Inleiding

Er is vooralsnog geen behandeling voor ME/cvs, en er is nog weinig bekend over de oorzaak van deze ziekte. Wel zijn het Humaan herpesvirus 6 (HHV-6) en het Epstein – Barr virus (EBV) genoemd als mogelijke triggers.

Opzet

Dertig ME/cvs patiënten met verhoogde concentraties IgG (antistoffen) tegen HHV-6 en EBV hebben meegedaan aan een dubbelblind, placebo-gecontroleerd onderzoek. Tijdens dit onderzoek dat een jaar duurde, kregen zij gedurende zes maanden willekeurig het antivirale middel Valganciclovir (Valcyte ®) of een placebo. Zowel de patiënten als de onderzoekers wisten dus niet wat ze kregen.   

Methodiek

Studie protocol en patiënten

Inclusie patiënten:

1. > 18 jaar
2. Voldoen aan de Fukuda criteria (1994) voor CVS
3. Hebben vermoedelijk viraal begin
4. Verhoogde antistoffen titers
1. HHV-6 IgG ≥ 1:640, EBV VCA IgG ≥ 1:640, en EBV EA IgG ≥ 1:160 of
2. HHV-6 IgG ≥ 1:320, EBV VCA IgG ≥ 1:1280 en EBV EA IgG ≥ 1:160

Van de 155 doorverwezen patiënten voor de studie werden er 110 uitgesloten o.v. te lage antistoffen titers bij een eerste screening. Vijftien extra patiënten werden uitgesloten o.v. lage antistoffen titers bij herhaalde testen (5 patiënten), uitsluiting comorbiditeiten (3), conflicterende medicatie (3), patiënten die niet wilden deelnemen (2), de studie was vol (2).

De dertig patiënten die deelnamen aan het onderzoek werden onderverdeeld in een 2:1 verhouding: nl. 20 patiënten die behandeling kregen met valganciclovir tegenover 10 patiënten die placebo toegediend kregen.

Patiënten kregen valganciclovir of placebo gedurende 6 maanden, gevolgd door nog eens 6 maanden. Patiënten en onderzoekers wisten 9 maanden lang niet wie wat kreeg.

Valganciclovir of een identiek lijkende placebo werd opgestart aan een dosis van 900 mg (2 tabletten van 450 mg)  twee maal daags gedurende 21 dagen, gevolgd door 900 mg dagelijks totdat de 6 maanden voltooid werd.

Klinisch

Het onderzoek bestond uit het meten van de fysieke en mentale vermoeidheid. Er werd gebruik gemaakt van o.a.:

• Multidimensional Fatigue Inventory (MFI-20), beschrijft in welke mate vermoeidheid het  leven van een persoon beïnvloedt (toelichting, vragenlijst):
• Vermoeidheid/algemeen
• Lichamelijke vermoeidheid
• Vermindering in activiteit
• Vermindering van motivatie
• Mentale vermoeidheid
• CDC CFS Symptom Inventory (SI) schaal (toelichting)
• Fatigue Severity Scale (FSS), schaal voor de ernst van vermoeidheid (toelichting, vragenlijst).
• door de patiënt zelf gerapporteerde status van het cognitief functioneren.
• door de arts waargenomen verbeteringen.

Biologisch

Daarnaast werden verschillende labo-onderzoeken uitgevoerd:

• tellen van de witte bloedcellen (monocyten en neutrofielen).
• het cytokine gehalte
• Virale IgG antistoffen titers tegen EBV en HHV-6.

Resultaten

Klinisch

Patiënten die Valganciclovir kregen, merkten in de eerste drie maanden een aanzienlijke verbetering volgens MFI-20 op 9 maanden in vergelijking met de placebo groep maar dit verschil was statistisch niet significant. Statistisch significante verschillen tussen beide groepen werden wel waargenomen bij de MFI-20 mentale vermoeidheid subscore, de ernst van de vermoeidheid (FSS score) en in de cognitieve functies. De valganciclovir patiënten ervoeren deze verbeteringen binnen de eerste drie maanden en deze verbetering hield aan over de overblijvende 9 maanden. Patiënten in de valganciclovir groep hadden 7.4 keer meer kans om geclassificeerd te worden als responders.

Biologisch

Monocyten en neutrofielen. Patiënten die valganciclovir kregen vertoonden een significante daling in het aantal monocyten, gevolgd door een voorbijgaande stijging tijdens de nabehandeling follow-up periode en een stijging in het absoluut aantal neutrofielen.

Cytokines. Cytokines gerelateerd aan Th1 en Th2 waren bij aanvang niet verschillend tussen de behandel- en placebogroep. Over de 9-maand periode werd een sterke stijging in Th1-type cytokines waargenomen bij de valganciclovir groep en een daling bij de placebogroep. Er werden geen significante verschillen waargenomen voor de Th2 cytokines.

