Naltrexone wordt meestal gebruikt om mensen, die verslaafd zijn aan opioïde drugs, te helpen veilig van deze drugs af te komen, maar Naltrexone in lage dosis (LDN) wordt voor een heel ander doel gebruikt. Door de opioïdereceptoren tijdelijk te blokkeren, maakt LDN ze in feite vrij. Het gevolg is een reboundeffect met een toename van de productie van lichaamseigen opioïden, waardoor pijnniveaus afnemen. LDN kan mogelijk ook de microgliale activiteit remmen en zo neuro-inflammatie verminderen.
LDN werd bij fybromyalgie ingezet vanwege de potentiële pijnstillende (de opioïde receptoren) eigenschappen, maar de vermoeidheid, die bij ME/cvs wordt aangetroffen, is een ander verhaal. Hoewel deze studie niet het vermogen van LDN beoordeelde om de vermoeidheid en andere symptomen van ME/cvs te verminderen, is LDN onderzocht op een manier die nog nooit eerder was gedaan en dan ook nog eens bij ME/cvs. Dat is zeer ongebruikelijk.
Een geïsoleerd onderzoeksveld
De LDN-saga bij ME/cvs is een ander voorbeeld van hoe lang het kan duren voor bevindingen bij zelfs een nauw verwante ziekte doordringen tot het ME/cvs-veld. Ondanks de nauwe biologische verbanden tussen het posturaal orthostatisch tachycardiesyndroom (POTS), dysautonomie, ME/cvs, en fibromyalgie (FM) werken onderzoekers zelden samen en lijken zelfs zelden de onderzoeksresultaten van andere ziekten te volgen.
Het duurde bijvoorbeeld acht jaar en tientallen onderzoeken naar dunnevezelpolyneuropathie (DVPN) bij fibromyalgie voordat de DVPN-studie van David Systrom doordrong tot ME/cvs en tot niemands verrassing, aangaf dat DVPN vaak werd aangetroffen bij ME/cvs. Hetzelfde geldt voor naltrexone in lage dosis (LDN). Ondanks het wijdverbreide gebruik van LDN bij ME/cvs, duurde het zeven jaar vanaf de datum van de eerste proef bij FM voor de eerste LDN-studie bij ME/cvs opdook. Die studie had matig goede resultaten, maar de methodologie liet veel te wensen over.
De zaken zijn echter anders bij langdurige COVID. Niet veel meer dan een jaar nadat langdurige COVID werd geconstateerd, is de eerste studie naar kleine vezel neuropathie al gepubliceerd en is de eerste studie naar LDN al bezig!
Australië kiest voor een nieuwe benadering van LDN
ME/cvs mag dan een achterstand hebben op het gebied van LDN, het Australische ME/cvs-team van Sonya Marshall-Gradisnik van het National Centre for Neuroimmunology and Emerging Diseases (NCNED) heeft met hun nieuwe bevindingen het veld zonder twijfel een beetje opgeschud. Niet alleen toonden zij een nieuwe eigenschap aan voor LDN – haar potentieel om de werking van naturalkillercellen te verbeteren – maar zij verbonden LDN met hun intrigerende hypothese dat problemen met ionenkanalen ME/cvs veroorzaken
De NCNED-studie beoordeelde niet het effect dat LDN heeft op de symptomen van ME/cvs. We wachten nog steeds op een goede studie die dit doet. In plaats daarvan evalueerden zij de effecten die LDN zou kunnen hebben op het ene echt belangrijke immuunprobleem dat consequent wordt aangetroffen bij ME/cvs – het onvermogen van de naturalkillercellen om andere cellen te doden.
Naturalkillercellen maken 5-20% uit van de lymfocyten in het menselijk lichaam en vormen de eerste verdedigingslinie van ons immuunsysteem. Twintig jaar nadat bekend was dat NK-cellen in ME/cvs falen om pathogeen-geïnfecteerde of anderszins beschadigde cellen te doden, blijft de oorzaak onduidelijk.
De studie ging echter niet alleen over NK-cellen. De NCNED-groep heeft de NK-cellen gebruikt om hun idee te onderzoeken dat verminderde calciumtoevoer via de TRPM3-ionkanalen (transient receptor potential-kanalen) zowel de disfunctie van de NK-cellen als ME/cvs veroorzaakt.
