De ongebruikelijke paper “Investigating Fatigue and Exercise Intolerance in a University Immunology Clinic” [onderzoek naar vermoeidheid en inspanningsintolerantie in een universitaire immunologiestudie] is het resultaat van twintig jaar werk (1998-2019) van de immunologische kliniek van de SUNY University in Buffalo, in de staat New York. Hier probeerden huisartsen, reumatologen en anderen uit te zoeken wat de oorzaak was van de “levensveranderende vermoeidheid en inspanningsintolerantie” die ze bij sommige van hun patiënten aantroffen.
Toen normale laboratoriumtesten geen verklaring konden bieden voor de mysterieuze inspanningsintolerantie, richtten zij zich – gegeven dat de meest voorkomende symptomen van een stofwisselingsstoornis vermoeidheid en inspanningsintolerantie zijn – op het testen van stofwisselingsstoornissen. Ze merkten ook op dat andere veel voorkomende symptomen bij hun patiënten zoals warmte-intolerantie, moeite met sommige medicijnen, terugkerende infecties, darmmotiliteitsproblemen, en versnelde artrose ook vaak opdoken bij stofwisselingsstoornissen. Zij focusten zich op het metabolisme, omdat metabole processen adenosinetrifosfaat (ATP) produceren, dat nodig is om onze cellen van energie te voorzien.
De kernpunten
- De immunologen van SUNY University in Buffalo doen al meer dan twintig jaar onderzoek naar stofwisselingsafwijkingen onder meer dan 300 patiënten met mysterieuze problemen met inspanningsintolerantie en vermoeidheid.
- Meer dan tachtig procent van de patiënten uit het onderzoek werd gediagnosticeerd met fibromyalgie.
- De studie “Investigating Fatigue and Exercise Intolerance in a University Immunology Clinic” gebruikte melkzuurbloedtesten, ischemische onderarmtesten, spierbiopsie, biochemische testen, en genetische testen om te bepalen of er metabole disfuncties aanwezig waren.
- De studie rapporteerde dat de testen een “behandelbare diagnose” opleverden voor 95% van de deelnemers aan de studie.
- Hoge lactaat- en/of CPK-niveaus, spieratrofie, afwijkingen in de werking van de mitochondriale ademhalingsketen, lage activiteit van carnitine-palmitoyl-transferase en afwijkingen in een enzym in de glycogeenopslagroute kwamen vaak voor.
- De auteurs koppelden de gevonden metabole disfuncties aan tamelijk eenvoudige behandelingsprotocollen met mitochondriale versterkers en/of verschillende diëten. Doseringen werden niet vermeld. Zij meldden dat veel patiënten “levensveranderende” reacties hadden. Deze reacties werden echter niet gekwantificeerd.
- De respons op de behandeling was niet het grote nieuws van de studie. Afgezien van het feit dat de dosering en de respons op de behandeling niet werden gekwantificeerd, bestaan er momenteel meer en betere behandelingsmogelijkheden.
- Het grote nieuws van de studie betrof de gevonden wijdverspreide metabole disfuncties die zouden kunnen bijdragen aan of de oorzaak kunnen zijn van de mysterieuze inspanningsintolerantie en de gevonden vermoeidheid.
- De auteurs wezen erop dat stofwisselingsstoornissen verborgen kunnen blijven tot andere stressoren opduiken, dat ze op middelbare leeftijd tevoorschijn kunnen komen en dat ze bij steeds meer ziekten worden onderzocht.
De Patiënten
Veel van de 372 patiënten die in dit overzicht zijn opgenomen, zo merkten ze op, waren in een eerder stadium naar een psychiater gestuurd.
Vreemd genoeg wordt het chronisch vermoeidheidssyndroom (ME/cvs) slechts één keer genoemd in deze paper (om erop te wijzen dat het een stofwisselingsstoornis kan zijn) en is het niet opgenomen in het diagnostische gedeelte. Dit is niet ongebruikelijk en weerspiegelt waarschijnlijk de diagnostische koers die de artsen aan deze universiteit gewoonlijk volgen. Wanneer ze geconfronteerd worden met een patiënt met vermoeidheid, pijn en inspanningsintolerantie, stellen ze meestal de diagnose fibromyalgie (FM). Meer dan 80 procent van de patiënten in dit overzicht was gediagnosticeerd met FM. Met hun hoge percentages darmproblemen en migraine leken ze erg veel op mensen met ME/cvs. Dat er geen gevallen van orthostatische intolerantie werden opgemerkt, weerspiegelt waarschijnlijk de focus van de arts op FM; orthostatische problemen worden pas sinds kort beoordeeld bij FM.
