Van 27 tot en met 30 oktober 2016 vond in Fort Lauderdale de 12e IACFS-ME conferentie plaats.

De hoofdonderwerpen op deze conferentie waren:

• Immunologische afwijkingen en afwijkingen in de darmen,
• Behandelingen, met name rituximab, ritalin en N-acetylcysteine,
• Golfoorlogsyndroom,
• Diagnose: ‘lastige gevallen’ (met de nadruk op ‘vermoeidheid’ en pijn),
• Diagnosecriteria: ME, CVS en SEID,
• ‘Provocatiestudies’: de effecten van inspanning en postexertionele ‘malaise’,
• Epidemiologie: ‘nevenaandoeningen’, langetermijnstudies, gevolgen etc.,
• Autonome disfunctie, orthostatische intolerantie en evenwichtsstoornissen,
• Neurologische afwijkingen en
• Genexpressie- en genenonderzoek.

Hieronder leest u een verslag van Rosamund Vallings.

Verslag 12de IACFS/ME Conferentie

27-30 oktober 2016

Fort Lauderdale, Verenigde Staten

Door: Rosamund Vallings

12^de IACFSME CONFERENTIE

27-30 OKTOBER 2016 – Fort Lauderdale, VS

De conferentie, geopend door de voorzitter Fred Friedberg (NY, VS), was een dag voor patiënten, terwijl de beroepsgroep van artsen en onderzoekers een serie workshops konden bijwonen.

De keynotespreker voor de openingstoespraak op de conferentie voor patiënten was Vicky Whittemore van de NIH, waar zij het hoofd is van het National Institute of Neurological Disorders and Stroke, (VS). Ze legde uit hoe de NIH is opgezet, met 27 instituten en centra. Ze is daar al 5 jaar, en is programmadirecteur op de extramurale afdeling.

Een lopende studie werft 40 ME/cvs-patiënten die nog geen 5 jaar een diagnose hebben. Er zal een uitgebreide analyse worden gedaan met biospecimen. ( www.mecfs.ctss.nih.gov/). Er zullen seminars zijn voor de opleiding van het personeel. Het hele programma werd nieuw leven ingeblazen in oktober 2015. Ze ontwikkelen doelen waaronder: samenwerking, onderzoek, onderscheidingen, en het bevorderen van internationale samenwerking, etc.

Wanneer er een aanvraag voor subsidiering wordt gedaan, zou er een verzoek om informatie moeten zijn – korte termijn, middellange termijn en lange termijn. (www.nih.gov/mecfs). Er is een powerpointpresentatie op de website van het NIH. De beste 14% van de aanvragers worden geaccepteerd en de volgende 14-24% zijn aanvragen van goede kwaliteit, maar worden meestal afgewezen.

De volgende dag werd de hoofdconferentie opnieuw geopend door Fred Friedberg en het thema was:

Opkomende wetenschap en klinische zorg

De Plenaire Sessie werd gegeven door Ø ystein Fluge (Bergen, Noorwegen), over uitputting van B-lymfocyten en ziektemechanismen bij ME/cvs. Hij beschreef hoe het medicijn rituximab een veilige manier was om B-cellen aan te vallen, wat tot uitputting van B-cellen leidt. Hun eerste studie bevatte 30 patiënten (15 met ME/CVS en 15 controles), en na 6 tot 10 maanden was er een duidelijke positieve reactie waar te nemen bij 67% van degenen die rituximab kregen. 2 van de 15 controles hadden een positief resultaat. Er werden geen negatieve effecten gerapporteerd. Om een blijvende respons te krijgen, waren onderhoudsinfusen nodig (500 mg/m²).

In een vervolgstudie vertoonden 18 van de 29 een klinische respons, terwijl 11 van de 29 er geen baat bij hadden. Van de 18 die een positieve reactie vertoonden, waren er 11 in remissie na 3 jaar en 5 waren in remissie na 5 jaar. Een onderhoudsdosis geeft een langdurige respons. Respons heeft tijd nodig (8 tot 66 weken). 2 patiënten hadden allergische reacties en 2 hadden later ontstane neutropenie. 8 van de 28 hadden een tijdelijke verergering van hun ME/cvs-symptomen. 1 van de 28 had een aanhoudende verergering.

In dit stadium zijn ze niet te vinden voor behandeling buiten de klinische studies, totdat meer bewijs beschikbaar is. Ze doen nu een studie in meerdere centra met 152 patiënten. Er worden 2 infusen toegediend, twee weken na elkaar, gevolgd door onderhoudsinfusen na 3, 6, 9 en 12 maanden. Elke tweede week worden de symptomen geëvalueerd. De SF36 wordt elke drie maanden ingevuld. “SenseWear”-armbanden worden gebruikt voor periodes van 7 dagen.

In de bespreking stelde hij de vraag of een auto-immuunbasis kon worden gesuggereerd voor overlappende syndromen zoals POTS, CRPS [complex regionaal pijnsyndroom] etc. Hij vroeg zich af of ME/cvs-symptomen veroorzaakt worden door energetische effecten zoals endothele disfunctie, d.w.z. is er een inadequate autoregulatie van de bloedstroom? De anaerobe drempel wordt bereikt bij een lage werklast bij deze patiënten. De oorzaak van vermoeidheid zou uitputting kunnen zijn van het energiemetabolisme tussen de cellen onderling, verhoogde productie van melkzuur, ontoereikende toevoer van zuurstof.

Het team is bezig met: screening op autoantilichamen, peptidenreeksen, immunofenotypering, cytokineanalyse, immuun-genetische analyses, exoomsequencing en metabole profilering. Men richt zich ook op aminozuurmetabolisme zoals aangetoond in voorgaande studies, en afwijkingen werden besproken. Ze werken met de hypothese dat er een defect is in het centrale energiemetabolisme, wat leidt tot veranderingen in het aminozuurprofiel in het bloedserum. Een bijzondere afwijking die bij een aantal vrouwen werd gevonden, was beschadiging van het pyruvaatdehydrogenase (PDH)-complex. Dit werd niet waargenomen bij mannen. Maar er was verhoogd 3-methylhistadine, waarschijnlijk door een verhoogd endogeen eiwitkatabolisme. Ze zoeken ook naar de genexpressie in perifere mononucleaire bloedcellen (PBMC’s) – de hypothese is dat er sprake zou kunnen zijn van een obstructie in het centrale energiereactiepad, op het niveau van het PDH-complex.