Het team van Griffith heeft dieper gegraven in de NK-kwestie dan enige andere onderzoeksgroep. Een recente studie suggereerde dat verminderde TRPM3-activiteit NK-cellen zou kunnen verhinderen dat, met ziekteverwekkers geïnfecteerde of anderszins beschadigde cellen, cellulaire zelfmoord (apoptose) plegen. Apoptose is een ordelijk proces dat ervoor zorgt dat de ziekteverwekkers die de cellen infecteren, samen met de cellen worden vernietigd. De studie suggereerde dat het verhogen van de TRPM3-activiteit de werking van de naturalkillercellen zou kunnen verbeteren.
Het probleem van de TRPM3-receptor gaat echter mogelijk veel verder dan de NK-cellen. Gezien TRPM3-receptoren een fundamenteel proces beïnvloeden, calcium- en magnesiumhomeostase, spelen ze een rol in vele fysiologische processen. Ze zijn bijzonder talrijk in de dorsalewortelganglia, een belangrijk zintuiglijk signaaloverbrengingsstation dat betrokken is bij fibromyalgie. Problemen met warmte- en koudegevoel en overgevoeligheid voor pijn zijn ermee in verband gebracht.
Omdat de signaaltransductieroutes die in verband staan met de opioïdreceptoren de TRPM3-receptoractiviteit kunnen afremmen, waren ze van belang voor de Griffith-groep. Deze opioïde signaalwegen verlichten niet alleen pijn: ze beïnvloeden ook de werking van het immuunsysteem en het centrale zenuwstelsel.
De laatste studie van Griffith, “Potential Therapeutic Benefit of Naltrexone in Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome: Role of Transient Receptor Potential Melastatin 3 Ion Channels in Pathophysiology and Treatment“, toonde aan dat NK-cellen van ME/cvs-patiënten die LDN namen, een normale TRPM3-werking hadden. Aangezien een geremde TRPM3 werking in verband is gebracht met een slechte werking van NK-cellen, is het mogelijk dat LDN in staat was de werking van de NK-cellen te herstellen.
Om te weten of dat waar is, hebben we placebogecontroleerde studies nodig, maar het potentieel is er. De auteurs geloven ook dat een verminderde endogene productie van opioïden en bèta-endorfine bij ME/cvs, verantwoordelijk kan zijn voor sommige van de symptomen.
Hoewel deze studie niet aantoonde dat LDN de symptomen bij ME/cvs vermindert, doet zij iets wat potentieel heel belangrijk is: door aan te tonen dat LDN in staat is de werking van NK-cellen te herstellen, kan zij helpen de basis te leggen voor een grote, effectieve studie.
Dr. Staines merkte op: “Deze studie dient ter ondersteuning van de herbestemming van op de markt verkrijgbare geneesmiddelen en ter ondersteuning van prospectieve gerandomiseerde klinische proeven waarbij Naltrexone wordt gebruikt voor de behandeling van ME/cvs-patiënten.
Is ME/cvs een TRPM3-ziekte?
Een disfunctie van de naturalkillercellen, hoe belangrijk ook, is een bijzaak voor de veel grotere vraag of onstabiele TPRM3-receptoren in andere cellen ME/cvs zouden kunnen veroorzaken? Omdat TPRM3-receptoren in zoveel verschillende cellen worden aangetroffen, zouden problemen met deze receptoren alle symptomen van ME/cvs kunnen veroorzaken.
Vijf jaar geleden leek het erop dat NCNED op de vooravond stond van zeer belangrijke dingen. In 2016 stond in het nieuwsbericht van Griffith, “Screeningtest voor chronisch vermoeidheidssyndroom op komst” [vertaling op ME-gids], dat de NCNED-groep “nieuwe markers had geïdentificeerd die kunnen worden gebruikt om patiënten te screenen en nu op zoek is naar samenwerking met diagnostische bedrijven om een test op de markt te brengen.” Dr. Marshall-Gradisnik verwacht dat de test “een laboratoriumstandaard zal worden om een zekerdere en kostenefficiëntere diagnose van ME/cvs te kunnen stellen”.