Virale IgG antilichaam titers. Metingen voor antilichaam gehaltes tussen begin en na 6 maand toonden geen verschillen aan.

Veiligheid

Valganciclovir werd goed verdragen en werd niet gestopt als gevolg van hematologische of hepatische nevenwerkingen. Twee patiënten kregen de diagnose kanker tijdens de studieperiode: een patiënt in de valganciclovir groep met eierstokkanker en een patiënt in de placebogroep met borstkanker. Deze kankers bleken niet in verband te staan met valganciclovir.

Discussie

De algemene opvatting is dat antivirale therapie bij ME/CVS niet nodig is. Vb. Straus et al. (1988) rapporteerde dat aciclovir niet doeltreffend was bij de behandeling van ME/CVS-patiënten. Aciclovir werd echter maar gedurende vijf weken gegeven en de mogelijkheid van HHV-6 (een virus waarop aciclovir in vitro niet reageert) werd niet onderzocht. Sindsdien hebben verschillende onderzoekers potentiële voordelen gemeld van verschillende antiviralen die voor langere tijd gebruikt werden (Kogelnik et al., 2006; Lerner et al., 2010).

Bevindingen in deze studie suggereren dat valganciclovir klinisch voordeel kan hebben, onafhankelijk van placebo in die subgroep patiënten met ME/CVS die serologisch bewijs hebben van een gereactiveerde EBV en/of HHV-6 infectie. Wat betreft de uitkomsten van fysieke (i.e. FSS score) en mentale vermoeidheid (i.e. MFI-20 mentale vermoeidheid subscore, zelf-gerapporteerde cognitieve functie), duiden deze bevindingen consistent op grotere verbeteringen bij de valganciclovir groep.

Patiënten in de Valganciclovir groep ervoeren eerst een verslechtering van hun symptomen wat eerder gerapporteerd werd door de Stanford CFS groep en in een recente klinische trial (Kogelnik et al., 2006; Fluge et al., 2011). Het is mogelijk dat de verslechtering in de placebo groep te wijten was aan placebo-effect en/of de bijkomende fysieke/emotionele lading van frequente bezoeken naar het klinisch onderzoekscentrum. In de Valganciclovir groep, kan er bovenop de factoren die zich presenteren in de placebogroep, ook een geneesmiddeleneffect zijn. De pathogenese (ontstaan) van deze beginverslechtering is onduidelijk maar kan lijken op een Jarisch-Herxheimer-achtige reactie die waargenomen werd tijdens het begin van de behandeling van sommige infecties en kan gemedieerd worden door een immuunrespons op voorbijgaande verhoogd aantal circulerende microbiële antigenen.

Bovendien suggereren deze resultaten mogelijke mechanismen voor het klinisch voordeel dat waargenomen wordt in de valganciclovir groep. Monocytopenie, neutrofilie, en verschillen in Th1-gerelateerde cytokines worden in de loop van de behandeling geassocieerd met het gebruik van valganciclovir. Bij immuungecompromitteerde patiënten is ganciclovir (het actieve bestanddeel in valganciclovir) een vaak gebruikt antiviraal tegen herpesvirussen. Bij immuungecompromitteerde patiënten draagt ganciclovir vaak bij aan leukopenie en neutropenie en staat het niet bekend om monocytopenie of neutrofilie te veroorzaken. Monocyten zijn een bekend doelwit van HHV-6 en kunnen geïnfecteerd worden door EBV. Dus is het mogelijk dat bij ME/CVS-patiënten HHV-6 en EBV circuleren in perifeer bloed binnen de monocyten. Aangezien monocyten omgezet worden in macrofagen in weefsels, waaronder het centraal zenuwstelsel, door het verlagen van monocyten in perifeer bloed, kan valganciclovir indirect de virale HHV-6/EBV lading doen dalen in de weefsels van ME/CVS-patiënten. Bovendien, door het verlagen van de instroom van geïnfecteerde monocyten (met het vermogen om inflammatie te triggeren) in de aangetaste weefsels, kan valganciclovir bijdragen aan het herstel van een doeltreffendere en gezondere lokale immuunrespons. De neutrofiele respons die waargenomen wordt in de valganciclovir groep was onverwacht maar werd ook bevestigd door de verhoging van een neutrofiel chemoattractant. De antivirale rol van neutrofielen wordt meer en meer duidelijk en mag niet als een verrassing komen gezien de tendens van verschillende virussen die leukopenie veroorzaken. De trend naar een Th1 cytokine profiel in de valganciclovir groep zou het Th2 overwicht omkeren dat gerapporteerd wordt door Broderick et al., bij ME/CVS-patiënten (Broderick et al., 2010; Brenu et al., 2011). Significante dalingen in de HHV-6 of EBV titers na 6 maanden werden niet waargenomen, wat suggereert dat hun daling langere periodes van valganciclovir toediening vereisen en/of dat valganciclovir primair werkt via immunomodulerende eigenschappen bij ME/CVS-patiënten.

