteurs wijzen terecht op deze tekortkomingen van de PCC-definitie.
Maar ze onthullen ook hun agenda met deze verklaring: “De resultaten suggereren dat niet-farmacologische interventies gunstig kunnen zijn en moeten worden onderzocht in toekomstige studies, in lijn met de ervaringen met PIFS na andere infecties.” Oh, oh! Dat betekent waarschijnlijk variaties van graduele oefentherapie en cognitieve gedragstherapie.
In feite, zoals we allemaal weten uit heranalyses van de PACE-trial en de nieuwe richtlijnen voor ME/cvs van het Britse National Institute for Health and Care Excellence, is het bewijs van voordelen van dergelijke niet-farmacologische interventies slecht tot onbestaand. Deze COFFI-leden proberen een paradigma te reanimeren dat al is verlaten door belangrijke gezondheidsinstanties in de VS, het VK en over de hele wereld. Het is een ontmoedigende vertoning om naar te kijken.
© David Tuller voor Virology Blog. Vertaling admin, redactie NAHdine, ME-gids.
Trial By Error: wat is de rol van Recovery Norway in de studie over long Covid bij jonge mensen in JAMA Network Open?
David Tuller, DrPH, Virology Blog, 7 april 2023.
*April is crowdfundingmaand bij UC Berkeley. Als je mijn werk goed vindt, overweeg dan om een fiscaal aftrekbare donatie te doen aan Berkeley’s School of Public Health ter ondersteuning van het Trial By Error-project: https://crowdfund.berkeley.edu/project/37217
Zoals ik eerder deze week schreef, beweert een nieuwe studie van adolescenten en jonge volwassenen uit Noorwegen, gepubliceerd door JAMA Network Open, aan te tonen dat “aanhoudende symptomen in deze leeftijdsgroep verband houden met andere factoren dan SARS-CoV-2-infectie”. Dat bleek natuurlijk niet echt. Wat het liet zien, is dat als je een ruime casusdefinitie gebruikt, die iedereen met een enkel onverklaard symptoom identificeert als iemand met wat de Wereldgezondheidsorganisatie post-Covid-19-aandoening (PCC) noemt, je met behoorlijk nutteloze gegevens komt – dat wil zeggen, als je iets wilt weten over patiënten die werkelijke invaliderende aandoeningen rapporteren.
Ik wees ook op iets dat me vreemd leek. Als actueel model voor wat zij het postinfectief vermoeidheidssyndroom noemen, probeerden de auteurs een zombiecasusdefinitie voor het chronisch vermoeidheidssyndroom nieuw leven in te blazen – de achterhaalde Fukuda-criteria uit 1994. Aangezien Fukuda grotendeels is geschrapt voor onderzoek en klinische zorg en is vervangen door andere criteria, is de poging om deze te promoten zonder de erkende nadelen en het gebrek aan huidige relevantie ervan te vermelden, verbazingwekkend.
Het is niet verrassend dat de studie meteen na publicatie online kritiek kreeg. Naast het feit dat je met een vrachtwagen door de poreuze WHO-criteria voor PCC zou kunnen rijden, werd opgemerkt dat adolescenten en jongvolwassenen in het algemeen minder last hebben van coronavirusinfectie en dat het extrapoleren van de bevindingen naar oudere populaties ongegrond zou zijn – zelfs als de studie robuust en goed opgezet zou zijn, wat niet het geval is.
Maar het werd ook aangeprezen door sommigen van wie je zou verwachten dat ze het zouden aanprijzen. In zijn nieuwsbrief noemde Vinay Prasad, een hematoloog-oncoloog aan de Universiteit van Californië in San Francisco, die het Derde Rijk heeft ingeroepen in verband met het Amerikaanse pandemiebeleid, de bevindingen een “bom” en “een vernietigende onthulling”. De studie, schreef hij, “neemt een mokerslag op het mediaverhaal over de ziekte”. Hij voegde eraan toe: “De reden waarom mensen langdurige COVID onnauwkeurig hebben behandeld is dat ze het moesten hebben – ze moesten het eng vinden – om voortdurende beperkingen bij jonge bevolkingsgroepen te rechtvaardigen.” Prasads bericht is een verbazingwekkend verkeerde interpretatie van de bevindingen.
Niet bekendgemaakt in de paper was dat het was ontwikkeld in samenwerking met een groep genaamd Recovery Norway, die haar leden identificeert als “mensen die herstel hebben ervaren van ME/cvs of soortgelijke ziekten”. (Ik hoorde over dit samenwerkingsverband op twitter; hier is een bijzonder botte riposte op Prasads beweringen). Recovery Norway is nauw verbonden met het Lightning Process – een driedaags programma over “geest-lichaam” opgericht door Phil Parker, een Britse osteopaat en spiritueel leraar die ooit opschepte over hoe hij “in het lichaam van andere mensen kon stappen…om hen te helpen bij hun genezing met verbazingwekkende resultaten.”