Diagnoses
Bij de patiënten in de studie werd een verscheidenheid aan aandoeningen gediagnosticeerd:
- Fibromyalgie – 81%
- Darmmotiliteit en PDS-problemen (gastro-oesofageale reflux, gastroparese, misselijkheid, braken, constipatie, diarree, pseudo-obstructie) – 73%
- Migraine – 54% (aangezien de patiënten met migraine reageerden op centraal werkende vasodilatoren of vaatverwijderaars, meenden de auteurs dat zij waarschijnlijk reversibel vasospasme van het centrale zenuwstelsel hadden, of Raynauds van de hersenen)
- Voedselovergevoeligheden – 45%
- Terugkerende infecties – 44%
- Ziekte van Raynaud – 37%
- Astma – 17%
- Versnelde artrose (mogelijk door een slechte spierfunctie die de gewrichten moeten ondersteunen) – 15%
- Antifosfolipidenantistoffen – 15%
- Syndroom van Sjögren – 14%
- Depressie – 11%
- Ontstekingsartritis – 10%
- Perifere neuropathie – 6%
- Dyspneu – 5%
Testen
Van alle patiënten werd een volledig bloedbeeld bepaald en zij kregen uitgebreide stofwisselingsprofielen, urineonderzoek, bloedtesten van carnitine, TSH, vrij T4, CPK, ammoniak, melkzuur en in de meeste gevallen een ischemische onderarmtest.
Ischemische onderarmtest
Ze gebruikten een ischemische onderarmtest om veranderingen in melkzuur en ammoniak tijdens inspanning vast te stellen. De test doet een beroep op iemands vermogen om energie te produceren met behulp van anaerobe stofwisseling.
Interpretatie van de melkzuurtest
- Normale melkzuurspiegels – melkzuur en ammoniak stijgen 3-4 maal het startniveau.
- Geen stijging van melkzuur – glycogeenstapelingsziekte
- Geen juiste stijging van ammoniak – een myoadenylaat-deaminase-deficiëntie of een stoornis van de ureumzuurcyclus
- Herhaalde verhoogde melkzuurtest in rust – verhoogde afhankelijkheid van het glycolytisch metabolisme, wat wijst op een mitochondriale stoornis [30].
Spierbiopsie
Spierbiopsies werden verricht bij patiënten met normale of verwarrende laboratoriumresultaten, patiënten die niet reageerden op behandelingen en/of patiënten die gewoon verder wilden zoeken.
Bij de spierbiopsieën werden de niveaus van een grote verscheidenheid aan verbindingen onderzocht, waaronder: carnitine-palmitoyl-transferase, myoadenylaat-deaminase, fosforylase, fosforylase-b-kinase, fosfofructokinase, fosfoglyceraat-kinase, fosfoglyceraatmutase, lactaatdehydrogenase, zure en neurale maltase, NADH-dehydrogenase, NADH-cytochroom c-reductase, succinaatdehydrogenase, succinaat-cytochroom c-reductase, cytochroom c-oxidase en citraatsynthase.
Biochemisch onderzoek
Bij de meeste patiënten werd een biochemisch onderzoek verricht. Dit omvatte: carnitine-palmitoyl-transferase, myoadenylaat-deaminase, fosforylase, fosforylase-b-kinase, fosfofructokinase, fosfoglyceraatkinase, fosfoglyceraatmutase, lactaat dehydrogenase, zure en neurale maltase, NADH-dehydrogenase, NADH-cytochroom c-reductase, succinaatdehydrogenase, succinaat-cytochroom c-reductase, cytochroom-c-oxidase en citraatsynthase van vers verkregen spierbiopsieën. Bij sommige patiënten werd ook het CoQ10-niveau bepaald.