Sessie 1: Het recentste onderzoek naar immunologie en microbioom.

Jose Montoya (Stanford, VS) toonde aan dat inspanningstesten de verschillen in cytokineprofiel en -netwerk onderstreepten tussen patiënten met ME/cvs en gezonde inactieve controlepersonen. Van inspanning werd aangetoond dat er bij ME/cvs abnormale profielen van cytokines en groeifactoren aan het licht kwamen, in vergelijking met de waarden in rust. De meest onderscheidende cytokines 24 uur na inspanning waren o.a. interleukine-1bèta, remmer van bloedplaatjesactivatie, CD40-ligand, MIP1alfa en INFγ. 24 uur na inspanning bleek het beste onderscheid te maken tussen ME/cvs en controlepersonen.

Kenny de Meirleir (Brussel, België) vond een panel van biomarkers dat ME/cvs-patiënten accuraat identificeert, wat bijdraagt aan het begrip van deze ziekte. Hoge sensitiviteit en specificiteit werd genoteerd. Een panel van 4 parameters werd gemeten: IL-8, CD-14, prostaglandine E2 en absolute CD3/CD57+ lymfocyten. Elk van deze markers houdt verband met de ziekte. Het is waarschijnlijk dat lipopolysaccharide (LPS), waarschijnlijk van darmbacteriën, een belangrijke rol speelt in de pathofysiologie van ME/cvs. Dit alles vertegenwoordigt een stap in de richting van het identificeren van biomarkers.

Jose Montoya (Stanford, VS) gaf een vervolgpresentatie waarbij hij circulerende cytokines profileerde die in verband worden gebracht met de ernst van de ziekte. 17 cytokines correleerden met de ernst van de ziekte, waarvan er 13 pro-inflammatoir waren, wat waarschijnlijk de symptomen ondersteunt die door patiënten worden ervaren.

Ludovic Giloteaux (NY, VS) besprak veranderingen in het enterische bacteriële en virale microbioom. Hij bracht zijn presentatie in verband met de vele maag- en darmsymptomen die door patiënten met ME/cvs worden ervaren. Hij concludeerde dat de resultaten van de studie wijzen op dysbiose van het darmmicrobioom. Dit suggereert een verhoogde mate van voorkomen van translocatie van microben, hetgeen een rol zou kunnen spelen in de inflammatoire symptomen. Zijn groep hypothetiseert dat veranderingen in het viroom zouden kunnen bijdragen aan inflammatie van de darmen en bacteriële dysbiose. De bacteriële rijkheid was sterker verminderd bij patiënten dan bij controles – er waren meer goede bacteriën bij de controles. Op basis hiervan kon 83% van de patiënten correct worden geclassificeerd.

Sessie 2: Behandelstudies en klinische praktijk

Olav Mella (Bergen, Noorwegen) gaf een overzicht van overwegingen over de studies met rituximab. De inspanningen zijn gericht op het begrijpen van de ziektemechanismen en het proberen een behandeling met medicijnen te vinden. Ze denken dat het een voordeel is om in staat te zijn om de laboratoriumresultaten in verband te brengen met klinische symptomen en de respons op een interventionele behandeling. Het is waarschijnlijk dat de symptomen een moleculaire tegenhanger hebben, evenals patiënten die een genetische kwetsbaarheid hebben. Resultaten van immuunmanipulatie met de medicijnen rituximab en cyclofosfamide maken een immunologisch defect plausibel.

Ze bevinden zich nu in een fase 3-studie met rituximab, en resultaten zullen beschikbaar zijn in oktober 2017. Hij waarschuwde dat we resultaten niet voor lief moeten nemen. Hij stelde de vraag “Is het immuunsysteem de gemeenschappelijke factor?” bij patiënten die bestudeerd worden. Er is GEEN immuundeficiëntie. Allergieën veranderen en het is waarschijnlijk dat er sprake is van hyperimmuniteit. Niet alle immuuntherapieën werken.

Het medicijn cyclofosfamide is een oud geneesmiddel dat gebruikt wordt voor het onderdrukken van het immuunsysteem. Het wordt gebruikt bij borstkanker voor hoog gedoseerde chemotherapie met stamceltransplantatie. In lage doses kan het de immuunrespons verbeteren bij vergevorderde kankers. Er is nu een lopende fase 2-studie voor patiënten met ME/cvs. Om de vier weken wordt een infuus gegeven, dit zes maal. De eindpunten zijn gelijk aan die van de studies met rituximab. Dan is er een observatieperiode van 12 maanden, waarin wordt gekeken naar toxiciteit, mate van symptomen, etc. Er worden al symptomen gezien die verbeteren. Op de korte termijn is de toxiciteit erger dan bij kankerpatiënten. 1 tot 2 weken na het infuus zijn de ME/cvs-symptomen erger. Dit is een medicijn dat een bredere werking heeft dan rituximab. De patiënten zijn erg vergelijkbaar in hun respons, met meerde lichamelijke symptomen. Het is waarschijnlijk dat het energiemetabolisme wordt afgeremd. Een bijproduct is melkzuur (lactaat) en de gevolgen ervan. Dit blokkeert de productie van energie. Er wordt geen nieuwe ATP geproduceerd. Er is ook sprake van een door bloedstroom veroorzaakte verwijding (dilatatie) van de bloedvaten en er wordt een gebrek aan stikstofoxide (NO) opgemerkt. De immuundisfunctie zou een mitochondriaal defect kunnen veroorzaken.

Hij merkte op dat de reactie op rituximab verlichting geeft van alle symptomen, wat wijst op mitochondriale betrokkenheid.