Noorwegens meest prominente beoefenaar van het Lightning Process was een van de medeoprichters van Recovery Norway. Van de 126 individuele getuigenissen van herstel die op de website worden gepresenteerd, hebben er 75 betrekking op het Lightning Process. In totaal hebben 93 van de verhalen betrekking op ME/cvs en acht op het “post-COVID-syndroom”.
De paper in JAMA Network Open geeft aan dat het onderzoek werd gefinancierd door de Dam Foundation in Noorwegen, die gezondheidsonderzoek in Noorwegen ondersteunt. De pagina voor het project op de website van de Dam Foundation noemt Recovery Norway als de “gebruikersorganisatie” voor het project. Een begeleidend vraaggesprek met professor Vergard Wyller van de Universiteit van Oslo, de hoofdauteur van de studie, bevatte meer informatie. Volgens Professor Wyller:
“Het project is ontwikkeld in samenwerking met Recovery Norway, dat mensen verenigt die ervaring hebben met langdurige klachten na infecties, waaronder zowel de kusjesziekte [klierkoorts of mononucleose] als COVID-19. Recovery Norway is ook een aanvragende organisatie voor Dam.”
Professor Wyller zei ook het volgende: “Daarnaast krijgen we regelmatig input van een internationale gebruikersgroep die verbonden is aan het COFFI-consortium.”
Zoals ik al eerder heb geschreven, publiceerden leden van COFFI [Collaborative on Fatigue Following Infection] [Samenwerkingsverband over Vermoeidheid na Infectie] vorig jaar een “onderzoeksagenda voor langdurige Covid”. Net als de paper in JAMA Network Open, probeerde ook dit artikel een zombiecasusdefinitie voor CVS nieuw leven in te blazen – de Oxford-criteria van 1991, die alleen vermoeidheid vereisten voor een diagnose. Net als de definitie van 1994, is deze versie van 1991 in diskrediet gebracht – behalve onder mensen als de COFFI-menigte, blijkbaar.
Hier is nog een interessante verklaring van professor Wyller: “We willen uitzoeken of SARS-CoV-2 verschilt van andere infectieziekten als het gaat om late effecten na infectie bij jonge mensen.” Als dit inderdaad een interessante vraag was, waarom hebben zij dan als controles mensen opgenomen die aan een virusinfectie leken te lijden, alleen omdat zij negatief testten op coronavirus? Het opnemen van dergelijke controles zou uiteraard de mogelijkheid beperken om te bepalen of de langetermijneffecten van SARS-CoV-2 verschillen van de langetermijneffecten van andere infectieziekten. De studie is niet bedoeld om de vraag van professor Wyller te beantwoorden.
Gezien de rol van Recovery Norway in de studie, is het hoe dan ook verrassend dat de betrokkenheid van de organisatie niet wordt vermeld, zelfs niet in de dankbetuigingen van de paper, vooral omdat de informatie op de website van Dam staat. Hoe zit het daarmee?
© David Tulle voor Virology Blog. Vertaling admin, redactie NAHdine, ME-gids.
Trial By Error: verdere gedachten over dat artikel in JAMA Network Open en schattingen van de prevalentie van long Covid
David Tuller, DrPH, Virology Blog, 12 april 2023.
°April is crowdfundingmaand bij UC Berkeley. Als je mijn werk goed vindt, overweeg dan om een fiscaal aftrekbare donatie te doen aan Berkeley’s School of Public Health ter ondersteuning van het Trial By Error-project: https://crowdfund.berkeley.edu/project/37217
Vorige week schreef ik twee bijdragen – hier en hier – over een nieuwe Noorse studie in JAMA Network Open die in wezen was opgezet om geen verschillen te vinden in de prevalentie van langdurige symptomen bij patiënten met en zonder door PCR bevestigde coronavirusinfectie. De studie meldde dat bijna de helft van de steekproef in zowel de PCR-positieve als de PCR-negatieve groep voldeed aan de door de auteurs geoperationaliseerde versie van de criteria voor wat de WHO post-Covid-19-aandoening (PCC) heeft genoemd – een van de vele definities voor wat gewoonlijk langdurige/long Covid wordt genoemd.
De studie gaf een voorbeeld van hoe het losjes toepassen van ruime criteria waarschijnlijk een heterogene steekproef oplevert die een onbekend aantal mensen omvat met iets – maar niet noodzakelijkerwijs de specifieke aandoening die van belang is. Door vervolgens een problematische vergelijkingsgroep samen te stellen, creëerden de auteurs van JAMA Network Open een kans voor zichzelf om de verbanden tussen een daadwerkelijke coronavirusinfectie en daaropvolgende invaliderende symptomen in twijfel te trekken.
