25 mei 2023.
Drie jaar geleden schreef ik een blog over een problematische Nederlandse studie die gefinancierd werd door een grote gezondheidsinstelling en geleid werd door Hans Knoop, een professor in de medische psychologie aan het Amsterdams Universitair Medisch Centrum. De studie wilde testen of cognitieve gedragstherapie die maanden na een acute Covid-19 begon – in plaats van jaren later – de gemelde vermoeidheid kon verminderen en kon voorkomen dat het chronisch zou worden.
Professor Knoop is al lange tijd een collega van de auteurs van de nu in diskrediet gebrachte PACE-trial. In een Lancet-commentaar bij de publicatie van de PACE-resultaten verklaarden hij en een collega dat veel patiënten hadden voldaan aan “een strikt criterium voor herstel” – een belachelijke en onware bewering.
Deze nieuwe studie was, net als veel van het onderzoek van professor Knoop en zijn collega’s in de wereld van de psychosomatische geneeskunde, niet geblindeerd en gebaseerd op subjectieve, zelfgerapporteerde resultaten. Deze opzet zit vol potentiële vooringenomenheid. Gezien de opzet was de studie voorbestemd om positieve resultaten te produceren op deze subjectieve uitkomsten – en nu, niet verrassend, zijn de resultaten gepubliceerd in het tijdschrift Clinical Infectious Diseases.
Het is ook niet verrassend dat de resultaten voor de enige objectieve uitkomst die in het protocol was opgenomen – actigrafie om het niveau van fysieke activiteit op de basislijn en direct na de behandeling te meten – niet werden gerapporteerd of vermeld in de papers. Professor Knoop heeft deze strategie al eerder toegepast – het meest recent in 2017, toen hij en collega’s positieve subjectieve resultaten publiceerden, maar geen melding maakten van nulresultaten van de actigrafie in een studie naar CGT voor de behandeling van vermoeidheid na Q-koorts; deze nulresultaten werden twee jaar later gepubliceerd en genegeerd. En op soortgelijke wijze begroeven professor Knoop en enkele collega’s een tiental jaar geleden teleurstellende actigrafieresultaten van drie trials van CGT voor ME/cvs.
Twitterdraadjes van @lucibee en @anilvanderzee wijzen op enkele van de belangrijkste problemen met de nieuwe studie, genaamd “Efficacy of cognitive behavioral therapy targeting severe fatigue following COVID-19: the results of a randomized controlled trial.” [“Effectiviteit van cognitieve gedragstherapie gericht op ernstige vermoeidheid na COVID-19: de resultaten van een gerandomiseerde gecontroleerde studie.“] De studie was ook het onderwerp van een levendige discussie op het Science For ME-forum. De CGT-cursus, genaamd “Fit After Covid”, omvatte online modules samen met persoonlijk of online contact met een therapeut.
De 114 deelnemers aan de studie leden allen aan wat werd geïdentificeerd als ernstige vermoeidheid drie tot 12 maanden na hun acute infecties. Ze werden onderverdeeld in een groep die het CGT-programma kreeg en een groep die de gewone zorg (CAU) kreeg – een ontwerp die de bewering in de titel van het artikel dat de studie “gecontroleerd” was, ondermijnt.
Ja, er was een vergelijkingsarm. Maar het gemiddelde aantal interacties tussen therapeut en patiënt in de CGT-groep was bijna 12, en de studie bood de leden in de andere groep geen vergelijkbare hoeveelheid tijd en aandacht.
Als deelnemers weten dat zij in een onderzoek een actieve behandeling krijgen – bijvoorbeeld een volledige cursus therapeutische aanmoediging – en ze krijgen te horen dat deze behandeling in andere omstandigheden succesvol is gebleken, is het logisch dat ze eerder geneigd zullen zijn voordelen te melden dan mensen die weten dat ze de mogelijk nuttige behandeling niet hebben gekregen. De auteurs vermelden deze onevenwichtigheid tussen de groepen als een beperking, maar noemen het onderzoek desondanks “gecontroleerd”, ook al controleren ze niet voor deze belangrijke factor.
CGT richt zich op zeven denk- en activiteitsgebieden
De studie was gebaseerd op een “cognitief-gedragsmatig model” en de CGT was specifiek ontworpen om zeven waargenomen gebieden aan te pakken die de vermoeidheid in stand zouden kunnen houden. Deze waren:
- een verstoord slaap-waakpatroon
- niet-helpende overtuigingen over vermoeidheid
- een laag of ongelijk verdeeld activiteitenniveau
- waargenomen lage sociale steun
- problemen met de psychologische verwerking van COVID-19
- angsten en zorgen betreffende COVID-19
- slechte omgang met pijn
De CGT-groep kreeg de interventie gedurende 17 weken.
Voor alle duidelijkheid. Iedereen die ziek is geweest, kan er baat bij hebben dat iemand – een goede maatschappelijk werker, een levenscoach, oma, een raadgever of een CGT-therapeut – hen op basis van gezond verstand advies geeft over slaap- en activiteitenniveaus en de noodzaak om meer vrienden te zoeken of hun broers en zussen te bellen als ze zich down voelen. Natuurlijk is het nuttig om mensen te helpen met hun angsten en zorgen over de pandemie. Door al deze dingen zullen ze zich waarschijnlijk emotioneel en fysiek beter voelen, vooral in vergelijking met mensen die niets vergelijkbaars aangeboden krijgen.