Lucinda Bateman (Salt Lake City, VS) rapporteerde over de Synergy-studie voor ME/cvs – De fase 2-studie gebruikt laag gedoseerd methylfenidaat (rilatine) plus mitochondriale ondersteuning. (Een voorgaande studie die door Blockmans (Blockmans et al., 2006, Blockmans & Persoons, 2016) werd gerapporteerd is positief geweest). In de fase 1-studie was er 20% verbetering bij 32% van de patiënten. In de fase 2-studie werd een sterk placebo-effect opgemerkt en hoewel de symptomen waren afgenomen bij de meerderheid van de ME/cvs-patiënten, werd er geen statistisch significant resultaat geboekt. 2 subgroepen hadden de grootste reactie: de ernstige groep en degenen met zowel vermoeidheid als pijn. Er waren geen overduidelijk nadelige effecten. Er was een lange lijst van voedingsstoffen in de ondersteunende formule. [rilatine lijkt ons uiterst contraproductief bij ME/cvs gezien het de bloedstroom in bepaalde hersendelen doet afnemen, n.v.d.r.]

D.C. Shungu (New York, VS) maakte gebruik van N-acetyl-cysteine (NAC) om tekort aan corticaal glutathion (GSH) te verlichten, met als doel om de symptomen bij ME/cvs te verbeteren. Voorgaande studies hadden een tekort van glutathion van 36% aangetoond in de occipitale cortex – de antioxidant in primaire weefsels. De laatste studie rapporteerde dat bewijs geleverd was dat NAC door de boed-hersenbarrière gaat om daar ter plekke de synthese en verhoging van corticaal GSH te stimuleren. De symptomen waren verbeterd. Er zullen verdere studies nodig zijn om te kijken naar klinische doeltreffendheid, dosering en behandelingsduur van NAC.

Madison Sunnquist (Chicago, VS) presenteerde een herbeoordeling van de CGT-theorie over ME/cvs. Haar studie concludeerde dat degenen met ME/cvs hun activiteitenniveau niet reduceren omwille van ziekteovertuigingen. Op inspanning gebaseerde interventies vertonen ook een gebrek aan empirische onderbouwing en zijn wellicht niet geschikt.

David Patrick (Vancouver, Canada) besprak het potentieel voor de reeks immuunhandtekeningen die kunnen helpen bij het classificeren en voorspellen van de reactie op rituximab bij ME/cvs. 200 peptiden werden geselecteerd. 77,8% van de geblindeerde monsters werden correct geïdentificeerd. In het geval van de studies met rituximab in Noorwegen maakten 200 peptiden in 92 % van de gevallen onderscheid tussen degenen die wel en die niet reageerden op rituximab. Dit zou kunnen helpen bij het identificeren van patiënten, die kans maken te reageren op een behandeling die gebruik maakt van uitputting van B-cellen.

Sessie 3 – Golfoorlogziekte

Nancy Klimas (Miami FL, VS) gaf een uitstekend overzicht van de problemen die in verband worden gebracht met Golfoorlogziekte (GWI), die pas aan het licht kwam na de oorlog in 1990. De onverklaarde ziekte met meerdere symptomen heeft veel overeenkomsten en enkele verschillen als deze met ME/cvs worden vergeleken.

Dit was een kortdurende oorlog, maar er was een enorme blootstelling aan een aantal zaken: zand, hitte, insecten, pesticiden, oliebranden, het dragen van chemische beschermingspakken, pyridostigmine, sarin (zenuwgas), etc. Blootstelling aan pesticiden was zeer waarschijnlijk en neurotoxinen waren overheersend aanwezig. Een derde van de terugkerende veteranen was ziek, en velen bleven ziek. Er zijn complexe wetenschappelijke en klinische uitdagingen, met vergelijkbare controverses als bij ME/cvs. Er zijn veel overlappingen. De prognose is niet goed gedefinieerd en de ziekte kan jaren duren. Er is sprake van meer postexertionele malaise bij ME/cvs, maar er kan veel worden geleerd van GWI.

Er zijn op dit moment veel klinische studies onderweg, bijvoorbeeld co-enzym Q10, low dose naltrexone, acupunctuur, etc.

Kirsty Sullivan (Boston, VS) besprak interacties tussen de hersenen en het immuunsysteem bij GWI, met betrekking tot cytokines en cognitie. Ze legde uit hoe cytokines pijnmodulerende stoffen afgeven. 14% van de deelnemers was vrouwelijk. Vermoeidheid, pijn en cognitie werden vergeleken met evaluaties van 16 cytokines. Er waren significante verschillen in cytokinemarkers in het plasma die correleerden met verminderde prestaties op taken van informatieverwerking en volgehouden aandacht.

Lubov Nathanson (Florida, VS) en zijn team hebben gebruik gemaakt van een genoombenadering om de mechanismen te vinden van de pathobiologie van GWI. Ze vonden een toegenomen overvloed van hypogemethyleerde promoters van genen, die deelnemen aan de signaaltransductie in de cellen van degenen met GWI. Er was een verrijking van hypergemethyleerde promoters van genen betrokken bij apoptose (celdood) en celdifferentiatie. Het is waarschijnlijk dat DNA-methylatie één van de factoren is die de genexpressie bij GWI reguleert.

Travis Craddock (Florida, VS) heeft genexpressiehandtekeningen gebruikt om nieuwe behandelingsstrategieën te identificeren bij GWI. Er was een correlatie van genexpressiepatronen bij 18 ziekten die aanzienlijke overlap hadden met GWI. Dit waren hoofdzakelijk hersen-, spier- en auto-immuunziekten. Van de verband houdende medicijnen, werden de immuunonderdrukkende middelen die momenteel worden gebruikt bij reumatoïde artritis en op hormonen gebaseerde therapieën, geïdentificeerd als de best beschikbare kandidaten voor het behandelen van symptomen van GWI.

Sessie 4: Het diagnosticeren van moeilijke klinische ME/cvs casussen

Deze sessie werd voorgezeten door Nancy Klimas (Florida, VS), en er was een panel van artsen gespecialiseerd in ME/cvs. Elke deelnemer presenteerde een casus voor het panel om te bespreken. Er was ook aanzienlijke deelname van het publiek hierbij. Er waren veel en gevarieerde casussen, en de meest frequent gerapporteerde symptomen hielden verband met postexertionele malaise (PEM) en orthostatische intolerantie (OI).