Dat gaf hen ook een opening om de noodzaak voor te stellen om niet-farmacologische behandelingen te bestuderen – het soort benaderingen, zoals graduele oefentherapie en cognitieve gedragstherapie, die al tot vervelens toe zijn bestudeerd voor de cluster van ziekten die ook wel ME, CVS, ME/cvs en andere varianten worden genoemd. Zoals we weten, hebben deze behandelingen niet de voordelen aangetoond die de ideologische CGT/GET-brigades, waaronder enkele auteurs van de studie, al lang voor hen claimen.
Een analyse van Amerikaanse volwassenen afgelopen najaar van het Center for Economic and Policy Research, een denktank in Washington DC, meldde daarentegen dat een bescheidener deel van de patiënten aan long Covid lijdt. De analyse was gebaseerd op de Household Pulse Survey van het Census Bureau, een online vragenlijst van 20 minuten om te beoordelen “hoe de coronaviruspandemie en andere opkomende problemen huishoudens in het hele land beïnvloeden vanuit een sociaal en economisch perspectief”.
De enquête bevatte de volgende vragen:
- “Van alle volwassenen, of zij positief zijn getest op COVID-19 (met behulp van een sneltest, zelftest of laboratoriumtest) of van een arts of andere zorgverlener te horen hebben gekregen dat zij COVID-19 hebben of hebben gehad”.
- “Van de volwassenen die ooit COVID hebben gehad, of zij ooit langdurige COVID-symptomen hebben gehad die drie maanden of langer duurden”.
- “Van de volwassenen die ooit COVID hebben gehad, of zij momenteel langdurige COVID-aandoeningen hebben”.
- “Van de volwassenen die momenteel last hebben van langdurige COVID, of hun dagelijkse activiteiten beperkt zijn: veel, een beetje, of helemaal niet”.
En hier is de belangrijkste bevinding uit dat rapport: “Van de 119 miljoen volwassenen waarvan is gemeld dat ze eind september 2022 een positieve COVID-19-diagnose hebben gekregen, meldt 15 procent huidige long COVID-symptomen (symptomen die langer dan drie maanden duren) en 29,6 procent heeft ooit long COVID ervaren.” Onnodig te zeggen dat deze schattingen dichter liggen bij wat algemeen bekend is over langdurige postvirale en postinfectieuze symptomen dan die in het JAMA Network Open-artikel; ze moeten als geloofwaardiger worden beschouwd dan het percentage van bijna 50% dat in de Noorse studie wordt gemeld.
Uit de onderzoeksgegevens bleek dat ongeveer 18 miljoen mensen meldden dat zij momenteel long Covid-symptomen hebben en 36 miljoen dat zij deze ooit hebben gehad. Vermoedelijk hebben velen van degenen die geen langdurige Covid-symptomen meer meldden, een natuurlijk maar zeer langzaam en langdurig herstel van de acute infectie doorgemaakt.
De aantallen van degenen die rapporteerden dat ze zeer of enigszins beperkt werden door langdurige Covid-symptomen waren iets lager, hoewel nog steeds enorm in absolute termen gezien de totale basis van infecties: “Eind september 2022 meldden ongeveer 4,4 miljoen volwassenen huidige long COVID-symptomen die hun vermogen om dagelijkse activiteiten uit te voeren, sterk beperkten. Nog eens 9,9 miljoen meldden long COVID-gerelateerde stoornissen die hun vermogen om deel te nemen aan dagelijkse activiteiten enigszins verminderen.”
De analyse riep de federale regering op om een nieuwe entiteit op te richten voor het bestuderen van langdurig zieken en andere “complexe chronische aandoeningen”. Anderen hebben soortgelijke aanbevelingen gedaan. Vorig jaar in augustus riep socioloog en New York Times-columnist Zeynep Tufekci op tot een Nationaal Instituut voor Postvirale Aandoeningen. Voorstanders van long Covid hebben soortgelijke oproepen gedaan.
Hoe dan ook, hier is de aanbeveling uit het CEPR-rapport:
“Om betere zorg te bieden aan degenen die momenteel de invaliderende effecten ondervinden van Long COVID en andere complexe chronische aandoeningen, zouden de VS een speciaal nieuw nationaal instituut moeten oprichten binnen de National Institutes of Health. Met voldoende financiering zou dit nieuwe instituut onderzoek vergemakkelijken om ons begrip van een verscheidenheid aan complexe chronische aandoeningen te verbeteren, met inbegrip van, maar niet beperkt tot, Long COVID, Myalgische Encefalomyelitis/Chronisch Vermoeidheidssyndroom (ME/cvs), chronische Lyme, dysautonomie, mestcelactivatiesyndroom (MCAS), fibromyalgie en Ehlers-Danlossyndroom. De VS moeten ook zorgen voor gelijke toegang tot medische behandeling, aanpassingen op de werkplek en andere diensten voor mensen die lijden aan langdurige COVID en andere chronische aandoeningen.”
© David Tuller voor Virology Blog. Vertaling admin, redactie NAHdine, ME-gids.