Drie jaar geleden meldde Science Alert: “Staines en zijn team hebben gewerkt aan het uitzoeken van de beste markers die kunnen worden gebruikt om te testen op deze defecte receptoren, zodat zij kunnen beginnen met het maken van een ME/cvs-test”, en zij waren “op zoek naar geneesmiddelen” die op deze receptoren werken. Zij waren ook op zoek naar geneesmiddelen die op deze specifieke calciumionkanalen inwerken in de hoop potentiële behandelingen voor de ziekte te vinden.
Onlangs heeft Marshall-Gradisnik in niet mis te verstane bewoordingen gezegd dat volgens haar ME/cvs wordt veroorzaakt door een disfunctie van de ionkanalen.
“We begrijpen nu beter dat de pathofysiologie van ME/cvs te wijten is aan ionkanaaldisfunctie en de interactie van de opioïdereceptor die verminderde Ca2+-signalering en Ca2+-gemedieerde celfuncties veroorzaakt, waaronder immuunfunctie,”
De kernpunten
- Naltrexone in lage dosis of LDN is een samengesteld geneesmiddel dat vaak wordt gebruikt bij fibromyalgie, ME/cvs en andere ziekten om de pijn te verminderen. Dit doet het middel door de opioïdereceptoren tijdelijk uit te schakelen – waardoor deze als het ware exploderen met een uitbarsting van endogene opioïden die de pijn verminderen. Het feit dat LDN vaak werkt bij FM, suggereert dat het endogene opioïdesysteem niet goed werkt. LDN remt mogelijk ook de activiteit van microgliacellen in het centrale zenuwstelsel.
- De eerste studie met LDN bij fibromyalgie werd zeven jaar geleden gedaan. Pas vorig jaar werd de eerste retrospectieve studie met LDN bij ME/cvs gedaan. Ook duurde het bijna 10 jaar nadat dunnvezelneuropathie (DVN) bij FM werd gedocumenteerd, voordat de eerste studie naar DVN bij ME/cvs-studie verscheen. Langdurige COVID lijkt deze trend te doorbreken – zowel LDN- als DVN-studies zijn reeds voltooid of zijn bezig voor landurige COVID.
- Voortbouwend op een recente bevinding die suggereerde dat TRPM3-ionkanalen disfunctioneel waren in de naturalkiller (NK)-cellen bij ME/cvs, beoordeelde een Australisch onderzoeksteam de werking van de TRPM3-ionkanalen bij ME/cvs-patiënten die LDN gebruikten en ontdekte dat de kanalen bij hen prima functioneerden (!). Dat suggereert, maar bewijst niet – omdat er geen controles betrokken waren bij deze studie – dat LDN, naast het helpen tegen pijn, ook zou kunnen helpen om het immuunsysteem te verbeteren. De Australische onderzoeksgroep gelooft dat een disfunctie in deze alomtegenwoordige ionenkanalen de oorzaak is van ME/cvs.
Vijf jaar geleden leek het erop dat de onderzoeksgroep op het punt stond een diagnostische test voor ME/cvs te leveren. Drie jaar geleden werd er gezocht naar medicijnen die de TRPM3-ionkanalen beïnvloeden. Ik probeer erachter te komen hoe die inspanningen vorderen.
Verschillende kleine studies hebben aangetoond dat LDN positieve effecten oplevert bij FM of ME/cvs, maar voor beide ziekten ontbreken de grote placebogecontroleerde, dubbelblinde studies die nodig zijn om die bevindingen te valideren. Aangezien farmaceutische bedrijven geen belangstelling hebben voor gemakkelijk samen te stellen geneesmiddelen, zou men kunnen denken dat de National Institutes of Health – met de dringende behoefte om betere pijnmedicatie te ontwikkelen – bereid zouden zijn om de rekening te betalen, maar de NIH hebben geweigerd om LDN-studies te financieren. Gelukkig zijn er wel twee grote en grondige studies bezig in Denemarken en Spanje.