Sessie 5: CVS, SEID, ME casusdefinities: Klinisch versus onderzoek

Deze sessie werd gepresenteerd door Leonard Jason (Chicago, VS), met bespreking door Lucinda Bateman (Salt Lake City, VS) en John Kaiser (San Francisco, VS). Vermoeidheid is aanwezig in 15 tot 25% van de populatie op enig moment, langdurige vermoeidheid komt voor bij ongeveer 8% en chronische vermoeidheid bij 4 tot 5%. Deze 4 tot 5% wordt omvat door de Oxford-criteria. De Fukuda-criteria hebben meer variabiliteit en omvatten niet alle kernsymptomen. De Empirische criteria (2005) sluiten psychiatrisch patiënten in – bijv. depressie valt binnen deze criteria. 2,2% van de populatie heeft op enig moment een depressieve stoornis. De Canadese criteria (CCC) vereisen de insluiting van kernsymptomen en zijn accurater. De Internationale criteria (ICC) sluiten de kernsymptomen in van PEM, cognitieve problemen en niet-verkwikkende slaap. De IOM-criteria sluiten SEID in, maar het uitsluiten van ziekten is vereist voor de volledigheid.

Op vlak van naamgeving van de ziekte is ME (Myalgische Encefalomyelitis) de term waaraan door de patiënten het meest de voorkeur wordt gegeven. Veel mensen verwijzen nog naar de ziekte als CVS (Chronisch Vermoeidheidssyndroom). Het acroniem ME/cvs wordt nu internationaal veel gebruikt.

Lucinda Bateman denkt dat er een kritiek gebrek is aan een gedegen diagnose, met veel overlap met comorbide aandoeningen. Het doel van de bijeenkomst van het IOM was om de diagnostiek te verbeteren, met het accent op objectief meetbare kenmerken. De lijst met kernsymptomen is opgesteld. Andere comorbide ziekten zouden aanwezig kunnen zijn en moeten worden gediagnosticeerd en behandeld.

John Kaiser zou graag willen zien dat er grote farmaceutische bedrijven betrokken zijn. Het gebrek aan een consistente naam, oorzaak en criteria betekent een gebrek aan interesse vanuit deze organisaties. De Fukuda-criteria zijn niet specifiek genoeg (en sluiten vaak depressieve patiënten in). De Canadese criteria lijken te ingewikkeld en worden door artsen niet opgepakt – het is noodzakelijk om huisartsen erbij te betrekken. De IOM-criteria zijn specifieker en accurater vanwege het insluiten van PEM. Hij vindt CVS als naam van de ziekte ongeschikt en zegt dat ME/cvs tegenwoordig vaker wordt gebruikt.

Comorbide ziekten hebben de neiging om onderzoek te vertroebelen – ze zijn toegestaan in de klinische praktijk, maar niet in onderzoek. Idealiter zouden dezelfde criteria zowel klinisch als in onderzoek gebruikt moeten worden. Er is een ICD-10 code nodig. [deze is er al ICD-10 G93.3 – myalgische encefalomyelitis, n.v.d.r.]

Sessie 6: Studies naar het uitlokken van symptomen 1

J. Mark Van Ness en zijn team (Stockton CA, VS) toonden aan hoe cardiopulmonaire inspanningstesten postexertionele chronotrope incompetentie demonstreren. Dit is het onvermogen van het hart om de hartslag te verhogen overeenkomstig toegenomen functionele behoeften. Hij trok de conclusie dat mensen met ME/cvs postexertioneel een verlaagde piekhartslag vertonen in reactie op inspanning. Dit zou kunnen bijdragen aan inspanningsintolerantie die wordt waargenomen in zuurstofverbruik tijdens PEM. De combinatie van verhoging van de hartslag in rust en verlaagde piekhartslag tijdens inspanning zou kunnen bijdragen aan de beperkte levenskwaliteit. Voor de test gebruikten ze de fitste patiënten, dus geven ze toe dat de resultaten misschien niet volledig accuraat zijn.

Lily Chu (California, VS) legde uit hoe de symptomen van PEM soms vertraagd en vaak langdurig zijn. Van de 150 proefpersonen die werden bestudeerd, ervaarden 129 (89%) PEM met zowel fysieke als cognitieve inspanning en emotionele stress. Vermoeidheid was het symptoom dat het vaakst verergerde, maar de proefpersonen ervaarden ook veel van de kenmerkende symptomen van ME/cvs. 11% rapporteerde een vertraging van ten minste 24 uur na de trigger en 23% had 3 of meer dagen last van PEM. Het is belangrijk dat onderzoekers in de toekomst navraag doen naar het brede scala aan symptomen dat wordt ervaren en dat verband houdt met PEM en het verschillende tijdsverloop van PEM in beeld brengen.

Sarah Knight (Melbourne, Australië) heeft gekeken naar de cognitieve functie bij adolescenten met ME/cvs. Ze ontdekte dat adolescenten met ME/cvs informatie trager verwerken en minder goed in staat zijn om de aandacht vast te houden voor en na een cognitieve inspanning. Artsen en scholen moeten zich bewust zijn van deze problemen. Scholen moeten deze jonge mensen op de juiste manier ondersteunen in de schoolomgeving.

Sessie 7: Volksgezondheid

Leonard Jason (Chicago, VS) zei bij het inschatten van de percentages van pediatrische ME/cvs [bij kinderen] dat kinderen ondergediagnosticeerd of verkeerd gediagnosticeerd zijn. Beslissen welke casusdefinitie te gebruiken om de prevalentiegegevens in te schatten, is absoluut noodzakelijk. Het uitsluiten van andere ziekten is beperkender, terwijl de IOM-criteria meer algemeen zijn en klinisch allesomvattend.

Peter Rowe (Baltimore, VS) besprak een vervolgstudie van 2 jaar met betrekking tot een beperkte Range of Motion (ROM) [bewegingsbereik] bij adolescenten met ME/cvs. Hij ontdekte dat degenen met beperkte ROM significante verbetering opmerkten in ROM-scores in de loop van 2 jaar in verband met multimodale therapie. Dit hield ook verband met een aantal functionele resultaten. De onafhankelijke bijdragen van specifieke vormen van fysiotherapie versus algemene toenames in activiteit tot verbetering van ROM-scores, maken verdere studie nodig.