Sequentiebepaling van het gehele exoom/mitochondriaal DNA
Bij 83 patiënten werd genetisch onderzoek (sequentiebepaling van het gehele exoom/mitochondriaal DNA) verricht.
Resultaten
Ischemische onderarmtest en de melkzuurtest:
- Zesenveertig procent van de deelnemers had een verhoogd melkzuur in rust. Zevenenveertig procent had een verhoogd CPK in rust.
- Ischemische onderarmtest: ongeveer de helft (48%) van de deelnemers had een abnormaal resultaat bij de ischemische onderarmtest.
- Negentig van de 123 patiënten met een abnormale ischemische onderarmtest hadden uitslagen op grond waarvan een behandelingstraject kon worden gestart.
- Serumcarnitine was laag bij slechts 17 patiënten (5%).
Bevindingen van de spierbiopsie
Weinig mensen hadden normale biopsiebevindingen (11%). Spiervezelatrofie werd vaak aangetroffen (67%). Naast inflammatoire myositis, gevonden in 11%, waren er andere zeldzame afwijkingen (gerafelde rode vezels of abnormale mitochondriën op EM (4%), inclusion body myositis (3 patiënten), abnormale lipideafzetting (1 patiënt), abnormale glycogeenafzetting (1 patiënt) en vasculitis (2 patiënten).
Mitochondriale Respiratoire Activiteit
De complexen verwijzen naar de verschillende delen van de mitochondriale ademhalingsketen waar aerobe energie wordt geproduceerd. De activiteiten van complex 1 en complex 3 waren drastisch verminderd in respectievelijk 33% en 22% van de patiënten.
- Complex 1-activiteit <70% – 71/216 (33%)
- Complex 1-activiteit <50% – 10/216 (5%)
- Complex 2-activiteit <70% – 15/216 (7%)
- Complex 2-activiteit <50% – 1/216 (0,5%)
- Complex 3-activiteit <70% – 48/216 (22%)
- Complex 3-activiteit <50% – 13/216 (6%)
- Complex 4-activiteit <70% – 16/216 (7%)
- Complex 4-activiteit <50% – 5/216 (2%)
Resultaten van het biochemische onderzoek
De werkzaamheid van CoQ10 was verlaagd bij 22 procent van de patiënten. De activiteit van carnitine-palmitoyl-transferase was met 65 procent gedaald bij 32 procent en de LDH-activiteit was minder dan 20 procent bij 27 procent van de 216 onderzochte patiënten.
Genetische testen
Van de 83 patiënten bij wie genetische testen werden uitgevoerd, had 17 procent een of andere glycogeenstapelingsziekte (ziekte van Pompe, McArdle en Tarui, types IX, XIII).
Grondig onderzoek naar metabolisme biedt “behandelbare diagnose” voor velen
Geen enkele studie heeft zo diep gegraven in problemen met mitochondriale en energieproductie als deze. De auteurs meldden dat de grondige studie voor 95 procent van de patiënten een “behandelbare diagnose” opleverde. De biochemische studies waren, met 58 procent van de behandelbare diagnoses, het meest succesvol. Gevolgd door de genetische studies (21%) en de laboratoriumstudies (20%).
De behandelbare diagnoses omvatten:
- afwijkingen van een mitochondriale ademhalingsketenfunctie (168 patiënten);
- afwijkingen van een enzym in de glycogeenopslagroute (78 patiënten);
- lage activiteit van carnitine-palmitoyl-transferase (70 patiënten);
- defecten in andere mitochondriale eiwitten (12 patiënten);
- mutaties in eiwitten die geassocieerd worden met aangeboren myopathieën (11 patiënten);
- mitochondriale depletiesyndromen (8 patiënten);
- abnormaal myoadenylaat-deaminase (7 patiënten).
Behandelingen
Er moet worden opgemerkt dat, omdat andere behandelingen werden gegeven om zaken als slaapapneu, voedselovergevoeligheid en de ziekte van Raynaud te behandelen, het mogelijk is dat niet alle verbeteringen het resultaat zijn van de metabole behandelingen. (De dokter geloofde duidelijk dat ze essentieel waren).