Een studie van Fluge et al. (2011) suggereerde dat het gebruik van rituximab gepaard ging met een belangrijk klinisch voordeel. Monocytopenie in deze studie en depletie van B-cellen in hun studie, zou suggereren dat een overmaat aan of afwijkingen in de presentatie van antistoffen een sleutel kunnen zijn in de onderliggende mechanismen van ME/CVS.

Deze studie heeft verschillende beperkingen zoals een kleine steekproef en het testen van verschillende experimentele hypothesen. Het gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde studieontwerp laat echter toe dat deze bevindingen nader onderzoek verdienen.

Conclusies

Valganciclovir zou bij een subgroep van ME/CVS patiënten mogelijk voor verbeteringen kunnen zorgen door veranderingen ten goede van het immuunsysteem en/of de antivirale werking. Bevindingen in deze studie suggereren dat klinische studies met een langere behandelduur van valganciclovir en een grotere patiëntengroep gerechtvaardigd zijn. Resultaten in deze studie ondersteunen ook de stelling dat ME/CVS een echte aandoening is waarbij gedegen translationeel onderzoek noodzakelijk is en dat toegankelijk is voor medische interventies.

© Vertaling en bespreking studie: zuiderzon & poppetje, ME-gids.net

Gerandomiseerde klinische trial om de doeltreffendheid en de veiligheid van valganciclovir te onderzoeken in een subgroep patiënten met ME/CVS

Montoya JG, Kogelnik AM, Bhangoo M, Lunn MR, Flamand L, Merrihew LE, Watt T, Kubo JT, Paik J, Desai M.

J Med Virol. 2013 Aug 19. doi: 10.1002/jmv.23713.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23959519

Er is vooralsnog geen behandeling voor ME/cvs, en er is nog weinig bekend over de oorzaak van deze ziekte. Wel zijn het Humaan herpesvirus 6 (HHV-6) en het Epstein – Barr virus (EBV) genoemd als mogelijke triggers.

Dertig ME/cvs patiënten met verhoogde concentratie IgG (antistoffen) tegen HHV-6 en EBV hebben meegedaan aan een gerandomiseerd (2:1 verhouding) dubbelblind, placebo-gecontroleerd onderzoek. Tijdens dit onderzoek dat een jaar duurde, kregen zij gedurende zes maanden willekeurig het antivirale middel Valganciclovir of een placebo. Zowel de patiënten als de onderzoekers wisten dus niet wat ze kregen.

Het onderzoek bestond uit het meten van de fysieke en mentale vermoeidheid. Er werd gebruik gemaakt van o.a.:

• MultidimensionalFatigue Inventory (MFI-20), beschrijft in welke mate vermoeidheid het leven van een persoon beïnvloedt.
• FatigueSeverityScale (FSS), schaal voor de ernst van vermoeidheid.
• door de patiënt zelf gerapporteerde status van het cognitief functioneren.
• door de arts waargenomen verbeteringen.
• tellen van de witte bloedcellen (monocyten en neutrofielen).
• het cytokine gehalte.

Patiënten die Valganciclovir kregen, merkten in de eerste drie maanden een aanzienlijke verbetering in met name de ernst en de impact van de vermoeidheid (volgens MFI-20 en FFS) en in de cognitieve functies. Deze verbeteringen hielden het hele jaar dat het onderzoek duurde aan.

Valganciclovir zou bij een subgroep van ME/cvs patiënten mogelijk voor  verbeteringen kunnen zorgen door veranderingen ten goede van het immuunsysteem en/of de antivirale werking. Er zal verder onderzoek met een langere behandelduur en een grotere onderzoeksgroep nodig zijn.

Sleutelwoorden:

Epstein-Barr virus, chronisch vermoeidheidssyndroom, humaan herpesvirus 6, gerandomiseerde klinische trial, valganciclovir

© Vertaling abstract: ME/cvs Vereniging

Citeren:

Montoya, J. G., Kogelnik, A. M., Bhangoo, M., Lunn, M. R., Flamand, L., Merrihew, L. E., Watt, T., Kubo, J. T., Paik, J. and Desai, M. (2013), Randomized clinical trial to evaluate the efficacy and safety of valganciclovir in a subset of patients with chronic fatigue syndrome. J. Med. Virol.. doi: 10.1002/jmv.23713

[PDF]