Susan Levine (New York, VS) presenteerde werk over fenotypes van allergische stoornissen en patronen van medische comorbiditeit en klinische disfunctie. Hun doel was om te bepalen of bepaalde allergische stoornissen vaker voorkomen bij ME/cvs. Ze vonden dat een geschiedenis van sinusitis [bijholteontsteking] en netelroos voorspellend zijn voor een diagnose van ME/cvs, en dit lijkt een nieuwe fenotypische subgroep te definiëren met een specifiek patroon van comorbiditeit en sterke pijnsymptomen. Verdere studies zullen kijken of er een Th2-verschuiving en afscheiding van mestcellen aanwezig is die pijnreactiepaden zou kunnen veranderen. Met mestcellen geassocieerde stoornissen kunnen omvatten: migraine, CRPS, FM, etc. Mensen met ME/cvs in combinatie met sinusitis/netelroos zouden een specifieke subgroep kunnen zijn, met unieke patronen van comorbiditeit. Dit zou mogelijke therapeutische respons kunnen helpen voorspellen.

Gordon Broderick (Alberta, Canada) onderzocht de rol van geslachtshormonen in het opdrijven van symptoomernst. Vrouwen worden vaker getroffen door deze ziekte, vaak met verstoring van de menstruele cyclus en immuunfunctie. De resultaten van hun studie tonen aan dat vooral de effecten van testosteron en oestradiol op de ernst van de vermoeidheid bij ME/cvs variëren volgens progesterongehaltes, naargelang de menstruele cyclus en menopauze .

K. Sagherian (Baltimore, VS) rapporteerde over vermoeidheid bij verpleegkundigen en afwezigheid op het werk. Dit is vooral relevant bij mensen die in wisseldiensten werken. Van slapeloosheid (27,5%) en slaapapnoe (17,5%) werd ontdekt dat ze een verband hadden met vermoeidheid, en werden vaak in verband gebracht met aanhoudende vermoeidheid, wat leidt tot afwezigheid op het werk. Het management van de verpleging moet vermoeidheid in de gaten houden, waaronder het screenen van verpleegkundigen op slaapapnoe.

Raymond Perrin (Manchester, VK) – besprak de nauwkeurigheid van een fysiek screeningsinstrument voor ME/cvs, gebruikmakend van zijn osteopatische achtergrond. Er werden 5 specifieke fysieke signalen gebruikt. De meest accurate signalen die worden gebruikt om tot een ME/cvs-diagnose te komen, waren disfunctie van de thoracale wervelkolom, gevoeligheid in de maagstreek [solar plexus] en gevoeligheid in de borststreek. Deze signalen kunnen een effectieve hulp zijn bij de diagnose.

Katherine Rowe (Melbourne, Australië) besprak de demografie van jonge mensen die met ME/cvs werden gediagnosticeerd in Victoria, Australië. Het percentage mannen : vrouwen was 1 : 3 en de gemiddelde leeftijd waarop de ziekte begon, was 14,6 jaar. De verdeling landelijk/stedelijk was in verhouding met de bevolking, maar de etnische verdeling was niet representatief voor de bevolking van de staat of de ziekenhuispatiënten. 80% had een Anglo-Keltische achtergrond (ongeveer 25% van de bevolking), met name Schots/Ierse afkomst. Nog eens 11% had een Noord-Europese achtergrond. Er werden geen patiënten uit het Midden-Oosten of Afrika gezien. 3 van de 5 van Aziatische afkomst had eneen Kaukasische ouder.

90% rapporteerde een duidelijk begin van de ziekte volgend op een infectie (meestal EBV) en een geleidelijk begin werd vaker in verband gebracht met orthostatische intolerantie (OI) en hypermobiele gewrichten. Er was hier en daar verband met endocriene stoornissen, overtraining bij atleten of na een neurologisch insult. Depressie en angst werd gerapporteerd in een nauwelijks hogere verhouding dan in de adolescente populatie.

Sessie 8: Onderzoek naar autonome functie en comorbiditeiten

Madison Keefe (Washington DC, VS) – haar studie moest bepalen of mensen met ME/cvs posturale tachycardie na inspanning ontwikkelden en kijken naar de invloed van de hartslagvariabiliteit, sympathische en parasympathische disfunctie. Er werden 2 groepen bestudeerd: START (door stresstest geactiveerde omkeerbare tachycardie) en STOPP (door stresstest veroorzaakte fantoomperceptie). Er was een significante toename in ΔLFa (sympathische modulatie) na inspanning in de START-groep, wat suggereert dat de tachycardie te wijten was aan sympathische activiteit. De posturale tachycardie was afhankelijk van inspanning die deze bevinding onderscheidt van OI die door de kanteltafeltest wordt vastgesteld. Dit zou verband kunnen houden met hersenstamatrofie zoals gerapporteerd in de START-groepen en dit kan verband houden met autonome disfunctie.

James Baraniuk (Washington DC,VS) – Dolorimetrie wordt gebruikt voor het meten van pijn. Het doel van de studie was om de verdeling te bepalen van door druk toegebrachte gevoeligheid met behulp van dolorimetrie voor 18 tenderpoints bij vrouwen met ME/cvs, FM, GWI en CS en om te zien of dit onderscheid kon aanbrengen tussen de groepen. GWI verschilde van ME/cvs en de andere groepen, zowel door hun anamnese als symptomen en systemische hyperalgesie [verhoogde gevoeligheid voor pijn].

Kunihisa Miwa (Miwa Naika, Japan) richtte zich op ataxie van de romp bij ME/cvs. Hij ontdekte dat mensen met ME/cvs en een positieve Rombergtest niet alleen OI hadden, maar ook intolerantie voor zitten ervaarden. Rompataxie of evenwichtsproblemen lijken een belangrijke rol te spelen in de ontstaansgeschiedenis van orthostatische intolerantie en zijn een nuttig signaal van gevorderde ziekte.

Sessie 9: Vooruitgang in hersenonderzoek en neurologische studies

Benjamin Natelson (New York, VS) beoordeelde het onderzoek naar neurobiologische disfunctie bij ME/cvs. Er waren geen verschillen in neurobiologische afwijkingen tussen ME/cvs-patiënten met of zonder psychiatrische diagnose. Er werden echter significante verschillen gevonden in het aantal abnormale ruggenmergvloeistoffen, ventriculair lactaat (melkzuur), corticaal glutathion en cerebrale bloedstroom tussen ME/cvs en controlegroepen. Verder onderzoek zou kunnen laten zien dat dit potentiele biomarkers zijn voor ME.