En natuurlijk maakt dat de kans groter dat ze in het algemeen positiever antwoorden op vragenlijsten, inclusief vermoeidheidsvragenlijsten. Dat betekent niet dat je iemands vermoeidheid behandelt – alleen dat je menselijke en sociale steun biedt van het soort waar we allemaal baat bij kunnen hebben in moeilijke tijden. Het valt te verwachten dat dit tot uiting komt in bescheiden verbeteringen in de vragenlijstscores – vooral in een studie met open onderzoeksopzet (“open-labelstudie”) waarin mensen weten dat ze een “behandeling” krijgen waarvan ze geloven dat die hen kan helpen beter te worden.
De auteurs erkenden deze beperking, maar merkten op dat de leden van de niet-CGT-groep (die gewone zorg kregen) toegang hadden tot andere behandelingen die hadden kunnen helpen enig evenwicht te brengen in de ervaringen van de afzonderlijke groepen. De paper merkte bijvoorbeeld op dat “de meeste deelnemers van de niet-CGT-groep gewone zorg ontvingen, waaronder lichaamsbeweging.”
Oh! De studie maakt geen melding van postexertionele malaise (PEM), een kernkenmerk van ME/cvs en in veel gevallen van langdurige/long Covid. Als sommige deelnemers aan de niet-CGT-groep PEM hadden en werden aangemoedigd om te bewegen, zou dat kunnen verklaren waarom ze aan het eind een slechtere vermoeidheid rapporteerden. Het zou ook kunnen verklaren waarom de CGT-groep minder bijwerkingen meldde dan de niet-CGT-groep.
Naast vermoeidheid moesten de deelnemers als toelatingseis aantonen dat zij beperkingen hadden in hun lichamelijk functioneren door een lage score op een vragenlijst en/of beperkingen in “sociaal functioneren” op een andere schaal. Hierdoor is het mogelijk dat sommigen eerder leden aan een primaire depressie dan dat ze lichamelijk geïnvalideerd waren. Dergelijke patiënten zouden wellicht baat hebben gehad bij een cursus CGT, een veel voorgeschreven behandeling voor depressie.
Het primaire resultaat van de studie was het verschil in het gemiddelde tussen de twee groepen onmiddellijk na de behandeling en zes maanden later op de subschaal voor de ernst van de vermoeidheid van de Checklist Individual Strength (CIS), een vragenlijst over vermoeidheid met 20 items. De subschaal voor de ernst van de vermoeidheid bestaat uit acht items, waarbij elk item wordt beoordeeld op een schaal van 1-7, waarbij hogere scores wijzen op grotere vermoeidheid. De totale score varieert van een lage 8 tot een hoge 52.
Geen objectieve bevindingen maar bescheiden subjectieve resultaten
De studie toonde aan – wow! – dat degenen die de interventie kregen, zeiden dat ze minder moe waren dan degenen die de interventie niet kregen. Het algemene gemiddelde van de CIS-scores van de CGT-groep direct na de behandeling en zes maanden later was 8,8 punten lager dan het gemiddelde van de niet-CGT-groep. Dit is geen groot verschil op een schaal van 52 punten. De gemiddelde score voor de CGT-groep na zes maanden – 31,5 – is nog steeds een significante vermoeidheid. Het verschil tussen de groepen lijkt ruim binnen wat men zou kunnen verwachten van een eventuele vertekening als gevolg van de studieopzet.
Secundaire metingen – allemaal subjectief – waren ook in het voordeel van de interventie.
Maar door het ontbreken van de actigrafieresultaten worden zelfs deze bescheiden subjectieve voordelen in twijfel getrokken. De actigrafieresultaten zouden de objectieve niveaus van fysieke activiteit van de deelnemers aan het licht hebben gebracht. Volgens het protocol moesten de deelnemers actigrafen om hun pols dragen om hun activiteit gedurende 14 dagen te controleren, zowel bij het begin van de studie als aan het eind van de therapie. (Om onverklaarbare redenen vroeg het protocol niet om actigrafie op het tijdstip zes maanden na de therapie).
De auteurs verstrekten niet alleen geen resultaten, maar legden ook niet uit waarom ze besloten deze niet te verstrekken. Dit weglaten van saillante gegevens komt overeen met eerdere praktijken van Nederlandse onderzoekers in dit domein – waaronder professor Knoop. Naast de Q-koorts-studie uit 2017, hebben de auteurs in drie eerdere Nederlandse studies naar psycho-gedragsmatige interventies voor ME/cvs die actigrafie als uitkomst hadden, de positieve subjectieve uitkomsten gepubliceerd in de eerste papers, maar de objectieve uitkomst achterwege gelaten.
Uiteindelijk publiceerden ze jaren later de actigrafieresultaten van alle drie de papers in één artikel. De actigrafie had in alle drie de studies nulresultaten. “Hoewel CGT de vermoeidheid effectief verminderde, veranderde het niet het niveau van lichamelijke activiteit,” concludeerden de auteurs, waaronder professor Knoop. Met andere woorden, de CGT leek de rapportage op vermoeidheidsvragenlijsten te verbeteren, maar leidde niet tot een werkelijke verandering in hoeveel mensen fysiek deden. Dit schijnbare conflict tussen subjectieve en objectieve resultaten deed het vertrouwen van de auteurs in de nauwkeurigheid van de eerste niet wankelen.
In dit geval is het moeilijk voor te stellen dat professor Knoop de actigrafieresultaten uit het gepubliceerde rapport zou hebben weggelaten, indien deze zouden hebben gedocumenteerd dat CGT objectief meetbare voordelen oplevert. Welke reden zou daar voor zijn? Maar als ze geen verandering in de CGT-groep lieten zien, of nog erger, en professor Knoop publiceert die gegevens over twee jaar, dan zal niemand het merken. De studie is al gepubliceerd met bescheiden positieve subjectieve bevindingen, en dat heeft de aandacht al opgezogen.
© David Tuller voor Virology Blog. Vertaling ME/cvs Vereniging, redactie ME-gids.