Een van de grote vragen met betrekking tot het verbeteren van de mitochondriale activiteit is verhelpen van de gevonden specifieke energieproductieproblemen. Verschillende behandelingen werden toegepast afhankelijk van welke afwijkingen werden gevonden. Doseringen werden, helaas, niet gegeven.
Behandelingen voor de gevonden metabolische aandoeningen
Mitochondriale disfunctie of mitochondriale ademhalingsketenstoornissen – mensen met deze problemen werden behandeld met een vrij standaardmix van energieverhogende en antioxidantversterkende supplementen:
- CoQ10 – transporteert elektronen tussen complex 1 en III
- Carnitine – levert vetzuren aan de mitochondriën
- Alfaliponzuur (ALA) – sterk antioxidant
- Creatine – genereert ATP via de creatinefosfaat-shuttle
Lage activiteit van carnitine-palmitoyl-transferase – diëten met zo min mogelijk langeketenvetzuren. (Langeketenvetzuren komen voor in de meeste vetten en oliën, waaronder olijfolie, sojaolie, vis, noten, avocado en vlees.)
Problemen met de opslag van glycogeen – diëten die complexe koolhydraten beperken die grotere hoeveelheden enkelvoudige suikers bevatten.
Lage activiteit van lactaatdehydrogenase – voorzien in behandelingen voor mitochondriale disfunctie (vanwege de invloed van melkzuur op mitochondriale functies)
Myoadenylate deaminase deficiëntie – D-ribose plus behandeling met mitochondriale supplementen
Behandelingsresultaten
De auteurs meldden dat, hoewel verbeteringen in de behandeling van stofwisselingsstoornissen duidelijk nodig zijn, de behandelingen “levensveranderend waren voor veel van deze patiënten”. Dat was, helaas, het einde van het verhaal.
We weten niet wat “levensveranderend” betekent (10%, 20% meer functionaliteit? 50%??) en er zijn ook geen statistische analyses gedaan. We weten alleen dat de artsen de behandelingen “levensveranderend” vonden voor veel van (hun) patiënten.
Conclusies
Deze tamelijk verbazingwekkende paper behelst dertig jaar werk waarin de metabole resultaten zijn gedocumenteerd van ongeveer 300 patiënten met een FM- of ME/cvs-achtige diagnose. Zoiets hebben we niet eerder gezien. Zonder dat wij het wisten, werkten artsen van een universitair immunologisch centrum in New York al tientallen jaren aan een onderwerp – stofwisselingsstoornissen – dat nu pas veel aandacht krijgt in de wereld van FM en ME/cvs.
Door gebruik te maken van onderarmtest, spierbiopsieën en biochemische en genetische analyses heeft deze universitaire groep, meer dan welke medische groep ook, geprobeerd om de vreemde gevonden inspanningsintolerantie metabolisch te verklaren. Al is het vreemd dat we dit soort analyses niet vaker hebben gezien, aangezien inspanningsintolerantie impliceert dat er problemen zijn met het produceren van energie.
Er werden veel afwijkingen gevonden met bijzonder hoge percentages van verhoogde melkzuurspiegels in rust of na de ischemische onderarmtest (50%), hoge CPK-spiegels in rust (47%), en spieratrofie (67%).
Andere veel voorkomende diagnoses waren: verminderde Complex 1-activiteit (33%), verminderde activiteit van carnitine-palmitoyl-transferase (32%), verminderde LDH-activiteit (27%), verminderde complex 3-activiteit (22% ), verminderd CoQ10-niveau (22%), glycogeenopslagproblemen (17%).
De behandelingen waren eenvoudig, de dosering werd niet vermeld, er waren geen controlegroepen en de behandelingseffecten werden niet gekwantificeerd; dat wil zeggen dat het nieuws over de behandelingen niet het hoogtepunt van deze studie was. Er zijn betere behandelingen beschikbaar. Health Rising’s Mitochondrial Enhancing Series, bijvoorbeeld, is nog lang niet klaar en het heeft al over een aantal potentiële mitochondriale versterkers geschreven die in deze studie niet werden gebruikt.