James Baraniuk (Washington DC,VS) vond verstorende connectiviteit bij GWI en concludeerde dat de simpele 0-back test (zie een letter, druk op een knop) voldoende was om significante verschillen in hersenfunctie te identificeren tussen controles en GWI-fenotypes. Deze patronen bieden modellen voor potentiële pathologische verschillen, die onderscheid zouden kunnen maken tussen de ME/cvs-fenotypes.

Dane Cook (Madison WI, VS) had gekeken naar functionele neurale gevolgen van PEM bij ME/cvs. Van acute inspanning werd aangetoond dat dit de symptomen verergerde, cognitieve prestaties achteruit deed gaan en de hersenfunctie beïnvloedde. Dit illustreert de potentiële schadelijke effecten van PEM voor ME/cvs-patiënten.

Sessie 10: Studies naar het uitlokken van symptomen 2

Betsy Keller (New York, VS) was voorzitter van deze sessie en vatte de belangrijke studies samen, die tot dan toe in deze conferentie werden beschreven, wat leidde tot de huidige stand van zaken van onze kennis. Dit omvatte het werk van

Olav Mella en Øystein Fluge – immunologie en behandeling

David Patrick – metagenomica

Ludivic Giloteaux – microbioom

Peter Rowe – dysautonomie

Susan Levine – allergieprofiel

Katarina Lien (Oslo, Noorwegen) vond dat lactase in het bloed sneller toeneemt na een voorafgaande inspanningsprikkel bij mensen met ME/cvs. Ze ontdekte dat ze begonnen met een hoger lactaatniveau en een hogere arbeidsbelasting hadden in vergelijking met gezonde controles. De eerste inspanningstest lijkt een eerdere opeenhoping van lactaat te veroorzaken bij patiënten als ze de volgende dag opnieuw getest werden. De ME/cvs-patiënten hadden een verlaagde fysieke capaciteit in vergelijking met gezonde controles, maar de verandering in VO2-piek na herhaalde CPET (cardiopulmonaire inspanningstest, n.v.d.r.) maakte geen onderscheid tussen patiënten en controles. De toename van lactaat komt ook voor bij overmatige overtraining bij atleten, aangezien ze meer lactaat beginnen te produceren. Deze bevinding overlapt met ME/cvs.

Betsy Keller (New York, VS) had gekeken naar de reacties van subgroepen ME/cvs-patiënten op een tweedaagse CPET. Ze keek naar een verandering van meer dan 7% in VO2-piek op dag 2 en een afname van VO2@VAT van meer dan 13%. Verstoring van autonome en ventilatoire reacties als indicatoren van een ontoereikend herstel (PEM) zou overwogen moeten worden. Daarnaast rapporteerde ze incidenteel dat bij tweelingen het microbioom van de getroffen tweelinghelft minder variëteit aan bacteriën liet zien.

Peter Rowe (Baltimore MD, VS) besprak hoe hun studies hebben laten zien dat longitudonale belasting van neurale en zachte weefsels intensere symptomen kan uitlokken, vooral in de ledematen en de ruggengraat, gedurende maximaal 24 uur. Dit helpt om te begrijpen waarom inspanning en andere activiteiten van het dagelijks leven symptomen zouden kunnen uitlokken.

Maureen Hanson (Ithaca NY, VS) liet zien dat via massaspectrometrie honderden metabolieten in de bloedsomloop geïdentificeerd kunnen worden. Er werden 361 metabolieten onderzocht. Metabolieten in het plasma bij patiënten weken af van die van controles bij de start, en voor aan en na inspanning bij een identieke tweeling, waarvan er één tweelinghelft ME/cvs had. 29 metabolieten waren lager bij ME/cvs-patiënten, en 4 waren hoger – dit wordt beschreven als een hypometabole toestand. Aminozuren, vetmetabolisme en energie- en suikermetabolisme zijn allemaal aangedaan.

Het is waarschijnlijk dat een diagnostische test ontwikkeld kan worden, waarbij metabolieten uit het bloed worden gebruikt, maar deze resultaten moeten gerepliceerd worden in een grotere steekproef aan de start.

Sessie 11: Geneticaonderzoek

Benjamin Eike (Davie FL, VS) – heeft gekeken naar 203 Single Nucleotide Polymorfismen (SNP’s) bij ME/cvs. Onderzoek van de genetische data resulteerde in 3 SNP-varianten die van belang zijn. Deze 3 SNP’s bevinden zich in het NDUFS7-gen, dat codeert voor een subeenheid van NADH-dehydrogenase. NADH-dehydrogenase is een belangrijk complex binnen de mitochondriale elektrontransportketen en neemt deel aan de productie van ATP in aerobe ademhaling. Deze SNP’s voldeden niet aan de criteria voor een genoombrede studie naar verbanden, maar toekomstige studies zouden moeten worden uitgevoerd om hun betekenis te bepalen.

Mary Jeffrey (Miami FL, VS) rapporteerde over het gebruiken van genexpressiemodules om genderspecifieke behandelingen te identificeren bij ME/cvs. De focus lag op het vinden van expressiepatronen die verband houden met de immunologische en inflammatoire processen. Er was bewijs van immuunontregeling. Identificatie van deze genmodules en relevante reactiepaden die in verband worden gebracht met immunologische en inflammatoire biologie kunnen leiden tot de ontwikkeling van behandelingsstrategieën op basis van immuunmodulering. Immuunonderdrukkers en op hormonen gebaseerde therapieën werden geïdentificeerd als potentiele kandidaten voor behandeling.