Studies naar LDN zijn nodig
Hoewel verschillende kleine LDN-studies werkzaamheid bij FM of ME/cvs hebben aangetoond, is het beeld onvolledig. We missen nog steeds de grote dubbelblinde, placebogecontroleerde studies die nodig zijn om deze resultaten echt te valideren. Hetzelfde patroon doet zich voor bij chronische pijn. Hoewel LDN vaak wordt voorgeschreven voor chronische pijn en het veelbelovende resultaten heeft laten zien, concludeerden twee systematische reviews van 2018 en 2020 over het gebruik van LDN bij chronische pijnaandoeningen dat er meer gerandomiseerde controlestudies nodig zijn.
Omdat LDN een samengesteld medicijn is, leent het zich niet voor grote, door farmaceutische bedrijven gefinancierde proeven. In de VS zou dit betekenen dat de studie naar LDN in handen is van filantropen of de National Institutes of Health (NIH). Men zou kunnen denken dat de NIH een speciale belangstelling zouden hebben voor een potentieel nuttig geneesmiddel voor pijn waarvan het erkent dat er hard betere geneesmiddelen nodig zijn.
Helaas is dat niet het geval. Jarred Younger was, ondanks talrijke pogingen, niet in staat om NIH-financiering te krijgen voor een groot onderzoek naar LDN bij ME/cvs. De NIH weigerden ook om een klinische studie van dextro-naltrexone te financieren, waarvan Younger gelooft dat het de potentie heeft om LDN te overtreffen in termen van effectiviteit. Younger meldde dat hij de materialen kon vinden om het geneesmiddel te maken en dat hij zelfs de infrastructuur had om het te produceren en te testen, maar de NIH het toch niet wilden financieren. Younger concludeerde dat de NIH geen LDN-proeven zal financieren.
Gelukkig doen Denemarken en Spanje dat wel. Hoewel er nog steeds geen onderzoek naar LDN bij ME/cvs in zicht is, is dit jaar in Denemarken een gerandomiseerd dubbelblind, placebogecontroleerd LDN-FM-onderzoek met 100-personen gestart. Dit zou begin 2023 worden afgerond. Een groot, dubbelblind Spaans onderzoek naar LDN bij fibromyalgie zal binnenkort ook van start gaan.
Langdurige COVID toont opnieuw aan dat wat tien jaar lang niet mogelijk was voor ME/cvs, heel snel mogelijk wordt voor langdurige COVID. Een dubbelblinde, placebogecontroleerde studie naar LDN plus NAD+ bij langdurige COVID is bezig in Michigan. De rekrutering lijkt nog open te zijn. Lees er hier meer over.
Het is opmerkelijk hoe ver de VS, normaliter de grootste motor van medisch onderzoek in de wereld en een belangrijke financier van klinische proeven, achterloopt met betrekking tot klinische proeven voor ME/cvs. De weinige grote klinische proeven die gaande zijn voor ME/cvs, vinden plaats buiten de VS:
- De Rituximab-proef in Noorwegen;
- En de studie met fecale transplantatie, een studie met 80 personen, ook in Noorwegen – The Comeback Study – Full Text View – ClinicalTrials.gov.
(De NIH financieren één goede studie voor ME/cvs – een studie naar N-acetylcysteïne – die binnenkort zal worden behandeld).
Ondertussen groeit de wetenschappelijke literatuur die het gebruik van LDN ondersteunt, langzaam. Een recente studie wees uit dat, zoals Jarred Younger vermoedde, LDN het potentieel heeft om microgliacellen te verschuiven van het produceren van pro-inflammatoire naar het produceren van anti-inflammatoire cytokines. Een andere dubbelblinde, placebogecontroleerde studie liet zien dat LDN even effectief was als amytriptyline en veel minder bijwerkingen gaf bij mensen met ernstige diabetes. Vorig jaar bleek uit een studie met dieren dat intranasale LDN goed presteerde bij het verminderen van opioïde bijwerkingen en een andere studie toonde aan dat LDN macrofagen heroriënteerde van pro-inflammatoire naar anti-inflammatoire cytokineproductie. Dit zou reële gevolgen kunnen hebben voor de “agressieve monocyten” die bij COVID-19 werden aangetroffen.
© Health Rising, 7 september 2021. Vertaling Tanto, redactie Zuiderzon, ME-gids.