De serie over mitochondriale versterkers voor ME/cvs en FM (in het Engels):
- Pt I: D-Ribose, CoQ10 and PQQ
- Pt II: L-carnitine and Acetylcarnitine
- Pt. III: Magnesium
- Pt IV: N-acetylcysteine (NAC)
- Pt V: Oxaloacetaat
Bovendien verschijnen er nieuwe en betere vormen van CoQ10, evenals “nieuwe” supplementen zoals oxaloacetaat. Aangezien defecte mitochondriën vaak ontstekingsmitochondriën zijn die de mitochondriale productie verder belemmeren, beloven effectievere antioxidanten (nieuwe vormen van NAC, glutathion, cysteamine, waterstofsulfidedonoren, en intranasaal preparaat voor de hersenen) en antioxidantprotocollen betere hulp voor deze problemen.
Het grote nieuws van deze studie was de hoge graad van metabole disfunctie die werd gevonden. De auteurs merkten op dat stofwisselingsstoornissen veel te weinig worden gediagnosticeerd en dat veel mensen die er mee te maken hebben, hun weg hebben gevonden door hun activiteiten aan te passen. Mensen met erfelijke stofwisselingsstoornissen vermijden gewoonlijk competitieve sporten; mensen met glycogeenstapelingsziekten leerden vaak complexe koolhydraten te vermijden. Pas bij andere stressoren zoals infecties (die postinfectieuze ziekten veroorzaken) wordt het dan duidelijk dat er echt iets mis is.
Deze metabole stoornissen kunnen verrassende gevolgen hebben. Metabole problemen met immuuncellen, zo melden zij, kunnen resulteren in terugkerende en lang aanhoudende infecties die vervolgens de darmwerking verder aantasten, voedselovergevoeligheden veroorzaken en het risico op auto-immuniteit verhogen. Metabole stoornissen kunnen de werking van de bloedvaten beïnvloeden – mogelijk een zeer groot probleem bij ME/cvs, FM en langdurige COVID – door de productie van belangrijke vaatverwijderaars zoals stikstofmonoxide te verminderen. Mitochondriale problemen worden onderzocht bij veel neurologische ziekten, waaronder de ziekte van Parkinson, multiple sclerose, en migraine.
Bovendien meldden de auteurs in een verklaring die mogelijk belangrijke implicaties heeft voor ME/cvs, FM, en langdurige COVID, dat het in de loop van de tijd duidelijk is geworden dat metabole stoornissen vaker opduiken als gevolg van een ziekte of stressfactor. Mensen met hypoxieproducerende ziekten, bijvoorbeeld, kunnen een secundaire mitochondriale disfunctie ontwikkelen als gevolg van zuurstoftekort. Mensen met sepsis kunnen “meerdere secundaire metabole stoornissen” ontwikkelen. Chronische ontsteking kan de mitochondriën beschadigen op de plek waar de ontsteking zich voordoet.
Het feit dat deze paper niet voldeed aan de strenge normen van de academische wetenschap, mag geen verrassing zijn. Dit was een schijnbaar ongefinancierde poging van een groep onderzoekers en artsen om de boodschap naar buiten te brengen en anderen te inspireren om deze diagnoses te onderzoeken, ze te behandelen en om te inspireren tot meer diepgaande studies. Hoewel deze studie duidelijk niet het antwoord is op de vraag hoe belangrijk metabole stoornissen zijn in ME/cvs en FM – we hebben studies nodig met betere methodologieën – is het hopelijk een opstapje naar die studies.
Eén zo’n studie komt er aan. Dr. Camille Birch vond zeldzame mutaties die wellicht het energiemetabolisme van vijf van de tien ME/cvs-patiënten beïnvloeden. Onder andere zouden verschillende van deze mutaties mogelijk glycogeenopslagproblemen veroorzaken, vergelijkbaar met die gerapporteerd in deze studie. Geholpen door een Ramsay Award van Solve ME neemt Birch een diepgaande duik in genetisch veroorzaakte metabole disfuncties bij ME/cvs – waarvan sommigen zich misschien pas manifesteren op middelbare leeftijd of totdat andere stressoren opduiken.
© Health Rising, 11 oktober 2021. Vertaling Tanto, redactie Zuiderzon en Abby, ME-gids.