Wilfred de Vega (Toronto, Canada) – Epigenetische wijzigingen en glucocorticoïde sensitiviteit bij ME/cvs. Het doel van deze studie was om het DNA-methyloom te onderzoeken in immuuncellen bij ME/cvs om het verband ervan te bepalen met de cellulaire reactie op glucocorticoïden en de interactie ervan met de symptomen. Resultaten tonen aan dat de epigenetische wijzigingen een kenmerk zijn van ME/cvs en er is een potentiële rol voor epigenetische wijzigingen in de verschijningsvorm van de ziekte en glucocorticoïde hypersensitiviteit bij sommige patiënten. De differentieel gemethyleerde loci zouden de weg kunnen wijzen naar biomarkers om de diagnose en klinische subtypering te verbeteren.

Paula Waziry (Ft Lauderdale FL, VS) besprak miRNA-analyse, in situ hybridisatie en STAT1-lokalisatie na een stresstrigger. Het STAT1-reactiepad is de eerste lijn van verdediging tegen virale infecties. Voorafgaande studies lieten zien dat bij ME/cvs-patiënten hogere niveaus van EBV-eiwitten tot expressie komen en ze daarom kwetsbaarder zijn voor het reactiveren van virussen vanuit latente toestand. Abnormale nucleaire morfologie van ME/cvs lijkt op een verouderingsziekte. Cellen hebben de neiging om gerimpeld en gebobbeld te zijn en laten grote nucleoli [kernlichaampjes] zien. Verdere studies zouden moeten leiden naar belangrijke strategieën voor therapie.

Jose Montoya (Stanford CA, VS) rapporteerde over een zeer grote studie naar genexpressie bij ME/cvs-patiënten, die ondersteuning biedt voor een inflammatoire of immuungemedieerde basis voor deze ziekte. Door de biologische basis beter te begrijpen, zal de ontwikkeling van toekomstige diagnostiek en therapie waarschijnlijk mogelijk zijn.

Medische educatievoorstellen voor ME/cvs

Susan Levine (Ithaca NY, VS) was voorzitter van deze discussiesessie, waar elk van de 3 deelnemers een overzicht presenteerde van wat er gebeurt op hun gebied.

Mady Hornig (Columbia University, VS) besprak hun aanvullende opleiding aan de faculteiten geneeskunde. Ze zijn een programma aan het ontwikkelen om bewustzijn te creëren, lacunes op te vullen in het begrip en de pathogenese. Hopelijk zal dit een nieuwe generatie van artsen en wetenschappers ontwikkelen, die deskundig zijn met betrekking tot het scala aan klinische en laboratoriumresultaten, dat wordt aangetroffen bij complexe immuungemedieerde stoornissen zoals ME/cvs. Wat er allereerst gebeurt, is vaak een introductie tot onderzoekservaring, gericht op een klinisch studieontwerp, epidemiologie en belangrijke strategieën voor het identificeren van biomarkers. Dit beslaat veel disciplines, evenals training in medische ethiek.

Anthony Komaroff (Boston, VS) besprak daarna potentiële postdoctorale programmaontwikkeling. Hij benadrukte dat een onderzoeker klinische ervaring nodig heeft. ME/cvs wordt niet onderwezen in hun opleidingen geneeskunde, dus is er aanvullende training nodig. Er zijn twee soorten onderzoek: laboratorium (proefbuizen) en klinisch (mensen). Aandacht voor het analyseren van data moet dan worden opgenomen. Het leerprogramma moet het volgende omvatten: klinische epidemiologie, biostatistiek, analyseren van resultaten, definiëren van de kwaliteit van zorg, onderzoek naar gezondheidsdiensten en uitvoering van klinische studies.

Dan Peterson (Nevada, VS) stelde dat in zijn gebied er geen programma’s zijn die geaccrediteerd zijn voor studiebeurzen bij ME/cvs. Het Simmaron Institute heeft een gevestigd 2-jarig klinisch programma met samenwerking op verschillende plaatsen. Hij presenteerde een stroomschema dat het opbouwen van een 3-jarige aanvullende opleiding voorstelde. Hij beschreef een aantal obstakels in het opbouwen van het programma, waaronder de werving en de financiering.

Er werden 80 posters tentoongesteld, die lieten zien hoe enorm veel en onderzoek nu gaat naar het oplossen van de vele raadsels van deze complexe ziekte. Dit laat zeker veel hoop aan de horizon zien voor de vele mensen met de ziekte en voor hen die betrokken zijn bij de klinische aspecten.

Samenvatting van de conferentie:

Anthony Komaroff (Boston, VS) gaf ons zijn gebruikelijke briljante overzicht over de conferentie met verwijzing naar veel van de papers en posters die gepresenteerd werden:

Hij begon met het stellen dat het IOM dit rapporteert als een ziekte met een biologische basis. Er zijn aankondigingen geweest van het uitbreiden van de onderzoeksactiviteiten door de NIH en educatieve inspanningen door de CDC.

Bewijsmateriaal op deze bijeenkomst behandelde PEM, immunologische resultaten, studies naar het microbioom, hersenonderzoek, epigenetica, energiemetabolisme, diagnostische testen, behandelingen en de vorming van consortia op meerdere locaties.

Postexertionele malaise (PEM) wordt meer door fysieke en cognitieve stress uitgelokt dan door emotionele stress. PEM omvat vermoeidheid, cognitieve problemen, slaapstoornissen, hoofdpijn, spierpijn en griepachtige symptomen. PEM houdt tot 3 dagen aan bij 25% van de patiënten.

Studies naar PEM tonen aan:

1. Er zijn uitlokkende factoren van kenmerkende genexpressie (15 cytokines en groeifactoren)
2. Het wordt veroorzaakt door inspanning, en 24 uur later is er een achteruitgang in piekhartslag
3. Leidt tot tachycardie na inspanning (in tegenstelling tot de afwijkende kanteltafeltest) – dit komt door verhoogde sympathische activiteit. Dit komt ook voor bij GWI.
4. Leidt tot lager zuurstofverbruik en vroege omzetting naar anaeroob metabolisme
5. Lactaatniveaus in de 2de test zijn hoger in vergelijking met die van de controles, die lager zijn

Immunologie

1. 15 van de 51 cytokines en groeifactoren zijn significant verschillend.
2. De meeste cytokines waren pro-inflammatoir en de niveaus correleerden met de ernst van de symptomen
3. Er zijn afwijkende B-cellen, en eerste studies naar rituximab laten therapeutisch voordeel zien
4. Er is een verminderde diversiteit en toegenomen klonaliteit van B-cellen (Japan)

Microbioom

1. Microben in darm synthetiseren hormonen en neurotransmitters (bijv. norepinefrine [noradrenaline], serotonine, dopamine, acetylcholine, GABA).
2. Er is een synthese van moleculen van cytokines en prostaglandines, en uitgelokte productie van moleculen door het darmimmuunsysteem.
3. Inflammatie leidt tot lekkende darmen, waardoor bacteriën en toxines vaker in staat zijn om de bloedstroom binnen te komen bij ME/cvs dan bij de controles.
4. Verminderde bacteriële diversiteit, met een toegenomen aantal Caudovirales, bacteriofage virussen. Dit alles leidt tot laaggradige inflammatie in de darmen.

Hersenen en zenuwstelsel

1. Verminderde informatieverwerkingssnelheid, wat tot cognitieve tekorten leidt.
2. Pediatrisch: verstoorde informatieverwerking, verzwakte aandacht verergerd door inspanning, wat tot slechte prestaties leidt
3. Aantasting van de bloedstroom naar de hersenen en effecten op corticaal glutathion. Niet beïnvloed door een psychiatrische diagnose.
4. 1/3 van de patiënten had een hoog aantal witte cellen en verhoogd eiwit in het ruggenmergvocht
5. Gewijzigde hartslagvariabiliteit door lage cardiale vagale activiteit
6. Functionele connectiviteit tussen verschillende hersengebieden met behulp van: PET, diffusie bij MRI bij GWI, en EEG bij patiënten in rust (eLORETTA).

Epigenetica

1. Ziekte wordt niet alleen veroorzaakt door gemuteerde genen, maar zou veroorzaakt kunnen worden door niet-gemuteerde genen, die niet op de juiste manier worden tot expressie worden gebracht. Genexpressie wordt gecontroleerd door veel verschillende epigenetische factoren.
2. Epigenetische studies worden in toenemende mate uitgevoerd.
3. Genen zijn betrokken bij transductie van signalen (hypogemethyleerd)
4. Degene die betrokken zijn bij de regulatie van immuniteit, hormonen en mitochondriale disfunctie, geven een significant verschillende genexpressie.
5. Bij GWI laten 19 verschillende groepen genen een significant veranderde genexpressie zien. Immuunonderdrukkende en hormonale therapieën zouden zich kunnen richten op de ontregelde genen en de symptomen verbeteren.
6. 13 verschillende genloci, betrokken bij glucocorticoïde sensitiviteit, die verschillend gemethyleerd zijn, leiden tot klinische symptomen.
7. Expressie van 2 microRNA’s in plasma leidt tot verhoogd homocysteïne bij ME/cvs.
8. 3 SNP’s worden onderscheiden en dragen een code in zich mee voor een subunit van NADH-dehydrogenase – een belangrijk energiemolecule.
9. MicroRNA in ruggenmergvocht voorspelt orthostatische tachycardie.

Energiemetabolisme

1. Studies naar rituximab – laten een metabolismedeficiëntie zien – zeer belangrijke molecule is pyruvaat dehydrogenase (PDH). Dit tekort zou veroorzaakt kunnen worden door autoantilichamen. Dit leidt tot activatie van PDH-remmers in witte bloedcellen (WBC’s).
2. Perifere WBC’s zijn minder goed geactiveerd, vooral als ze worden blootgesteld aan stressoren.
3. Citroenzuurmetabolisme is uitgeput.
4. Glucose wordt vervangen door vetzuren en aminozuren. Verschillende metabolomen zijn hierbij betrokken.
5. ME/cvs is een hypometabole toestand.

Diverse studies:

1. Symptomen verergeren bij echte inspanning. Fysiotherapie kan hierbij waarschijnlijk helpen.
2. 5 specifieke osteopatische bevindingen met betrekking tot lichamelijk onderzoek helpen diagnostiek
3. Er zijn meer antistoffen tegen gecitrullineerde eiwitten.
4. Mutaties in nucleosoom transportgenen in vergelijking met controles helpen bij de diagnose.
5. Een tweede casus werd gerapporteerd van ME/cvs veroorzaakt door een enterovirus in de hersenen.
6. Ontregeling van de productie van waterstofsulfide zou de symptomen kunnen verklaren
7. Proefpersonen met sinusitis (bijholteontsteking) en netelroos hebben vaker pijn en andere symptomen.

Mogelijke diagnostische tests

1. 4 biomarkers: Het aantal interleukine 8, SCD14, PGE2, CD3/CD57 – geven voor 97% een correcte diagnose. Dit behoeft replicatie, en vergelijking met andere ziekten die gepaard gaan met vermoeidheid. Een test moet goedkoop en gemakkelijk uit te voeren zijn en moet een laag percentage valspositieven hebben.

Behandelingen

1. Glutathion laag in de hersenen – gebruik van N-acetyl-cysteine kan glutathionniveaus verbeteren
2. Lage dosis methylfenidaat plus aangepaste voeding leiden tot een lichte verbetering bij de ernstig zieken.
3. Van ziekteovertuigingen is niet aangetoond dat ze activiteitenniveaus beïnvloeden
4. Multimodale fysiotherapie veroorzaakt symptomen bij de jonge patiënten
5. Kwantitatieve modellering kan worden gedaan met beschikbare goedgekeurde medicijnen – waarbij men zoekt naar geneesmiddelen die zich richten op de glucocorticoïdreceptor.

Ten slotte – samenwerking tussen vele klinieken en biobanken is gaande met het delen van kennis en expertise.

Ik wil ANZMES bedanken voor hun hulp in het voor mij mogelijk maken om deze conferentie bij te wonen.

Rosamund Vallings (Auckland, NZ)

Op 29 oktober 2016 werd een prijsuitreiking gehouden. De volgende prijzen werden gepresenteerd:

Governor Rudy Pepich Memorial Award

Lucinda Batemen MD

Nelson Gantz Clinician Award

Rosamund Vallings MB BS

Junior Investigator Award

Shari Hardcastle PhD

Special Service Award

David Tuller DrPh

Cort Johnson MS

© Rosamund Vallings. Vertaling Meintje, redactie Zuiderzon en Abby, ME-gids.